Эфавиренз-Эдвансд

Дозировка 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от

желтого до коричневато-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти

белого цвета.

Дозировка 200 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от

желтого до коричневато-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти

белого цвета.

Дозировка 300 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от

желтого до коричневато-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти

белого цвета.

Дозировка 400 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной

оболочкой от желтого до коричневато-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого

или почти белого цвета.

1

Дозировка 600 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной

оболочкой от желтого до коричневато-желтого цвета, с риской на одной стороне. На

поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные средства системного действия;

противовирусные средства прямого действия; ненуклеозидные ингибиторы обратной

транскриптазы.

Код АТХ: J05AG03

Фармакологические свойства

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг.

По 10 таблеток в блистер из пленки ПВХ 88 и алюминиевой фольги.

По 3 или 10 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку из

картона для потребительской тары типа хромовый или хром-эрзац.

По 30 или 100 таблеток в пластиковую банку из полиэтилентерефталата, укупоренную

пластиковой крышкой из полиэтилена высокой плотности низкого давления с контролем

первого вскрытия. На банку наклеивают этикетку из бумаги писчей, или этикеточной, или

самоклеящуюся этикетку.

1 банку вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку из картона для

потребительской тары типа хромовый или хром-эрзац.

Механизм действия

Эфавиренз представляет собой селективный ненуклеозидный ингибитор обратной

транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1). Является

неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы (ОТ), не ингибирует ВИЧ-

2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.

Противовирусная активность

Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных

клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах

макрофагов/моноцитов. Ингибирующая концентрация (ИК) эфавиренза, необходимая для

90-95% ингибирования (ИК ) штаммов дикого типа или лабораторных клинических

90-95

изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0,46 до 6,8 нмоль/л.

Резистентность

Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении

разновидностей вируса с заменами аминокислот в ОТ в позициях 48, 108, 179, 181 или

236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была

аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными

заменами, которые привели к появлению наибольшей к эфавирензу в клеточной культуре,

являются замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L1001, 17-22-кратное увеличение

резистентности) и лизина на аспарагин в позиции 103 (K103N, 18-33-кратное увеличение

резистентности). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к

препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену

K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в ОТ.

Замена K103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в ОТ вирусных штаммов,

полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества

вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) в клинических исследованиях

применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и

2

ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью

терапии эфавирензом. Так же, хотя и реже, и часто только в комбинации с K103N,

наблюдались замены в ОТ в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Тип

аминокислотных замен в ОТ, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от

других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

Перекрестная резистентность

Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина

на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости

ко всем трем ННИОТ. Два из трех исследованных делавирдин-устойчивых клинических

изолятов обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену

K103N. Третий изолят, имеющий замену в ОТ в позиции 236, не обладал перекрестной

резистентностью к эфавирензу.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов,

включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была

неэффективна (возвратная виремия), были исследованы в отношении восприимчивости к

ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как

устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину.

Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену

K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в ОТ. Среди

протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята

остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах.

Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы

является низкой вследствие различных ферментов-мишеней. Наличие перекрестной

резистентности между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами ОТ (НИОТ) также

маловероятно вследствие различия участков связывания с мишенью и механизмов

действия.

Всасывание

У здоровых добровольцев максимальная концентрация (C ) эфавиренза в плазме крови

max

1,6-9,1 мкмоль/л достигалась через 5 ч после однократного приема внутрь препарата в

дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение C и площади под кривой

max

«концентрация-время» (AUC) наблюдалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при

этом не наблюдалось дозопропорционального увеличения данных показателей, поэтому

можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время

достижения C в плазме крови (3-5 ч) не изменялось после многократного приема

max

препарата, а равновесная концентрация в плазме крови достигалась через 6-7 суток.

3

У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации

препарата в плазме крови средние значения C , минимальной концентрации (C ) и

max min

AUC были линейны при приеме 200 мг, 400 мг и 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки. У 35

пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, C при достижении

max

равновесной концентрации составляла 12,9 ± 3,7 мкмоль/л, C – 5,6±3,2 мкмоль/л, AUC

min

– 184±73 мкмоль/л*ч.

