Ардалева

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого

цвета со светло-желтым оттенком

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг.

По 40 таблеток в банку из полимера, укупоренную навинчивающейся крышкой полимерной

с силикагелевым влагопоглотителем, контролем первого вскрытия. Каждую банку вместе с

инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги

алюминиевой печатной лакированной. По 2 или 4 контурной ячейковой упаковки вместе с

инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Другие средства для лечения заболеваний нервной системы; средства, применяемые при

аддиктивных расстройствах; средства, применяемые при алкогольной зависимости.

Код АТХ: N07BB06

1

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Онделопран является неселективным, сбалансированным по силе антагонистом мю-, каппа-

и дельта-опиоидных рецепторов. В отличие от классических опиоидных антагонистов,

морфинанового химического класса, таких как налтрексон и налмефен, онделопран

обнаруживает натрий-зависимый характер связывания с опиоидными рецепторами.

Взаимодействуя с высококонсервативными остатками аспартата в трансмембранных

доменах, ионы натрия способствуют неактивной конформации опиоидных рецепторов, к

которой онделопран имеет максимальное сродство. Стабилизируя опиоидные рецепторы в

неактивной конформации, онделопран не только предотвращает эффект агонистов, но

также подавляет агонист-независимую (конститутивную) их активацию. Обратная

агонистическая активность также подтверждается in vitro в культуре клеток,

экспрессирующих клонированные опиоидные рецепторы человека, снижением базального

уровня связывания [35S]GTPγS в присутствии онделопрана.

Абсорбция (всасывание)

После приема внутрь, максимальная концентрация онделопрана в плазме достигается через

3 ч (T ). Биодоступность – 57%. Период полувыведения (T ) – 21 ч. Время достижения

max 1/2

равновесной концентрации (T ) в плазме составляет 8 дней. Максимальная плазменная

ss

концентрация в равновесном состоянии (C ) при приеме онделопрана в суточной дозе

max,ss

250 мг составляет 725 нг/мл. Площадь под кривой концентрация-время в равновесном

состоянии (AUC ) при приеме онделопрана в суточной дозе 250 мг составляет

τ,ss

7510 нг×ч/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 85%. Кажущийся объем распределения

(V /F ), нормализованный по массе тела составляет 15,3 л/кг.

z norm

Метаболизм

Примерно 60% принятой дозы онделопрана выводится в виде метаболитов.

Приблизительно 28% принятой дозы онделопрана выводится с мочой в неизмененном виде.

Идентифицировано 20 фармакологически неактивных метаболитов. Основными путями

метаболизма, определяющими клиренс онделопрана, являются: (а) гидролиз

карбоксамидной группы до карбоксильной с образованием метаболита LSN2340637 и (б)

окисление этилтетрагидропирановой группы. Ферменты, вовлеченные в процесс клиренса

онделопрана, идентифицированы не были.

2

Экскреция (выведение)

69% препарата выводится с мочой и 23% – с калом. Кажущийся клиренс, нормализованный

по массе тела (CL/F ), составляет 0,51 л/ч/кг.

norm

Взаимодействие с алкоголем

В исследовании на здоровых добровольцах, предварительный девятидневный прием

онделопрана в суточной дозе 250 мг повышал значения C и AUC для алкоголя на 14% по

max

сравнению с контрольной группой, что не является клинически значимым. Этанол не влиял

на фармакокинетику онделопрана и его основного метаболита LSN2340637.

Фармакокинетически-фармакодинамические отношения

Неспецифическая занятость опиоидных рецепторов в головном мозге определялась

посредством захвата [11С]дипренорфина на сериях ПЭТ сканов в пределах интервала доз в

равновесном состоянии (через 7 дней приема онделопрана). При суточной дозе

онделопрана в 100 мг, уровень занятости опиоидных рецепторов находился в диапазоне

64% – 78%. При применении онделопрана в суточных дозах 250 – 500 мг, средние значения

занятости опиоидных рецепторов лежали в пределах 81% – 89,5%. Концентрация

онделопрана в плазме, при которой наблюдалась 50% занятость рецепторов (ЕС ),

50

составляла 13,8 нг/мл, что находится в диапазоне плазменных концентраций, наблюдаемых

после введения дозы 30 мг.

