Цивалган

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Состав ядра таблетки:

Действующее вещество: валганцикловира гидрохлорид – 496,30 мг, соответствует

валганцикловиру – 450,00 мг.

Вспомогательные вещества: повидон – 28,80 мг; винная кислота – 21,60 мг; маннитол –

144,50 мг; кросповидон – 14,40 мг; натрия стеарилфумарат – 14,40 мг.

Состав оболочки таблетки: поливиниловый спирт – 9,20 мг; титана диоксид – 5,58 мг;

макрогол 3350 – 4,65 мг; тальк – 3,40 мг; краситель железа оксид желтый – 0,08 мг;

краситель железа оксид красный – 0,08 мг; краситель железа оксид черный – 0,01 мг.

Таблетки овальной, двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой розового

цвета, с риской на одной стороне и тиснением «f» на другой. На поперечном срезе – ядро

от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные средства системного действия;

противовирусные средства прямого действия; нуклеозиды и нуклеотиды, кроме

ингибиторов обратной транскриптазы.

Код АТХ: J05AB14

Фармакологические свойства

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги

алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 3, 6, 9 или 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по

применению помещают в пачку из картона коробочного.

Механизм действия

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира,

после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и

печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который

подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека,

чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого

1

герпеса 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной

оспы и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97

ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата.

Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с

образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному

внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной

жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках,

инфицированных ЦМВ, составляет 18 часов; в клетках, инфицированных вирусом

простого герпеса – 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей

степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в

инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной

ДНК посредством следующих механизмов: (1) конкурентное ингибирование встраивания

дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы;

(2) включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению

удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованиям

in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на

50 % (IC ), находится в диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0,02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л

50

(3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением

выделения ЦМВ из организма пациентов, больных синдромом приобретенного

иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом, с исходного

показателя 46 % до 7 % через 4 недели лечения валганцикловиром.

Эффективность

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита

Клинические исследования были проведены у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом.

Валганцикловир продемонстрировал одинаковую клиническую эффективность в

индукционной терапии ЦМВ-ретинита по сравнению с внутривенным ганцикловиром.

Применение валганцикловира позволяет получить такое же системное воздействие

ганцикловира, как при использовании рекомендованных внутривенных доз ганцикловира,

эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что площадь под кривой

«концентрация-время» (AUC) ганцикловира коррелирует с промежутком времени до

прогрессирования ЦМВ-ретинита.

2

Профилактика ЦМВ-инфекции

Частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром + инвазивная инфекция тканей) в

течение первых 6 месяцев после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с

высоким риском ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (D+)/ЦМВ-негативный

реципиент(R-) (D+/R-)) составила 12,1 % в группе пациентов, получавших валганцикловир

(900 мг в сутки), и 15,2 % в группе пациентов, получавших ганцикловир внутрь (1000 мг

3 раза в сутки) с 10 по 100 день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась

на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня

посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе

лечения валганцикловиром появлялись позже, чем в группе лечения ганцикловиром.

Частота острого отторжения трансплантата в первые 6 месяцев составила 29,7 % в группе

пациентов, получавших валганцикловир, и 36 % в группе пациентов, получавших

ганцикловир.

Увеличение продолжительности приема 900 мг валганцикловира до 200-го дня после

трансплантации почек у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (D+/R-)

сопровождалось большей эффективностью предотвращения ЦМВ-инфекции в первые

12 месяцев после трансплантации по сравнению с приемом 900 мг валганцикловира до

100-го дня после трансплантации.

Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев составила 98,2 % в группе

пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 98,1 % в группе пациентов,

получавших валганцикловир до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата,

подтвержденного биопсией, в первые 12 месяцев составила 17,2 % в группе пациентов,

получавших валганцикловир до 100-го дня, и 11,0 % в группе пациентов, получавших

валганцикловир до 200-го дня.

Вирусная резистентность

При длительном приеме валганцикловира могут появиться вирусы, устойчивые к

ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной

киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной

ДНК-полимеразы (UL54). Мутации гена UL97 возникают в более ранние сроки и

встречаются чаще по сравнению с мутацией гена UL54. Вирус, имеющий только мутацию

гена UL97, устойчив только к ганцикловиру; при этом наиболее часто встречающимися

мутациями по типу замены, ассоциированными с возникновением устойчивости, являются

M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Вирус с мутациями гена UL54 может

обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с

аналогичным механизмом действия, и наоборот. Развитие перекрестной устойчивости к

3

ганцикловиру и цидофовиру в большинстве случаев обусловлено мутациями по типу

замены в экзонуклеазных доменах и регионе V вирусной ДНК-полимеразы. Развитие

перекрестной устойчивости к фоскарнету обусловлено мутациями по типу замены в

пределах регионов II (кодон 696-742) и III (кодон 805-845) вирусной ДНК-полимеразы или

между ними.