Влияние приема пищи на всасывание

При однократном приеме здоровыми добровольцами эфавиренза в дозе 600 мг в виде

таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жиров

наблюдалось увеличение AUC на 28% и C на 79% в сравнении с данными показателями

max

при приеме препарата натощак.

Распределение

Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на

99,5 - 99,75%), главным образом с альбумином. У ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n =

9), которые принимали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по

меньшей мере 1 месяца, концентрация эфавиренза в спинномозговой жидкости

составляла от 0,26 до 1,19% (в среднем 0,69%) от соответствующей концентрации в

плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не

связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Метаболизм

Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени

человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой

цитохрома P450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с

глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном, данные метаболиты

неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что

изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами,

осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты

2C9, 2C19 и 3А4 системы цитохрома P450. В исследованиях in vitro эфавиренз не

ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1A2

только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике.

Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных

по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого

изменения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков

развития и увеличения выраженности нежелательных реакций эфавиренза.

Было показано, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что

приводит к индукции его собственного метаболизма, что может клинически выражаться у

4

некоторых пациентов. При многократном приеме эфавиренза в дозе 200-400 мг в сутки

здоровыми добровольцами в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции

эфавиренза (на 22-42% ниже предполагаемых значений) и более короткий период

полувыведения - 40-55 ч (период полувыведения однократной дозы составляет 52-76 ч).

Также было показано, что эфавиренз индуцирует изоформу 1А1-уридиндифосфат-

глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который

является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном

применении с эфавирензом.

Несмотря на то, что в исследованиях in vitro эфавиренз ингибировал изоферменты

CYP2C9 и CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и

снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с

эфавирензом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.

Выведение

Эфавиренз имеет относительно большой период полувыведения, который составляет не

менее 52 ч после приема однократной дозы и 40-55 ч после многократного применения.

Приблизительно 14-34 % от принятой дозы эфавиренза выводится почками, менее 1 %

дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функций печени

При однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение периода

полувыведения эфавиренза у одного пациента с тяжелой степенью печеночной

недостаточности (класс С по системе Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень

кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено

значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с

легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по системе Чайлд-Пью) по

сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных

данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной

недостаточности (классы В и С по системе Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза

(см. разделы «С осторожностью», «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась,

однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой

дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного

влияния на выведение эфавиренза (см. раздел «Особые указания»).

5

Пол и расовая принадлежность

У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности

наблюдались сходные фармакокинетические параметры эфавиренза.

Пожилые пациенты

Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов от 65 лет и старше и более

молодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не

включали достаточного количества пациентов от 65 лет и старше.

Дети

Эфавиренз не изучался у детей в возрасте до 3 месяцев или с весом менее 3,5 кг.

Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими.

У 49 детей, принимавших эфавиренз в дозе, эквивалентной 600 мг (доза рассчитывалась

исходя из массы тела), значение C составило 14,1 мкмоль/л, C – 5,6 мкмоль/л и AUC

max min

– 216 мкмоль/л*ч.

Препарат Эфавиренз-Эдвансд показан к применению в составе комбинированной

противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей в возрасте старше 3

лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1).

 гиперчувствительность к эфавирензу и к любому из компонентов препарата;

 повышенная чувствительность к сое или арахису;

 дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

 печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью)

(см. разделы «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика у особых групп

пациентов»);

 масса тела у детей менее 32,5 кг (для дозировок 100 мг, 200 мг, 300 мг и 400 мг), масса

тела у детей менее 40 кг (для дозировки 600 мг);

 одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом,

триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамин,

дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное

взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению

метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных

и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, сердечной аритмии,

длительного седативного эффекта или угнетения дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с

другими лекарственными средствами»);

6

 одновременный прием с препаратами/продуктами растительного происхождения,

содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку при этом

возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и снижение его

клинического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными

средствами»);

 одновременный прием с гразопревиром/элбасвиром из-за ожидаемого значительного

снижения концентрации в плазме крови гразопревира и элбасвира. Этот эффект возникает

вследствие того, что эфавиренз индуцирует изофермент CYP3A4 или гликопротеин Р (Р-

gp), что приводит к потере вирусологической активности (терапевтического эффекта)

гразопревира/элбасвира.

