Инструкция: Цискан

МНН: ФЛУКОНАЗОЛ · КАПСУЛЫ

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным

ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активность in vitro и в клинических инфекциях в отношении

большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие

штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus

neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов,

однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii,

Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых

инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических

микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у

животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные

инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp.

Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных,

включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая

внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum, у животных с нормальным и

подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых

от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в период до 28 дней не влияет на

концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин

детородного возраста. Флуконазол в дозе 200‒400 мг/сут не оказывает клинически значимого

влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного

гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или

количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-

альфа-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих

механизмов

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению

мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к

продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении

концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул

фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении

флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов

транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой

клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR

(множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство ATФ-связывающей кассеты

транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым

антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время

гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что

приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная

ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16‒32 мкг/мл)

рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм

резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему

воздействию флуконазола.

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь.

Абсорбция

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и

общая биодоступность) превышают 90% от таковых при внутривенном введении.

Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме

крови пропорциональна дозе и достигает максимума (С ) через 0,5‒1,5 ч после приема

max

флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90% равновесной

концентрации достигаются к четвертому или пятому дню после начала терапии (при

многократном приеме препарата один раз в сутки). Максимальная концентрация флуконазола в

слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа.

Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает

возможным достижение 90% равновесной концентрации ко второму дню.

Распределение

Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с

белками плазмы крови низкое (11 ‒ 12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне

и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом

концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляет около 80% от его

концентрации в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации,

которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в

дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а

через 7 дней после прекращения лечения – только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг

один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г,

а через 7 дней после приема второй дозы – 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после

4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8

мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-

прежнему определяется в ногтях.

Элиминация

Препарат выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в

моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.

Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол

однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю – при других

показаниях.

Фармакокинетика во время лактации

В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью

прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и

грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема 150 мг флуконазола.

Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей

приблизительно 98% от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая

концентрация составляла 2,61 мг/л по истечении 52 часов после приема препарата.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Лица пожилого возраста

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у

пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно

принимали диуретики, С достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл,

max

средние значения AUC – 76,4 ± 20,3 мкг*ч/мл, а средний период полувыведения – 46,2 ч.

Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что,

вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.

Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и С .

max

Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном

виде (0–24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов

ниже по сравнению с молодыми.

повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или

азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;

одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в

дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными

препаратами»);

одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и

метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол,

эритромицин, пимозид, хинидин и амиодарон (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными препаратами»);

непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания

глюкозы/галактозы;

детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

Печеночная недостаточность; почечная недостаточность; появление сыпи на фоне применения

флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными

грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее

400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами

риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и

способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Женщины с детородным потенциалом

До начала лечения пациентку следует проинформировать о возможных рисках для плода.

После однократного приема рекомендуется обеспечить период вымывания

продолжительностью 1 неделю (что соответствует 5–6 периодам полувыведения препарата)

перед зачатием (см. раздел «Фармакокинетика»).

При более длительных курсах лечения женщинам детородного возраста можно рекомендовать

применение контрацептивных средств на протяжении всего периода лечения и в течение 1

недели после приема последней дозы.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции. Флуконазол

обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его

применение у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Беременность

Наблюдательные исследования свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного

прерывания беременности у женщин, применявших флуконазол в течение первого и (или)

второго триместра беременности, по сравнению с женщинами, не применявшими флуконазол

или получавшими азольные препараты для местного применения в течение того же периода.

При анализе данных нескольких тысяч беременных женщин, применявших флуконазол в

кумулятивной дозе ≤ 150 мг в первом триместре, не было выявлено увеличения общего риска

пороков развития плода. В одном крупном наблюдательном когортном исследовании

применение флуконазола внутрь в первом триместре беременности было связано с небольшим

повышением риска развития пороков опорно-двигательного аппарата, что соответствует

примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших препарат в кумулятивной

дозе ≤450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими азольные препараты для местного

применения, и примерно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших препарат в

кумулятивной дозе более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95%

CI от 1,05 до 1,58) для пероральной формы флуконазола в дозе 150 мг и 1,98 (95% CI от 1,23 до

3,17) для флуконазола в дозах более 450 мг.

Имеющиеся эпидемиологические исследования пороков развития сердца при применении

флуконазола во время беременности дают противоречивые результаты. Однако в метаанализе 5

наблюдательных исследований, объединивших данные нескольких тысяч беременных женщин,

применявших флуконазол в первом триместре, было выявлено увеличение риска развития

пороков сердца в 1,8–2 раза по сравнению с женщинами, не применявшими флуконазол и (или)

получавшими азольные препараты для местного применения.

В отчетах о клинических случаях описан характер пороков развития у младенцев, чьи матери

получали флуконазол во время беременности в высоких дозах (400–800 мг в сутки) в течение 3

месяцев и более для лечения кокцидиоидомикоза. Пороки развития, наблюдаемые у этих

младенцев, включают в себя брахицефалию, дисплазию ушных раковин, незаращение

переднего родничка, искривление бедренных костей и лучеплечевой синостоз. Причинно-

следственная связь между применением флуконазола и этими врожденными пороками развития

неясна.

Флуконазол в стандартных дозах и короткими курсами не следует применять во время

беременности без явной необходимости.