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и

18 месяцев лечения валганцикловиром, соответственно, в 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % и 15,3 %

лейкоцитов выявляются мутации UL97.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

• отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах,

полученных на 100-ый день (конец профилактического приема валганцикловира) у

пациентов из группы валганцикловира, и наличие мутаций в образцах, полученных у

пациентов, принимавших ганцикловир перорально (1,9 %);

• отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у

пациентов, рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ-

инфекцией через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов,

получавших ганцикловир перорально, в 6,9 %.

Среди пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня и 200-го дня

посттрансплантационного периода, в целом мутации по типу замены чаще встречались в

период проведения профилактической терапии, чем после ее завершения (5/12 [42 %] по

сравнению с 4/58 [7 %]).

Вирусная резистентность может быть причиной недостаточного ответа на терапию и

постоянного вирусовыделения в период терапии.

Доклинические данные по безопасности

Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках лимфомы

мышей и кластогенный эффект в клетках млекопитающих, что соотносится с

положительными результатами исследований канцерогенности ганцикловира у мышей.

Ганцикловир является потенциальным канцерогеном.

У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект.

Учитывая данные исследований на животных, у которых системное воздействие

ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма

вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут вызывать временное или постоянное

4

угнетение сперматогенеза у человека.

Ганцикловир оказывал тератогенное действие у животных. Исследования репродуктивной

токсичности валганцикловира не проводились, так как валганцикловир быстро и в

значительной степени превращается в ганцикловир. Репродуктивная токсичность является

одинаковой для ганцикловира и для валганцикловира (см. раздел «Особые указания»).

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-

сероположительных пациентов, у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом и после

трансплантации солидных органов.

Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира,

являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у

всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для

реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после

перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в

зависимости от функции почек.

Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема от 450 до

2625 мг валганцикловира отмечалась только в случае приема препарата после еды.

Абсорбция

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается в желудочно-

кишечном тракте и быстро и в значительной степени метаболизируется в стенке

кишечника и в печени с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира после

перорального приема валганцикловира составляет около 60 %. Системная экспозиция

валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. Площадь под кривой

«концентрация-время» (AUC ) и максимальная концентрация в плазме крови (С )

0-24 mах

составляют примерно 1 % и 3 % от таковых ганцикловира, соответственно.

Если валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг,

возрастают как средний показатель AUC (примерно на 30 %), так и средний показатель

0-24

С (примерно на 14 %) ганцикловира. Следовательно, валганцикловир рекомендуется

mах

принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Из-за того, что валганцикловир быстро метаболизируется в ганцикловир, связывание

валганцикловира с белками плазмы крови не определяли. Равновесный объем

распределения ганцикловира после внутривенного введения составляет 0,680 ± 0,161 л/кг.

Объем распределения ганцикловира при внутривенном введении коррелирует с массой

тела и в равновесном состоянии составляет 0,54-0,87 л/кг. Ганцикловир проникает в

5

цереброспинальную жидкость. Связывание ганцикловира с белками плазмы крови при

концентрациях препарата от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1-2 %.

Биотрансформация

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира, других метаболитов

не выявлено. Сам же ганцикловир в незначительной степени подвергается метаболизму.

Элиминация

После перорального применения валганцикловир быстро гидролизуется до ганцикловира.

Ганцикловир выводится из системного кровотока посредством клубочковой фильтрации и

активной канальцевой секреции. При внутривенном введении ганцикловира у пациентов с

нормальной функцией почек более 90 % неметаболизированного ганцикловира

определялось в моче в течение 24 часов. После приема валганцикловира у пациентов с

нормальной функцией почек его концентрация в плазме крови после достижения пика

уменьшалась с периодом полувыведения от 0,4 часа до 2,0 часов, а концентрация

ганцикловира – через 3,5-4,5 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира,

образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением периода

полувыведения в терминальной фазе. Следовательно, пациентам с нарушением функции

почек требуется коррекция дозы (см. подраздел «Особые указания по дозированию»

раздела «Способ применения и дозы» и раздел «Особые указания»).