В доклинических исследованиях онделопран продемонстрировал медленное начало и

большую продолжительность связывания с рецепторами в мозге животных, чем можно

было бы предсказать на основании показателей экспозиции в плазме. Медленная

диссоциация лиганд-рецепторного комплекса приводит к стойкому повышению количества

занятых рецепторов после повторных введений онделопрана, которое не связанно с его

кумуляцией в мозге.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с избыточной массой тела

Масса тела статистически значимо влияет на кажущийся клиренс онделопрана. С

увеличением массы тела наблюдается снижение показателей экспозиции. Тем не менее,

анализ соотношения «экспозиция-ответ» не выявил дополнительных преимуществ в

эффективности более высоких значений экспозиции, что свидетельствует об отсутствии

необходимости коррекции дозы онделопрана в зависимости от массы тела.

Препарат Ардалева® показан к применению у пациентов с алкогольной зависимостью.

3

 Гиперчувствительность к онделопрану или к любому из вспомогательных веществ,

входящих в состав препарата

 Текущий прием опиоидов, либо подозрение на их недавний прием

 Острый синдром отмены опиоидов (физическая зависимость)

 Острый синдром отмены алкоголя (включая галлюцинации, судороги и алкогольный

делирий)

 Тяжелая печеночная недостаточность (классификация по Чайлд-Пью)

 Тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин

на 1,73 м2)

 Беременность

 Период грудного вскармливания

 Возраст младше 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности)

 Судорожные расстройства в анамнезе, включая судороги, развивающиеся при

отмене алкоголя;

 Сопутствующие психические расстройства в фазе декомпенсации (в связи с

отсутствием клинических данных);

 Легкая или умеренная почечная или печеночная недостаточность;

 Пожилой возраст (старше 65 лет).

Данные по безопасности применения онделопрана у беременных и кормящих женщин

отсутствуют. Не известно проникает ли онделопран в грудное молоко у человека.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных доза онделопрана, вводимого

перорально, достигала 1000 мг/кг/сут у крыс и 500 мг/кг/сут у кроликов. Репродуктивное

поведение и фертильность самцов, а также концентрация, подвижность и морфология

сперматозоидов при введении онделопрана не изменялись, независимо от дозы. Самкам, с

которыми спаривались тестируемые самцы онделопран не вводился. На выживание

зародышей внутри матки самок, с которыми спаривались тестируемые самцы, введение

онделопрана в любой дозе негативного влияния не оказывало. На репродуктивные

параметры материнского организма и раннее (до 6 дня гестации) выживание эмбрионов

(отсутствия имплантации, места имплантации зародышей в матке, число жизнеспособных

4

эмбрионов и ранних выкидышей и состояние желтого тела) введение онделопрана в любой

дозе негативного влияния также не оказывало. В исследованиях эмбриофетальной

токсичности (с 6 по 17 день гестации), внутриутробный рост, выживание и морфология

плодов не изменялись при введении онделопрана в любой дозе. Таким образом, в качестве

высшей нетоксической дозы (NOAEL/ВНТД) для репродуктивной токсичности у самцов и

самок, а также эмбриофетальной токсичности у крыс была принята доза 1000 мг/кг/сут.

Поскольку токсических эффектов в отношении внутриутробного развития, выживания и

морфологии плода при экспозиции материнского организма онделопрану в любой дозе не

наблюдалось, ВНТД для эмбриофетальной токсичности у кроликов была принята доза

500 мг/кг/сут.

Препарат Ардалева® противопоказан к применению при беременности и в период грудного

вскармливания.

Назначается перорально в дозе 125 мг (1 таблетка) один раз в день.

Онделопран рекомендуется применять в сочетании с продолжительной психосоциальной

поддержкой, направленной на поддержание приверженности пациента лечению и его

мотивации к достижению запланированного терапевтического результата.