Назначение препарата пациентам:

 при наличии в семейном анамнезе случаев внезапной смерти или

врожденного удлинения интервала QTc на электрокардиограмме или других

клинических состояний, сопровождающихся удлинением интервала QTc;

 с клиническими проявлениями аритмии сердца или с клинически значимой

брадикардией или хронической сердечной недостаточностью со сниженной

фракцией выброса левого желудочка в анамнезе;

 с тяжелыми нарушениями электролитного баланса, например,

гипокалиемией или гипомагниемией.

Одновременный прием с препаратами, вызывающими удлинение интервала QTc

(препараты с аритмогенным эффектом):

 антиаритмические препараты классов IA и III;

 нейролептики, антидепрессанты;

 некоторые антибиотики, включая препараты, относящиеся к следующим

классам: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты производные

имидазола и триазола;

 некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин,

астемизол);

 цизаприд;

 флекаинид;

 некоторые противомалярийные препараты;

 метадон.

 пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе

повышенного риска по развитию серьезных нежелательных реакций со стороны психики;

7

 пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и

В по классификации Чайлд-Пью);

 пациенты, имеющие судороги (в том числе в анамнезе);

 пациенты, получающие сопутствующие противосудорожные препараты с

преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин,

фенобарбитал, вальпроевая кислота, вигабатрин (необходимо осуществлять

периодический контроль за концентрацией в крови);

 одновременное применение с дарунавиром, артеметером/лумефантрином;

 не рекомендуется совместное применение эфавиренза с велпатасвиром/софосбувиром

или с велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром;

 совместное применение эфавиренза с глекапревиром/пибрентасвиром.

При лечении эфавирензом следует избегать наступления беременности. Необходимо

использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими

методами (в том числе пероральные или другие гормональные контрацептивы).

Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, необходимо

использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после

прекращения лечения эфавирензом. Перед началом лечения эфавирензом женщины,

способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Эфавиренз не следует

применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза

для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов

лечения. Если женщина принимает эфавиренз во время первого триместра беременности

или беременность наступает во время применения эфавиренза, она должна быть

предупреждена о потенциальном вреде для плода.

Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием

беременных. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о применении

эфавиренза в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) в первом

триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей

(увеличения частоты) пороков развития у новорожденных. Только несколько сообщений

содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки, включая

менингомиелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными, и

причинно-следственная связь не была изучена.

Было показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Не

имеется достаточной информации о действии эфавиренза на новорожденных и

младенцев. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью

8

не рекомендуется. Во избежание передачи ВИЧ ни при каких обстоятельствах ВИЧ-

инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью.

Влияние эфавиренза на фертильность самцов и самок у крыс оценивалось только в дозах,

которые обеспечивали системное воздействие препарата, эквивалентное или меньшее,

которое достигается у людей при приеме рекомендованных доз эфавиренза. В этих

исследованиях эфавиренз не влиял на спаривание или фертильность самцов и самок крыс

(дозы до 100 мг/кг/сутки) и не влиял на параметры спермограммы, или потомство,

полученное от этих самцов крыс (дозы до 200 мг/сутки). Репродуктивная способность

потомства, рожденного от самок крыс, получавших эфавиренз, не изменялись

Внутрь, препарат рекомендуется принимать перед сном натощак. Прием эфавиренза во

время приема пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к повышению

частоты нежелательных реакций. Терапию эфавирензом должен назначать врач, имеющий

опыт лечения ВИЧ-инфекции. Эфавиренз должен назначаться в комбинации с другими

антиретровирусными лекарственными средствами.

Взрослые

Эфавиренз назначается по 600 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной терапии с

ингибиторами протеазы ВИЧ и/или нуклеозидными ингибиторами обратной

транскриптазы (НИОТ).