Фармакокинетические параметры ганцикловира после однократного перорального

применения валганцикловира в дозе 900 мг у пациентов с различными степенями

нарушений функции почек представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Расчетный Средний кажущийся Средняя AUC Средний период

(от t0 до

клиренс клиренс (мл/мин)  СО* полувыведения

последней определяемой

креатинина (AUC last) (часы)  СО

концентрации)

(мл/мин) (мкг×ч/мл)  СО

51-70 249  99 50,5  23 4,9  1,4

21-50 136  64 100  54 10,2  4,4

11-20 45  11 252  64 21,8  5,2

≤ 10 12,8  8 407  83 68,1  35

*СО – стандартное отклонение.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Ганцикловир быстро выводится при гемодиализе. Данные, полученные в ходе проведения

гемодиализа по прерывистой схеме у пациентов, получавших валганцикловир,

6

определяют расчетный клиренс 138 мл/мин  9,1 % и период полураспада во время

диализа 3,47 часа. В ходе 3-часового сеанса диализа выводится 55 % фракции

ганцикловира.

Пациенты со стабильно функционирующим трансплантатом печени

Фармакокинетику ганцикловира, образующегося из валганцикловира, изучали у

пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Биодоступность

ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в

дозе 900 мг после еды), составила примерно 60 %. AUC ганцикловира была

0-24

сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг

пациентам, перенесшим пересадку печени.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени, получающих ганцикловир, исследования

фармакокинетики и популяционной фармакокинетики не проводились.

Пациенты с муковисцидозом

В ходе фармакокинетического исследования было выявлено, что муковисцидоз не

оказывал статистически значимого влияния на общую среднюю системную экспозицию

ганцикловира (в дозе 900 мг в сутки) у реципиентов трансплантата легких (N=31).

Экспозиция ганцикловира у реципиентов трансплантата легких была сопоставима с

таковой, являющейся эффективной при профилактике ЦМВ-инфекции у реципиентов

трансплантата других солидных органов.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет исследования фармакокинетики валганцикловира или

ганцикловира не проводились. Однако, учитывая то, что валганцикловир является

пролекарством ганцикловира (который выводится в основном почками), а также скорость

почечного клиренса снижается с возрастом, то у пациентов пожилого возраста можно

ожидать снижение общего почечного клиренса и удлинение периода полувыведения

ганцикловира (см. подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способ

применения и дозы»).

Лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и

детей старше 16 лет из группы риска.

Гиперчувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому из компонентов

препарата.

7

Абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, число тромбоцитов менее

25000 клеток в 1 мкл или концентрация гемоглобина ниже 80 г/л (см. раздел «Особые

указания»).

Клиренс креатинина менее 10 мл/мин.

Детский возраст до 16 лет (профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации

солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска).

Детский возраст до 18 лет (лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом).

Период грудного вскармливания.

Пожилой возраст (безопасность и эффективность препарата не установлены).

Гиперчувствительность к ацикловиру, пенцикловиру или их пролекарствам

(валацикловиру и фамцикловиру, соответственно) в анамнезе, поскольку из-за сходного

химического строения ганцикловира, ацикловира и валацикловира возможны реакции

перекрестной гиперчувствительности к этим препаратам.

Фертильность

В ходе исследований у животных применение ганцикловира вызывало нарушение

фертильности (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности» раздела

«Фармакологические свойства»). У пациентов, получающих валганцикловир для

профилактики ЦМВ-инфекции на протяжении 200 дней после трансплантации почки,

отмечалось угнетение сперматогенеза (по сравнению с контрольной группой, не

получающей лечения). Приблизительно через 6 месяцев после прекращения терапии

средняя плотность спермы у пролеченных пациентов была сопоставима с таковой у

контрольной группы пациентов, не получающих терапию. При этом у всех пролеченных

пациентов с нормальной плотностью спермы и у 8 из 13 пациентов со сниженной

плотностью спермы на исходном уровне после прекращения лечения отмечалась

нормальная плотность спермы. При последующем наблюдении в контрольной группе у

всех пациентов с нормальной плотностью спермы и у 2 из 4 пациентов со сниженной

плотностью спермы на исходном уровне после прекращения лечения отмечалась

нормальная плотность спермы.