В общей сложности 605 субъектов получили онделопран в рамках его клинической

разработки. Из них 94 здоровых субъекта получили онделопран в рамках 4 исследований

клинической фармакологии, 187 и 324 пациента с алкогольной зависимостью – в рамках

клинических исследований II и III фазы, соответственно.

В группе онделопрана значительно чаще отмечались нежелательные явления (НЯ) со

стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты и боли в животе. В то же время, в

группе плацебо значительно чаще наблюдался синдром отмены алкоголя. В обоих случаях

различия в частоте были статистически значимыми.

В основном, частота развития НЯ между группами онделопрана и плацебо значимо не

различалась. Тем не менее, в группе онделопрана чаще наблюдались такие НЯ, как

сонливость, диарея, тревога, астения, ринит и снижение аппетита. В то же время, в группе

плацебо чаще наблюдались такие НЯ, как депрессия и алкогольное похмелье, но различия

между группами не были статистически значимыми.

5

В целом, была отмечена безопасность и хорошая переносимость препарата Ардалева® в

дозе 125 мг в день, применяемого пациентами с алкогольной зависимостью. В течение 24-

недельного лечения проблемы с безопасностью не обнаружены. Большинство развившихся

НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не приводили к отмене лечения и

завершились выздоровлением.

В группе препарата Ардалева® более часто отмечались НЯ со стороны желудочно-

кишечного тракта (16,36% по сравнению с 8,44% в группе плацебо, р = 0,003).

Наиболее частыми (более чем у 1 пациента в группе) НЯ, связанными с исследуемым

препаратом, были: нарушения при лабораторных и инструментальных обследованиях

(повышение уровня КФК, трансаминаз, билирубина, ГГТ); нарушения со стороны нервной

системы (головная боль, сонливость, вертиго, бессонница); нарушения со стороны

желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, боль в животе, боль в верхней части

живота); нарушения со стороны психики (алкогольное похмелье, умственное утомление,

снижение либидо); астения, зевота, лейкоцитоз.

Ниже приведены НЯ, наблюдавшиеся в клинических исследованиях онделопрана.

Частота возникновения нежелательных реакций представлена согласно рекомендациям

ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко

(≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании

имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): тромбоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): снижение аппетита.

Нарушения психики

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): синдром отмены алкоголя,

снижение настроения, раздражительность, тревога, нарушения внимания.

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): депрессия, алкогольное

похмелье, умственная утомляемость, напряжение.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): головная боль, сонливость,

головокружение, бессонница.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): ринит, кашель.

6

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): тошнота, диарея, боль в животе,

вздутие живота, расстройство пищеварения, рвота;

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): боль в эпигастрии.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): боль в спине.

Инфекции и инвазии

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): инфекции дыхательных путей,

грипп.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): астения, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): повышение уровня

креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня трансаминаз в крови, повышение уровня

гаммаглутамилтрансферазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, снижение

количества нейтрофилов.

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): снижение уровня гемоглобина,

повышение СОЭ.

Клиническая информация о передозировке отсутствует. Максимальная разовая доза,

вводившаяся человеку, в ходе клинических исследований составляла 1000 мг и была

хорошо переносимой. Максимальная суточная доза, вводившаяся человеку на протяжении

2 недель, составляла 500 мг.

Желудочно-кишечные симптомы и дискомфорт были наиболее частыми побочными

эффектами от применения высоких доз (жидкий стул, диарея, боль в животе, метеоризм,

тошнота, рвота, вздутие живота). Другие эффекты, наблюдаемые после применения

высоких доз, включали отвращение к пище/анорексию, снижение аппетита,

астению/повышенную утомляемость.

Лечение

В случае передозировки проводится симптоматическая терапия и наблюдение за

состоянием пациента.

7

В микросомах печени человека онделопран значимо не ингибирует изоферменты CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Таким образом, не

ожидается, что онделопран будет клинически значимо ингибировать метаболизм

препаратов, которые метаболизируются посредством перечисленных изоферментов

цитохрома P450.

В первичной культуре гепатоцитов печени человека в микромолярных концентрациях

онделопран вызывал индукцию изофермента CYP1A2. Тем не менее, пока не установлено

имеет ли это клиническое значение при применении онделопрана в рекомендованной

суточной дозе.