Коррекция доз

Если эфавиренз применяется одновременно с вориконазолом, доза вориконазола должна

быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть уменьшена до

300 мг 1 раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом должна применяться

первоначальная доза эфавиренза (600 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Если эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела

50 кг и более, доза эфавиренза должна быть увеличена до 800 мг 1 раз в сутки (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Подростки и дети с массой тела 40 кг и более

Эфавиренз назначается по 600 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной терапии с

ингибиторами протеазы ВИЧ и/или НИОТ.

Дети от 3-х лет с массой тела от 32,5

Рекомендации по применению эфавиренза в комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ

и/или НИОТ представлены в таблице 1. Эфавиренз может назначаться только тем детям,

которые могут проглатывать таблетки.

9

Таблица 1. Дозы для детей при назначении эфавиренза один раз в сутки

Масса тела (кг) Доза эфавиренза (мг)

32,5 – 40 400

От 40 и более 600

Дети до 3-х лет и с массой тела менее 32,5 кг

Безопасность и эффективность применения препарата Эфавиренз-Эдвансд у детей младше

3 лет или массой тела менее 32,5 кг не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась,

однако, в связи с тем, что в неизмененном виде почками выделяется менее 1% дозы

эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на

выведение эфавиренза (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с заболеваниями печени легкой степени тяжести коррекции дозы эфавиренза

не требуется. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития

нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. разделы

«Противопоказания» и «Особые указания»).

Не рекомендуется применение эфавиренза у пациентов с печеночной недостаточностью

средней степени тяжести, поскольку на данный момент времени недостаточно данных,

чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

Общий профиль безопасности

В целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. В подгруппе

пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в комбинации с

ингибиторами протеазы ВИЧ и/или НИОТ, наиболее частыми (по меньшей мере у 5%

пациентов) нежелательными реакциями как минимум средней тяжести были кожная сыпь

(11,6%), головокружение (8,5%), тошнота (8,0%), головная боль (5,7%) и повышенная

утомляемость (5,5%).

Наиболее заметными нежелательными явлениями, связанными с приемом эфавиренза,

являлись кожная сыпь и симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны

нервной системы обычно появлялись вскоре после начала терапии и, как правило,

исчезали после первых 2-4 недель терапии. Также у пациентов, принимавших эфавиренз,

наблюдались тяжелые реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона

и многоформная экссудативная эритема; нарушения психики, включая тяжелую

депрессию, смерть вследствие суицида и психозоподобное поведение, а также

судорожные припадки.

10

При применении эфавиренза одновременно с пищей может увеличиваться системная

экспозиция эфавиренза, что может приводить к увеличению частоты нежелательных

реакций (см. раздел «Особые указания»).

Профиль безопасности при длительной терапии, включавшей эфавиренз, оценивали в

ходе контролируемого исследования, в котором пациенты принимали либо эфавиренз +

зидовудин + ламивудин в течение 180 недель, либо эфавиренз + индинавир в течение 102

недель, либо индинавир + зидовудин + ламивудин в течение 76 недель. Длительное

применение эфавиренза в ходе данного исследования не сопровождалось появлением

каких-либо новых данных по безопасности.

Ниже приведены среднетяжелые и тяжелые нежелательные реакции, в отношении

которых была установлена возможная причинно-следственная связь с применявшимся

режимом терапии (по мнению исследователей) и которые наблюдались в ходе

клинических исследований эфавиренза, применявшегося в рекомендованной дозе в

составе комбинированной АРВТ.

Курсивом выделены нежелательные явления, которые были зарегистрированы в

пострегистрационный период применения эфавиренза в составе комбинированной

терапии.

Частота нежелательных явлений приведена по следующей классификации: очень часто

(>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень

редко (<1/10000).

Нарушения со стороны иммунной системы:

 нечасто: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

 часто: гипертриглицеридемия1;

 нечасто: гиперхолестеринемия1.

Нарушения психики:

 часто: патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница1;

 нечасто: склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, настроение

со склонностью к эйфории, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз2,

суицидальная попытка, суицидальные намерения;

 редко: бред3, невроз3, смерть вследствие суицида3,1.