Контрацепция у мужчин и женщин

Во время лечения и в течение минимум 30 дней после окончания лечения

валганцикловиром женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать

использовать надежные методы контрацепции. Во время лечения и в течение минимум

90 дней после его окончания мужчинам, ведущим половую жизнь, рекомендуется

8

использовать барьерный метод контрацепции, за исключением случаев отсутствия риска

возникновения беременности у партнерши (см. подраздел «Доклинические данные по

безопасности» раздела «Фармакологические свойства» и раздел «Особые указания»).

Беременность

Безопасность применения валганцикловира при беременности у человека не установлена.

Его активный метаболит, ганцикловир, легко проникает через плаценту человека. При

беременности назначения валганцикловира следует избегать, за исключением случаев,

когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдывает

возможный риск для плода.

Дополнительные исследования репродуктивной токсичности валганцикловира не

проводились ввиду его быстрого и значительного превращения в ганцикловир. В

исследованиях у животных применение ганцикловира ассоциировалось с тератогенностью

и токсичностью в отношении репродуктивной системы.

Безопасность применения валганцикловира в ходе родов и родоразрешения не изучалась.

Грудное вскармливание

Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное

развитие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения

ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного

ребенка. Результаты исследований у человека отсутствуют, но результаты исследований у

животных показывают, что ганцикловир выводится с молоком у лактирующих крыс. В

случае необходимости применения препарата в период лактации необходимо прекратить

грудное вскармливание.

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по режиму

дозирования.

Стандартный режим дозирования

Валганцикловир следует принимать внутрь во время еды (см. подразделы «Всасывание» и

«Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием

ганцикловира. Биодоступность ганцикловира в случае приема таблеток валганцикловира в

10 раз выше, чем в случае перорального приема ганцикловира (см. разделы «Особые

указания» и «Передозировка»).

Необходимо строго придерживаться рекомендаций по дозированию, указанных ниже.

9

Терапия ЦМВ-ретинита

Взрослые

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

У пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза валганцикловира

составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная

индукционная терапия повышает риск миелотоксичности (см. раздел «Особые указания»).

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После проведения курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ-

ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки.

Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить (см.

подраздел «Индукционная терапия ЦМВ-ретинита» раздела «Способ применения и

дозы»). Длительность поддерживающей терапии должна определяться индивидуально.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Взрослые

Пациентам, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию

валганцикловиром в течение первых 10 дней после трансплантации в дозе 900 мг

(2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 200-го дня

посттрансплантационного периода.

Пациентам, перенесшим трансплантацию других солидных органов, необходимо начать

терапию валганцикловиром в течение первых 10 дней после трансплантации в дозе 900 мг

(2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 100-го дня

посттрансплантационного периода.

Особые указания по дозированию

Пациенты детского возраста

Терапия ЦМВ-ретинита

Противопоказано применять валганцикловир у детей до 18 лет с целью терапии ЦМВ-

ретинита, так как эффективность и безопасность применения валганцикловира у данной

возрастной группы по данному показанию не установлена.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Режим дозирования у детей в возрасте от 16 до 18 лет не отличается от режима

дозирования у взрослых (см. подраздел «Профилактика ЦМВ-инфекции после

трансплантации солидных органов» раздела «Способ применения и дозы»). Применение

валганцикловира противопоказано у детей и подростков до 16 лет с целью профилактики

ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов, так как эффективность и

безопасность применения валганцикловира у данной возрастной группы не установлена.

10

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность в данной популяции пациентов не установлена.

Клинические исследования у пациентов старше 65 лет не проводились. Поскольку

почечный клиренс с возрастом снижается, пациентам пожилого возраста валганцикловир

следует назначать с учетом показателей функции почек (см. ниже таблицу 2 и подраздел

«Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

Необходимо проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке

крови или расчетного клиренса креатинина. Коррекцию дозы у взрослых пациентов

проводят в зависимости от клиренса креатинина, как это показано в таблице 2,

представленной ниже (см. подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»

раздела «Фармакологические свойства» и раздел «Особые указания»).

Расчетный клиренс креатинина вычисляется в зависимости от концентрации креатинина в

сыворотке крови по следующей формуле:

(140 - возраст [лет]) × (масса тела [кг])

для мужчин = ——————————————————————————————— ,

(72) × (0,011 × концентрация креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л])

для женщин = 0,85 × показатель для мужчин.

Таблица 2.