Флуконазол в высоких дозах и (или) длительными курсами не следует применять во время

беременности, за исключением потенциально опасных для жизни инфекций.

Лактация

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (см.

раздел «Фармакокинетика»). Период полувыведения препарата из грудного молока

приблизительно равен периоду полувыведения из плазмы ‒ 30 часов. Предполагаемая доза

флуконазола, поглощаемая младенцем (с учетом того, что среднее количество потребляемого

молока составляет 150 мл/кг ежедневно), и рассчитанная в соответствии со средней пиковой

концентрацией препарата в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг в день, что приблизительно

равно 40% рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) или 13%

рекомендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых.

Кормление грудью можно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в 150 мг.

Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы

флуконазола. При принятии решения о назначении препарата Цискан® на фоне грудного

вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного

вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с клиническими показаниями для

назначения препарата Цискан® и возможность развития любых потенциальных побочных

эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии матери на здоровье младенца.

Табличное резюме нежелательных реакций

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

Нежелательные реакции классифицировали по системно-органным классам и частоте с

использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто

(≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна

(на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В клинических и постмаркетинговых (отмечены *) исследованиях флуконазола отмечали

следующие побочные реакции:

Системно- Часто Нечасто Редко Частота

органный класс неизвестна

Нарушения со Лейкопения, включая

стороны крови и нейтропению и

лимфатической агранулоцитоз,

системы* тромбоцитопения,

анемия

Нарушения со Анафилаксия

стороны (включая

иммунной ангионевротический

системы* отек)

Нарушения Повышение

метаболизма и концентрации

питания* холестерина и

триглицеридов в

плазме крови,

гипокалиемия

Психические Бессонница

нарушения

Нарушения со Головная боль Головокружение*, Тремор

стороны нервной судороги*,

системы изменение вкуса*,

парестезия,

сонливость

Нарушения со Вертиго

стороны органа

слуха и лабиринта

Нарушения со Увеличение

стороны сердца* интервала

QT на ЭКГ,

полиморфная

желудочковая

тахикардия типа

«пируэт» (torsade de

pointes) (см. раздел

«Особые указания»)

Нарушения со Боль в животе, Метеоризм,

стороны диарея, диспепсия*,

желудочно- тошнота, сухость слизистой

кишечного рвота* оболочки полости

тракта рта, запор

Нарушения со Повыше- Холестаз (см. Гепатотоксичность,

стороны печени и ние сыворо- раздел «Особые в

желчевыводящих точной указания»), некоторых случаях с

путей активности желтуха* (см. летальным исходом,

амино- раздел «Особые нарушение функции

трансфераз указания»), печени* (см. раздел

(аланин- повышение «Особые указания»),

амино- концентрации гепатит* (см. раздел

трансфе- билирубина «Особые указания»),

разы (АЛТ) (см. раздел гепатоцеллюлярный

и «Особые указания») некроз* (см. раздел

аспартат- «Особые указания»),

амино- гепатоцеллюлярное

трансфе- повреждение (см.

разы (АСТ) раздел «Особые

(см. раздел указания»)

«Особые

указания»),

щелочной

фосфатазы

(см. раздел

«Особые

указания»)

Нарушения со Сыпь (см. Кожный зуд, Эксфолиативные Лекарствен-

стороны кожи и раздел крапивница, поражения кожи*, ная сыпь с

подкожных «Особые повышенное включая синдром эозинофи-

тканей указания») потоотделение, Стивенса-Джонсона лией и

лекарственная и токсический системной

сыпь (включая эпидермальный симптома-

стойкую некролиз (см. раздел тикой

лекарственную «Особые указания»), (DRESS-

сыпь) острый синдром)

(см. раздел генерализованный

«Особые указания») экзантематозный

пустулез, отек лица,

алопеция*

Нарушения со Миалгия

стороны

мышечной,

костной и

соединительной

ткани

Общие нарушения Слабость, астения,

и реакции в месте повышенная

введения утомляемость,

лихорадка

Прочие особые популяции

У некоторых пациентов, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД

или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения

показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако

клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм

феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны

нежелательные реакции со стороны сердца, в том числе полиморфная желудочковая тахикардия

типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и

цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных

концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием

цизаприда и флуконазола противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и

терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала

QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг в сутки увеличения интервала QT не установлено,

однако применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше вызывает значительное

увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в

дозах 400 мг в сутки и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг в сутки в сочетании с терфенадином следует

проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами,

метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться

повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышение концентрации астемизола

в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию

полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное

применение астемизола и флуконазола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in

vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению

метаболизма пимозида. В свою очередь, повышение плазменной концентрации пимозида может

приводить к удлинению интервала QT и, в некоторых случаях, развитию полиморфной

желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение

пимозида и флуконазола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in

vivo, считается, что одновременное применение флуконазола и хинидина может также

приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением

интервала QT и в некоторых случаях с развитием полиморфной желудочковой тахикардии типа

«пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола

противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально

приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade

de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение

флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется использовать следующие лекарственные средства:

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в

связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие полиморфной

желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном применении с

флуконазолом и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэтому

совместное применение их не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с флуконазолом:

Амиодарон: применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Следует

соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в

особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном

применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с

флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%.

Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у

пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к

уменьшению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У

пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать

целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является умереным ингибитором изофермента 2C9 и 3А4 цитохрома Р450 (CYP).