Нарушения со стороны нервной системы:

 часто: нарушения мозжечковой координации и равновесия2, расстройство внимания

(3,6%), головокружение (8,5%), головные боли (5,7%), сонливость (2,0%)1;

11

 нечасто: тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации

движений, судороги, нарушение мышления, тремор2.

Нарушения со стороны органа зрения:

 нечасто: нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

 нечасто: шум в ушах2, вертиго.

Нарушение со стороны сосудов:

 нечасто: «приливы» крови к коже лица2.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

 часто: боли в животе, диарея, тошнота, рвота;

 нечасто: панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

 часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)1,

аланинаминотрансферазы (АЛТ)1 и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)1;

 нечасто: острый гепатит;

 редко: печеночная недостаточность3,1.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

 очень часто: кожная сыпь (11,6%)1;

 часто: кожный зуд;

 нечасто: многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона1;

 редко: фотоаллергический дерматит2.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

 нечасто: гинекомастия.

Общие расстройства:

 часто: повышенная утомляемость.

1 – Более подробное описание см. ниже.

2 – Данные нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период

наблюдения; частоту этих реакций определяли, используя данные, полученные в ходе 16

клинических исследований (участвовали 3969 пациентов).

3 – Эти нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период

наблюдения, однако у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе 16 клинических

исследований, о них не сообщалось как о явлениях, связанных с применением эфавиренза.

В соответствии с классификацией по частоте эти побочные явления были расценены как

наблюдавшиеся «редко» (на основании оценки верхней границы 95% доверительного

интервала для 0 явлений в расчете на количество пациентов, принимавших эфавиренз в

12

ходе указанных клинических исследований (n = 3969)).

Описание отдельных нежелательных реакций

Кожная сыпь

В ходе клинических исследований кожная сыпь наблюдалась у 26% пациентов,

принимавших эфавиренз в дозе 600 мг, по сравнению с 17% пациентов в контрольных

группах. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза, при этом у

1,7% пациентов прием препарата был прекращен из-за появления кожной сыпи. Частота

развития многоформной экссудативной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона

составила примерно 0,1%.

Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение

эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У

6 детей сыпь была тяжелой. Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть

рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики.

Обычно развиваются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные

высыпания, которые появляются в течение первых двух недель после начала терапии

эфавирензом. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии

эфавирензом в течение одного месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен

пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При

возобновлении терапии эфавирензом рекомендуется также принимать соответствующие

блокаторы Н -гистаминовых рецепторов и/или глюкокортикостероиды.

1

Имеется ограниченный опыт применения эфавиренза у пациентов, которые прекратили

терапию другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Частота

рецидива кожной сыпи после перехода с терапии невирапином на терапию эфавирензом, в

основном оцененная по опубликованным ретроспективным данным, составила от 13% до

18%, и сопоставима с частотой, выявленной у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе

клинических исследований (см. раздел «Особые указания»).

Симптомы со стороны психики

У некоторых пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались серьезные

нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических

исследованиях частота возникновения отдельных серьезных нежелательных явлений со

стороны психики была следующей: тяжелая депрессия 1,6% в группе пациентов,

принимавших комбинированную АРВТ с эфавирензом и 0,6% в контрольной группе

пациентов, суицидальные намерения 0,6% и 0,3%, суицидальные попытки без летального

исхода 0,4% и 0%, агрессивное поведение 0,4% и 0,3%, параноидальные реакции 0,4% и

0,3%, маниакальные реакции 0,1% и 0% соответственно.

13

Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе

повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны

психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0,3% для

маниакальных реакций до 2,0% для тяжелой депрессии и суицидальных намерений.

Также в пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях смерти в

результате суицида, бредовых расстройствах и психозоподобном поведении.