Клиренс креатинина Доза для индукционной Доза для поддерживающей

(мл/мин) терапии терапии/профилактики

≥ 60 900 мг 2 раза в сутки 900 мг 1 раз в сутки

40-59 450 мг 2 раза в сутки 450 мг 1 раз в сутки

25-39 450 мг 1 раз в сутки 450 мг каждые 2 дня

10-24 450 мг каждые 2 дня 450 мг 2 раза в неделю

< 10 противопоказано противопоказано

Пациенты с нарушением функции печени

Эффективность и безопасность не установлены (см. подраздел «Фармакокинетика у

особых групп пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией,

панцитопенией

У пациентов, получающих валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой

лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, недостаточности

костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное

число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше

25000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л (см. раздел

«Побочное действие»).

11

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина < 10 мл/мин),

рекомендации по дозированию валганцикловира отсутствуют. Таким пациентам

применение валганцикловира противопоказано.

Нежелательные реакции

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после

перорального приема быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные

нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для

валганцикловира. Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических

исследованиях валганцикловира, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.

Нежелательные реакции, возникавшие при применении ганцикловира или

валганцикловира, включены в таблицу 3.

Наиболее серьезными и частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших

валганцикловир/ганцикловир, являются нарушения со стороны крови, в частности,

нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях

пациентов после трансплантации и с ВИЧ. Исключение составляет нежелательная реакция

«отслойка сетчатки», наблюдавшаяся только у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Тем не

менее, имеются различия в частотах некоторых нежелательных реакций. Применение

валганцикловира ассоциировалось с повышенным риском диареи по сравнению с

применением ганцикловира внутривенно. Лихорадка, кандидоз, депрессия, тяжелая

нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 500/мкл) и кожные реакции чаще

отмечались у пациентов со СПИДом. Нарушение функций почек и печени чаще

наблюдались у пациентов после трансплантации.

Частоты возникновения нежелательных реакций, указанных в таблице 3, определены на

основе анализа объединенной популяции пациентов, получавших поддерживающую

терапию ганцикловиром или валганцикловиром в клинических исследованиях у пациентов

с ВИЧ. Исключение составляют частоты анафилактических реакций, агранулоцитоза и

гранулоцитопении, определенные на основе данных пострегистрационного наблюдения.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация:

очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко

(≥ 1/10000 и < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

12

Таблица 3. Частота развития нежелательных лекарственных реакций у пациентов с ВИЧ,

получающих поддерживающую терапию ганцикловиром/валганцикловиром.

Нежелательная лекарственная реакция Частота

Класс систем органов

Инфекционные и паразитарные заболевания

Кандидоз, включая кандидоз слизистой оболочки полости рта Очень часто

Инфекции верхних дыхательных путей Очень часто

Сепсис Часто

Грипп Часто

Инфекции мочевыводящих путей Часто

Воспаление подкожно-жировой клетчатки Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения Очень часто

Анемия Очень часто

Тромбоцитопения Часто

Лейкопения Часто

Панцитопения Часто

Нарушение функции костного мозга Нечасто

Апластическая анемия Редко

Агранулоцитоз** Редко

Гранулоцитопения** Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность Часто

Анафилактическая реакция** Редко

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Снижение аппетита Очень часто

Снижение массы тела Часто

Нарушения психики

Депрессия Часто

Состояние спутанности сознания Часто

Тревога Часто

Возбуждение Нечасто

Психотическое расстройство Нечасто

Расстройства мышления Нечасто

Галлюцинации Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль Очень часто

Бессонница Часто

Периферическая нейропатия Часто

Головокружение Часто

Парестезия Часто

Гипестезия Часто

Судороги Часто

Дисгевзия (нарушение вкуса) Часто

Тремор Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Ухудшение зрения Часто

Отслойка сетчатки* Часто

Плавающие помутнения стекловидного тела Часто

Боль в глазах Часто

Конъюнктивит Часто

13

Отек макулы Часто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Боль в ухе Часто

Глухота Нечасто

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Нарушения сердечного ритма Нечасто

Понижение артериального давления Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель Очень часто

Одышка Очень часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея Очень часто

Тошнота Очень часто

Рвота Очень часто

Боль в животе Очень часто

Диспепсия Часто

Метеоризм Часто

Боль в верхней части живота Часто

Запор Часто

Изъязвление слизистой оболочки полости рта Часто

Дисфагия Часто

Вздутие живота Часто

Панкреатит Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови Часто

Нарушение функции печени Часто

Повышение активности аспартатаминотрансферазы Часто

Повышение активности аланинаминотрансферазы Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Дерматит Очень часто