Флуконазол также является ингибитором изофермента CYР2С19. Кроме того, помимо

перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и

других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и

CYP3A4, при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать

осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при

необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным

медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола

сохраняется в течение 4‒5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом

полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода

полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4

флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и

нортриптилина. Концентрацию 5-нортриптилина и (или) S-амитриптилина можно измерить в

начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При

необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены

следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной

инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции,

вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм при системной инфекции, вызванной A.

fumigatus. Клиническое значение данных результатов неясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол,

при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в

связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-

кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих аитикоагулянты

кумаринового и индандионового ряда и флуконазол, необходимо постоянно контролировать

протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения.

Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг

с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического

взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол

существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это

влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении

внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов,

принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности

соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме однократной дозы триазолама флуконазол увеличивает AUC

триазолама приблизительно на 50%, С — на 25 ‒ 50% и период полувыведения на 25 ‒ 50%

max

благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы

триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную

концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности

карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости

от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин,

исрадипин, амлодипин. верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4.

Флуконазол увеличивает системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов.

Рекомендован контроль развития нежелательных реакций.

Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на

100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному

применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем

применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и

тщательное наблюдение за пациентами.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200

мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при

многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у

реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и

циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается

увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация

допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с

одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с

интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время

выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может

привести к угнетению дыхательной функции.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с

ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как

аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск

развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной

терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов

миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В

случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется

или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-

КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до eго активного метаболита (Е-31 74),

который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом рецепторов

ангиотензина-II. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может

понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): С и AUC флурбипрофена

max

увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично С и AUC фармакологически

max

активного изомера [8-(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82%, соответственно при

одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки и целекоксиба в дозе 200

мг С и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной

max

комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать

системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например,

напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы

НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под

тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных

явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышают

концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендовано.

Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу

олапариба до 200 мг два раза в сутки.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного

перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень

гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC

этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при

приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона

возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение

флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность

комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться

клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости

одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию

фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения

терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного

регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции

ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (M1) в 1,9 раза. Пациентам,

одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как

флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в

сутки.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у

пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного

курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение

активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны

находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с

целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к

повышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении

флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих

рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, С – на 55%, клиренс саквинавира

max

уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма

изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция

дозы саквинавира.

Сиролимус: наблюдается повышение концентрации сиролимуса в плазме крови,

предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение

изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с

соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме приводит к

увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины

(хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациентам с сахарным диабетом

можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов

сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии,

кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция

дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к

повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования

метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4.

Значительных изменений фармакокинетики препаратов при применении такролимуса

внутривенно не отмечено. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно

принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу

такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в

крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней

средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении

флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с

повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за

появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать

терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с

препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов

CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы

тофацитиниба.

Толваптан: экспозиция толваптана значительно увеличивается (AUC на 200%; Cmax на 80%),

при совместном применении толваптана, субстрата CYP3A4 и флуконазола, умеренного

ингибитора CYP3A4. При этом существует риск значительного увеличения частоты развития

нежелательных явлений, в частности, таких как, повышенный диурез, дегидратация и острая

почечная недостаточность. При одновременном применении данных препаратов следует

уменьшить дозу толваптана и внимательно наблюдать за состоянием пациента.

Алкалоиды барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований,

предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка

(например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к

нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны

центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном

применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после

отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о

возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение С и

max

AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен

снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с

применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC

(комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина

(20%). Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления

нежелательных реакций зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9. CYP2C19 и CYP3A4): одновременное

применение вориконазола (внутрь по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем по 200 мг

каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (внутрь 400 мг в первый день, затем по 200

мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению С и AUC вориконазола на 57% и 79%,

max

соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и (или)

уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение

вориконазола и флуконазола не рекомендуется. Рекомендуется контролировать развитие

связанных с вориконазолом нежелательных реакций при назначении вориконазола после

флуконазола.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме

с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к

пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого

влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола;

взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола

не известны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами

специально не изучалось, но оно возможно.

Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida alhicans штаммами

Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например,

Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая

терапия.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями

печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у пациентов с серьезными

сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с

применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы

препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие

препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии.

Пациентов, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени,

необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При

появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть

связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать

анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные

поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный

некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при

применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной

грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат

следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными

грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении

буллёзных поражений или многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует

проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными

препаратами»).

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При

применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков

отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами

риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и

способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому у таких

пациентов с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с

осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата

рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу

вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов

обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько

дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Вспомогательные вещества

Препарат Цискан® содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать

пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной

недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Препарат Цискан® содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат. Может

вызывать аллергические реакции (возможно, отсроченные).

Препарат Цискан® содержит натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль

(23 мг) натрия на капсулу, то есть, по сути, "не содержит натрия".

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и

судорог.

Информация носит ознакомительный характер. Перед применением препарата необходимо проконсультироваться с врачом или фармацевтом. Данные из ГРЛС Минздрава РФ.