Симптомы со стороны нервной системы

У пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в рамках контролируемых

клинических исследований, часто наблюдались следующие нежелательные реакции:

головокружение, бессонница, сонливость, расстройство внимания, кошмарные

сновидения. Также наблюдались и другие нежелательные явления. Среднетяжелые и

тяжелые симптомы со стороны нервной системы наблюдались у 19% (тяжелые - у 2%)

пациентов, тогда как у пациентов, получавших контрольную терапию, этот показатель

составил 9% (тяжелые - у 1%). В ходе клинических исследований 2% пациентов,

принимавших эфавиренз, прекратили терапию из-за вышеуказанных симптомов.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или

второго дня после начала терапии и в большинстве случаев исчезали в течение первых 2-4

недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев репрезентативный

симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема

препарата и длился в среднем 3 ч. Симптомы со стороны нервной системы развивались

чаще, если эфавиренз принимали во время приема пищи. Возможно, это обусловлено

повышением концентрации эфавиренза в плазме крови в таких условиях (см. раздел

«Фармакокинетика»). Для улучшения переносимости препарата в отношении данных

симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед

сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают

наблюдаться данные симптомы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного

эффекта.

Анализ данных по длительному применению препарата показал, что после 24 недель

терапии частота впервые возникших симптомов со стороны нервной системы у

пациентов, принимавших эфавиренз, была в целом сходной с таковой в контрольной

группе.

Печеночная недостаточность

В пострегистрационный период наблюдения было зарегистрировано несколько случаев

печеночной недостаточности, включая случаи без указаний на заболевания печени в

анамнезе, а также без других выявленных факторов риска.

14

Указанные случаи характеризовались молниеносным течением; в ряде случаев

потребовалась трансплантация печени или сообщалось о смерти пациента.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале проведения

комбинированной АРВТ может повыситься риск возникновения воспалительных реакций

на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел «Особые

указания»).

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная АРВТ ассоциируется с перераспределением жировой ткани тела

(липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение

периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во

внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи («горб буйвола»)

и гипертрофию грудных желез.

Комбинированная АРВТ может вызвать метаболические нарушения, такие как

гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность,

гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особые указания»).

Остеонекроз

Наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с хорошо известными

факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно

принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена

(см. раздел «Особые указания»).

Лабораторные показатели

«Печеночные» ферменты

Повышение активности АСТ и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы

(ВГН) наблюдалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в

сутки (5-8% при длительной АРВТ с эфавирензом). Аналогичное повышение

наблюдалось у пациентов контрольной группы (5% при длительной АРВТ без

эфавиренза). Повышение активности ГГТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 4%

всех пациентов, принимавших 600 мг эфавиренза, и у 1,5-2% пациентов из контрольной

группы (7% при длительной АРВТ с эфавирензом и 3% при длительной АРВТ без

эфавиренза). Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, принимающих

эфавиренз, может указывать на индукцию ферментов. В клиническом исследовании при

длительной АРВТ около 1% пациентов в каждой изучаемой группе прекратили терапию в

связи с нарушениями со стороны печени и желчевыводящих путей.

15

Амилаза

Асимптоматическое увеличение активности амилазы в сыворотке крови, более чем в 1,5

раза превышающее ВГН, было выявлено у 10% пациентов, принимавших эфавиренз, и у

6% пациентов контрольных групп. Клиническое значение асимптоматического

повышения активности амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липиды

Повышение концентрации общего холестерина (OXC) на 10-20% наблюдалось у

неинфицированных добровольцев, принимавших эфавиренз. В клинических

исследованиях применения различной комбинированной АРВТ с эфавирензом у

пациентов, ранее не получавших АРВТ, в течение 48 недель лечения наблюдалось

повышение концентрации OXC на 21-31%, холестерина липопротеинов высокой

плотности (ХС ЛПВП) на 23-34% и триглицеридов на 23-49%. Доля пациентов, у которых

отношение ОХС/ХС ЛПВП было больше 5, не изменилась. Величина изменения

концентраций липидов может быть обусловлена такими факторами, как длительность

терапии и прием других лекарственных средств в составе комбинированной АРВТ.

Взаимодействие при проведении теста на каннабиноиды

Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения

о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных

добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших эфавиренз.

Положительный результат скрининг-теста на каннабиноиды рекомендуется

подтверждать, используя такие специальные методы, как газовая хроматография или

масс-спектрометрия.