Ночная потливость Часто

Зуд Часто

Сыпь Часто

Алопеция Часто

Сухость кожи Нечасто

Крапивница Нечасто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Боль в спине Часто

Миалгия Часто

Артралгия Часто

Мышечные спазмы Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек Часто

Снижение почечного клиренса креатинина Часто

Повышение концентрации креатинина в крови Часто

Почечная недостаточность Нечасто

Гематурия Нечасто

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Мужское бесплодие Нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

14

Лихорадка Очень часто

Повышенная утомляемость Очень часто

Боль Часто

Озноб Часто

Общее недомогание Часто

Астения Часто

Боль в груди Нечасто

• Отслойка сетчатки наблюдалась только у пациентов со СПИДом при терапии ЦМВ-ретинита.

** Частота данных нежелательных реакций определялась на основании данных пострегистрационного

применения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения

Риск развития нейтропении, исходя из числа нейтрофилов, нельзя предсказать до начала

лечения. Возникновение нейтропении является типичным для первой или второй недели

индукционной терапии. Число нейтрофилов, как правило, нормализуется в течение

2-5 дней после прекращения приема препарата или снижения дозы (см. раздел «Особые

указания»).

Тромбоцитопения

У пациентов с исходным низким числом тромбоцитов (< 100000/мкл) повышен риск

развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной иммуносупрессией вследствие

терапии иммунодепрессантами риск развития тромбоцитопении выше, чем у пациентов со

СПИДом (см. раздел «Особые указания»). Тяжелая тромбоцитопения может

сопровождаться потенциально жизнеугрожающими кровотечениями.

Влияние длительности терапии/показаний к применению на развитие нежелательных

реакций

Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 500/мкл) чаще

наблюдалась у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16 %), получавших валганцикловир, по

сравнению с пациентами после трансплантации солидных органов, получавших

валганцикловир или ганцикловир (перорально). У пациентов, получавших валганцикловир

или ганцикловир (перорально) до 100-го дня посттрансплантационного периода, частота

развития тяжелой нейтропении составляла 5 % и 3 %, соответственно. У пациентов,

получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, частота

развития тяжелой нейтропении составляла 10 %.

У пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир и

ганцикловир (перорально) до 100-го дня и 200-го дня посттрансплантационного периода,

наблюдалось более выраженное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови

по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако нарушение функции почек

является характерным симптомом, чаще наблюдающимся у пациентов после

15

трансплантации солидных органов.

Общий профиль безопасности валганцикловира не изменяется при продлении периода

профилактического применения до 200 дней у пациентов с высоким риском развития

ЦМВ-инфекции после пересадки почки.

У пациентов, получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного

периода, по сравнению с пациентами, получающими валганцикловир до 100-го дня

посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты развития

лейкопении.

Частота развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении была сходной у пациентов,

получающих лечение до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.

Лабораторные показатели

При продлении периода профилактического применения до 200 дней у взрослых

пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных

органов частота нарушений лабораторных показателей не изменялась.

Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию

почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по

сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня

посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми пациентами,

перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го

дня посттрансплантационного периода.

Таблица 4. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме

валганцикловира у взрослых.

Пациенты после трансплантации солидных

Пациенты с

органов, получавшие лечение до 100-го дня

Изменения ЦМВ-ретинитом

посттрансплантационного периода

лабораторных

Валганцикловир Валганцикловир Ганцикловир

показателей

(n=370) (n=244) перорально (n=126)

% % %

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл)

< 500 16 5 3

500 - < 750 17 3 2

750 - < 1000 17 5 2

Анемия (гемоглобин г/л)

< 65 7 1 2

65 - < 80 10 5 7

80 - < 95 14 31 25

Тромбоцитопения (число тромбоцитов/мкл)

< 25000 3 0 2

25000 - < 50000 5 1 3

50000 - < 100000 21 18 21

16

Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)

> 2,5 2 14 21

> 1,5-2,5 11 45 47

Таблица 5. Изменения лабораторных показателей при применении валганцикловира у

детей.