Являясь антагонистом опиоидных рецепторов, онделопран будет значительно снижать,

либо полностью аннулировать эффекты наркотических анальгетиков.

Эффекты онделопрана у лиц с физической зависимостью от опиоидов (то есть длительно

принимающих опиоиды) не известны. Однако известно, что другие опиоидные антагонисты

вызывают развитие острого синдрома отмены у лиц с физической зависимостью от

опиоидов. Таким образом, применение онделопрана у лиц, длительно принимающих

опиоиды, может стать причиной развития жизнеугрожающих состояний (учащение

сердцебиения и нарушение сердечного ритма, повышение артериального давления,

продолжительные поносы и рвота).

В случае экстренной необходимости применения наркотических анальгетиков, у пациента

принимающего онделопран, следует рассмотреть альтернативные способы анальгезии,

поскольку возможность преодоления антианальгетических эффектов онделопрана за счет

использования более высоких доз опиоидных агонистов не изучалась. В случае, если все же

принято решение об использовании сверхвысоких доз опиоидов, следует тщательно

наблюдать за состоянием пациента и особенно внимательно отслеживать симптомы

угнетения дыхания. В случае планового хирургического вмешательства, в ходе которого

предполагается использование наркотических анальгетиков, онделопран следует отменить

не менее чем за 8 дней до него.

Пациенты должны быть осведомлены о необходимости сообщать медицинским работникам

о времени последнего приема онделопрана в случаях, когда планируется применение

опиоидов.

В доклинических исследованиях было показано, что при введении высоких доз

онделопрана у собак могут возникать судороги. Хотя судорожные припадки не

8

наблюдались у человека, риск их возникновения на фоне применения онделопрана нельзя

исключать у пациентов с судорогами в анамнезе, либо имеющих сниженный порог

судорожной готовности, либо принимающих препараты, которые его снижают. Учитывая,

что острая отмена алкоголя сама по себе может снижать порог судорожной готовности и

сопровождаться развитием судорожных припадков, онделопран у данной категории

пациентов следует применять с осторожностью.

Фармакокинетика онделопрана у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не

изучалась. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении онделопрана у

таких пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Влияние онделопрана на способность управлять транспортными средствами и работать с

механизмами не изучалась. На фоне лечения онделопраном наблюдались такие НЯ, как

сонливость, тошнота, головокружение и головная боль. Эти НЯ носили временный

характер. В связи с этим, пациентам, принимающим онделопран, не рекомендуется

управлять транспортными средствами и работать с механизмами до тех пор, пока не будет

выяснена индивидуальная реакция на препарат.

При температуре не выше 25 °С.

3 года.

Не применять по истечению срока годности.

9

Условия отпуска

По рецепту.

АО «Р-Фарм», Российская Федерация, Ярославская обл., г.о. г. Ярославль, г. Ярославль,

ул. Громова, д. 15.

Тел./факс: +7 (4852) 40-30-20

Владелец регистрационного удостоверения/

Организация, принимающее претензии потребителей

АО «Р-Фарм», Российская Федерация

123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Тел. +7(495) 956-79-37, факс +7(495) 956-79-38

Е-mail: info@rpharm.ru

10

ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Ардалева®

Номер регистрационного удостоверения:

Торговое название: Ардалева®

Международное непатентованное или группировочное наименование: онделопран

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав на одну таблетку:

Действующее вещество:

Онделопрана гидрохлорид 137,21 мг

(в пересчете на онделопран) (125,0 мг)

Вспомогательные вещества:

Крахмал прежелатинизированный, Starch 1500 26,25 мг

Микрокристаллическая целлюлоза Avicel PH-102 155,04 мг

Гидроксипропил целлюлоза, Klucel EF Pharma 12,25 мг

Кроскармеллоза натрия 15,75 мг

Магния стеарат 3,5 мг

Пленочная оболочка (Опадрай II 85F92473 (желтый): 17,5 мг

краситель железа оксид желтый, макрогол 4000/

полиэтиленгликоль 3500, поливиниловый спирт,

тальк, титана диоксид)