Дети и подростки

Тип и частота нежелательных явлений у детей в целом сопоставимы с наблюдаемыми у

взрослых пациентов, за исключением кожной сыпи, которая у детей встречается чаще (у

46% детей), чем у взрослых и более выражена (тяжелая кожная сыпь наблюдалась у 5,3%

детей). С целью профилактики сыпи может быть целесообразным назначение

соответствующих блокаторов H -гистаминовых рецепторов детям до начала терапии

1

эфавирензом. Хотя симптомы со стороны нервной системы у маленьких детей трудно

выявить, полагают, что такие симптомы у детей наблюдаются реже и обычно бывают

легкими. У 3,5% пациентов наблюдались симптомы средней тяжести со стороны нервной

системы, преимущественно головокружение. Ни у одного ребенка не наблюдалось

тяжелых симптомов и не потребовалась отмена терапии из-за симптомов со стороны

нервной системы.

16

Другие особые группы пациентов

Активность «печеночных» ферментов у пациентов, одновременно инфицированных

гепатитом В или С

Среди пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, повышение активности АСТ

более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 13% пациентов, принимавших эфавиренз, и у

7% пациентов из контрольной группы, а повышение активности АЛТ более чем в 5 раз

выше ВГН наблюдалось у 20% и 7% пациентов соответственно. Среди пациентов с

сочетанной инфекцией 3% пациентов, принимавших эфавиренз, и 2% пациентов из

контрольной группы прекратили терапию из-за нарушений функции печени (см. раздел

«Особые указания»).

Симптомы

У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза в сутки,

наблюдалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента

наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение

В случае передозировки эфавирензом лечение должно состоять из общих

поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей

жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для

выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь.

Специфического антидота для лечения передозировки эфавирензом не существует.

Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью

диализа возможно значительное удаление препарата из крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эфавиренз in vivo является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1.

Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами данных

изоферментов, может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. В то же

время in vitro эфавиренз ингибировал изофермент CYP3A4. Теоретически это может

привести к увеличению экспозиции субстратов CYP3A4, поэтому следует соблюдать

осторожность при применении субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном.

Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако in vitro

также наблюдалось ингибирование данных изоферментов. До конца эффект,

наблюдаемый при одновременном применении эфавиренза с соединениями-субстратами

данных изоферментов, не ясен (см. разделы «Фармакологические свойства»,

«Фармакокинетика»).

17

Экспозиция эфавиренза может увеличиться при применении препарата одновременно с

некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или пищевыми

продуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют изоферменты

CYP3A4 или CYP2B6. Препараты на основе экстракта Гинкго Билоба, которые

индуцируют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации

эфавиренза в плазме крови.

Противопоказанная комбинированная терапия

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): пациенты, принимающие эфавиренз,

не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный.

Концентрация эфавиренза в плазме крови может снижаться при одновременном

применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов

и/или транспортных белков, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Если

пациент уже принимает препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, то

применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса в крови и,

если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены

препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза

может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя

продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может сохраняться в течение не

менее 2 недель после его отмены (см. раздел «Противопоказания»).

Эфавиренз противопоказано принимать одновременно с терфенадином, астемизолом,

цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами

спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин),

поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может

привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для

возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например,

сердечной аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).

Препараты, вызывающие удлинение интервала QTc

Противопоказан одновременный прием эфавиренза и препаратов, которые вызывают

удлинение интервала QTc и могут приводить к возникновению желудочковой тахикардии

по типу «пируэт». К таким препаратам относятся: антиаритмические препараты классов

IA и III; нейролептики, антидепрессанты; некоторые антибиотики, включая препараты,

относящиеся к следующим классам: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые

препараты производные имидазола и триазола; некоторые неседативные

антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол); цизаприд; флекаинид; некоторые

противомалярийные препараты; метадон.

18

Гразопревир/элбасвир

Одновременный прием с гразопревиром/элбасвиром противопоказан потому, что может

привести к потере вирусологической активности гразопревира/элбасвира.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между эфавирензом и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими

антиретровирусными препаратами, помимо ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между

эфавирензом и лекарственными препаратами, не относящимися к группе

антиретровирусных препаратов, указаны в приведенной ниже таблице 2. Увеличение

значения показателя обозначается стрелкой «↑», уменьшение значения - стрелкой «↓»,

если показатель остается без изменений - стрелкой «↔»; если препарат вводился через

каждые 8 или 12 ч, то это обозначается как «к8ч» или «к12ч». 90% и 95% доверительные

интервалы представлены в скобках, если применимо. Обычно исследования проводились

на здоровых добровольцах, если только специально не оговаривается другая информация.