Пациенты детского возраста после трансплантации солидных органов

Лечение валганцикловиром до Лечение валганцикловиром до

Изменения

100-го дня 200-го дня

лабораторных

посттрансплантационного периода посттрансплантационного периода

показателей

(n=63) (n=56)

% %

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл)

< 500 5 30

500 - < 750 8 7

750 - < 1000 5 11

Анемия (гемоглобин г/л)

< 65 0 0

65 - < 80 14 5

80 - < 95 38 29

Тромбоцитопения (число тромбоцитов/мкл)

< 25000 0 0

25000 - < 50000 10 0

50000 - < 100000 3 4

Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)

> 2,5 2 5

> 1,5-2,5 11 20

Пострегистрационное применение

При пострегистрационном применении валганцикловира и ганцикловира профиль

безопасности был сопоставим с таковым в ходе клинических исследований.

Дети

Общий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличается от профиля

безопасности препарата у взрослых.

В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако

это не приводило к увеличению частоты развития инфекций.

У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического

применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.

Врожденная ЦМВ-инфекция

Терапия врожденной ЦМВ-инфекции не является одобренным показанием к применению

валганцикловира. Имеются лишь ограниченные данные о применении валганцикловира у

новорожденных и младенцев с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией, однако

профиль безопасности соответствует известному профилю безопасности

17

валганцикловира/ганцикловира.

Основным проявлением токсичности ганцикловира является нейтропения (у 38 %

пациентов отмечалась нейтропения 3 или 4 стадии, 1 пациенту потребовалось

прекращение терапии). Большинство явлений поддавались коррекции, при одновременной

возможности продолжать противовирусную терапию. У всех новорожденных

наблюдалось увеличение показателей физического развития (рост, масса тела, средняя

окружность головы). При пероральном применении валганцикловира наиболее частыми

нежелательными реакциями были нейтропения, анемия, нарушение функции печени и

диарея. Перечисленные нежелательные явления наблюдались чаще у пациентов при

6-недельной терапии валганцикловиром, по сравнению с пациентами, получавшими

валганцикловир в течение 6 месяцев. Серьезными нежелательными явлениями,

связанными с лечением, были нейтропения и анемия, которые также чаще наблюдались

при терапии длительностью 6 недель. Не наблюдалось статистически или клинически

значимых различий между пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 недель

и в течение 6 месяцев, в показателях физического развития, таких как масса тела, рост,

средняя окружность головы.

Передозировка валганцикловира и внутривенно вводимого ганцикловира

Возможно, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению

нефротоксичности (см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы»). В

ходе клинических исследований и пострегистрационного применения валганцикловира

были описаны случаи передозировки ганцикловира при внутривенном введении, в том

числе с летальным исходом. Некоторые из них не сопровождались нежелательными

явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих

нежелательных явлений:

• гематотоксичность: миелосупрессия, включая панцитопению, недостаточность костного

мозга, лейкопению, нейтропению, гранулоцитопению;

• гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;
• нефротоксичность: усиление гематурии у пациентов с уже имеющимися нарушениями

функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в

сыворотке крови;

• желудочно-кишечная токсичность: боли в животе, диарея, рвота;
• нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

18

Лечение

Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно

путем гемодиализа и гидратации (см. подраздел «Фармакокинетика у особых групп

пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Лекарственные взаимодействия валганцикловира

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, поэтому ожидаются

лекарственные взаимодействия, характерные для ганцикловира.

Имипенем/циластатин: между данными препаратами нельзя исключить

фармакодинамического взаимодействия. При одновременном применении ганцикловира и

имипинема/циластатина у пациентов отмечались судороги. Следует избегать

одновременного применения валганцикловира и имипинема/циластатина в случаях, если

потенциальная польза лечения не превышает возможный риск (см. раздел «Особые

указания»).

Потенциальные лекарственные взаимодействия

Усиление токсического действия ганцикловира/валганцикловира возможно при

одновременном применении с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный

или нефротоксический эффект. К таким препаратам относятся аналоги нуклеозидов

(зидовудин, диданозин, ставудин), иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус,

микофенолата мофетил), противоопухолевые препараты (доксорубицин, винбластин,

винкристин, гидроксимочевина), противомикробные препараты

(триметоприм/сульфонамид, дапсон, амфотерицин В, флуцитозин, пентамидин).

Указанные препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том

случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск (см.

раздел «Особые указания»).

Зидовудин: при одновременном применении с ганцикловиром возможно

фармакодинамическое взаимодействие. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир

могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться

непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных

дозах (см. раздел «Особые указания»).

Диданозин: было выявлено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме при

одновременном применении с ганцикловиром внутривенно. При внутривенном введении

ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сутки AUC диданозина увеличивалась на 38-67 %, что

подтверждает фармакокинетическое взаимодействие данных препаратов при

одновременном применении. Значимого влияния на концентрации ганцикловира не

19

отмечалось. Однако следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения

симптомов токсического действия диданозина (например, панкреатита) при применении

валганцикловира (см. раздел «Особые указания»).

Пробенецид: одновременный пероральный прием пробенецида приводил к статистически

значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20 %) и к увеличению

продолжительности его действия (40 %). Это объясняется механизмом взаимодействия –

конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациенты, принимающие

одновременно пробенецид и валганцикловир, должны находиться под тщательным

наблюдением из-за возможного токсического действия ганцикловира.

Перекрестная гиперчувствительность

Из-за сходного химического строения ганцикловира, ацикловира и валацикловира

возможны реакции перекрестной гиперчувствительности к этим препаратам. Следует

соблюдать осторожность при назначении валганцикловира пациентам с

гиперчувствительностью к ацикловиру, пенцикловиру или их пролекарствам

(валацикловиру и фамцикловиру, соответственно) в анамнезе.

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция

В экспериментах на животных было выявлено мутагенное, тератогенное и канцерогенное

действие, а также негативное влияние ганцикловира на фертильность. Валганцикловир

следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение

которого может вызывать врожденные пороки развития и рак. Перед началом лечения

валганцикловиром пациентов следует проинформировать о способах контрацепции и

возможных рисках для плода. Кроме того, валганцикловир может временно или

необратимо подавлять сперматогенез у человека (см. разделы «Побочное действие»,

«Применение при беременности и в период грудного вскармливания», подраздел

«Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологические свойства» и

подраздел «Правила обращения с препаратом» раздела «Особые указания»).

Миелосупрессия

Длительная индукционная терапия валганцикловиром повышает риск миелотоксичности.

Валганцикловир следует применять с осторожностью у пациентов с гематологической

цитопенией (в том числе при наличии гематологической цитопении, вызванной

лекарственными средствами в анамнезе), а также у пациентов, получающих лучевую

терапию (см. подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способ применения

и дозы»).

В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы

20

крови и тромбоцитов у всех пациентов.

Пациентам с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией

рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием

препарата (см. раздел «Побочное действие»).

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется усиленный контроль

развернутой формулы крови, не реже чем каждый раз при посещении трансплантационной

клиники. Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы с учетом

клиренса креатинина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические

свойства»). Пациентам с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин применение

валганцикловира противопоказано.

Применение с другими лекарственными средствами

При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у пациентов

отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и

имипенема/циластатина в случаях, если потенциальная польза лечения не превышает

возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у

некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме

валганцикловира и зидовудина в полных дозах (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии

ганцикловира, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения

симптомов токсического действия диданозина (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Применение валганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими

миелосупрессивный или нефротоксический эффект (см. раздел «Взаимодействие с

другими лекарственными средствами»), может усиливать их токсическое действие.

Контролируемое клиническое исследование использования валганцикловира для

профилактики ЦМВ-инфекции не включало пациентов после трансплантации легкого и

кишечника, поэтому опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.

Биодоступность ганцикловира из таблеток валганцикловира в 10 раз превышает таковую

капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на валганцикловир в соотношении

1:1. Пациентов, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о

риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток

валганцикловира, чем рекомендовано (см. разделы «Способ применения и дозы» и

21

«Передозировка»).

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку валганцикловир потенциально

тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если

таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или

размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта

нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза  их

тщательно промывают стерильной водой, а при ее отсутствии  простой водой.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к

минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с

бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы

для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

При лечении валганцикловиром и/или ганцикловиром возможно возникновение таких

нежелательных реакций, как судороги, седации, головокружения, атаксии и/или

спутанности сознания, что может отрицательно повлиять на деятельность, требующую

повышенной концентрации внимания, включая управление транспортными средствами и

работу с машинами и механизмами. В связи с этим в период лечения валганцикловиром

следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и в работе с

машинами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует

воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

22

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «Изварино Фарма», Россия

108817, г. Москва, поселение Внуковское, Внуковское шоссе 5-й км, домовладение 1, стр. 1.

Организация, принимающая претензии от потребителей

ООО «Изварино Фарма», Россия

108817, г. Москва, поселение Внуковское, Внуковское шоссе 5-й км, домовладение 1, стр. 1.

Тел.: +7 (495) 232-56-55

Факс: +7 (495) 232-56-54

23