Таблица 2. Взаимодействия между эфавирензом и другими лекарственными средствами

Лекарственные препараты, Влияние на концентрацию препарата в сыворотке.

разделенные по Среднее изменение значений AUC, C , C (%) и

max min

фармакотерапевтическим группам доверительные интервалы, если применимо (механизм)

(доза)

ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антиретровирусные лекарственные средства

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 Атазанавир (после полудня):

мг 1 раз в сутки/100 мг 1 раз в AUC: ↔* (от ↓9 до ↑10), C : ↑17%* (от ↑8 до ↑27), C :

max min

сутки/600 мг 1 раз в сутки, все ↓42%*, (от ↓31 до ↓51).

препараты принимались во время

приема пищи)

Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 Атазанавир (после полудня):

мг 1 раз в сутки/200 мг 1 раз в AUC: ↔*/** (от ↓10 до ↑26), C ↔*/** (от ↓5 до ↑26), C :

max min

сутки/600 мг 1 раз в сутки, все ↑12% */** (от ↓16 до ↑49) (индукция CYP3A4).

препараты принимались во время * При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг 1

приема пищи) раз в сутки вечером без эфавиренза. Такое снижение C

min

атазанавира может отрицательно влиять на эффективность

атазанавира.

** основано на историческом сравнении.

Одновременное применение эфавиренза с атазанавиром/ритонавиром не рекомендуется. Если требуется

одновременное применение атазанавира с ННИОТ, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения

дозы атазанавира до 400 мг и ритонавира до 200 мг, в комбинации с эфавирензом, с обеспечением

тщательного клинического мониторинга.

Дарунавир/ритонавир/эфавиренз 300 мг Дарунавир:

2 раза в сутки*/100 мг 2 раза в AUC: ↓13%, C : ↓31%, C :↓15%, (индукция CYP3A4).

min max

сутки/600 мг 1 раз в сутки) Эфавиренз:

• ниже рекомендованной дозы. AUC: ↑21%, C : ↑17%, C : ↑15% (ингибирование CYP3A4).

min max

Подобные результаты ожидаются и при

применении в рекомендованных дозах.

Одновременный прием эфавиренза и дарунавира/ритонавира (800 мг/100 мг 1 раз в сутки) может привести

к снижению C дарунавира. Если эфавиренз необходимо применять одновременно с

min

дарунавиром/ритонавиром, следует применять комбинацию дарунавир/ритонавир в режиме 600 мг/100 мг

2 раза в сутки. Однако такую комбинацию следует назначать с осторожностью. См. инструкцию по

медицинскому применению дарунавира/ритонавира. См. также ниже информацию по ритонавиру.

Фосампренавир/ритонавир/эфавиренз Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия

(700 мг 2 раза в сутки/100 мг 2 раза в не выявлено.

сутки/600 мг 1 раз в сутки)

19

Лекарственные препараты, Влияние на концентрацию препарата в сыворотке.

разделенные по Среднее изменение значений AUC, C , C (%) и

max min

фармакотерапевтическим группам доверительные интервалы, если применимо (механизм)

(доза)

Коррекции дозы ни одного из этих лекарственных средств не требуется. См. также ниже информацию по

ритонавиру.

Фосампренавир/нелфинавир/ эфавиренз Взаимодействие не изучалось.

Коррекции дозы ни одного из этих лекарственных средств не требуется

Фосампренавир/саквинавир/ эфавиренз Взаимодействие не изучалось.

Использование такой комбинации не рекомендуется, поскольку ожидается значимое снижение

экспозиции обоих ингибиторов протеазы ВИЧ.

Индинавир/эфавиренз Индинавир:

(800 мг к8ч/ 200 мг 1 раз в сутки) AUC: ↓31% (от ↓8 до ↓48), C : ↓40%.

min

Сходное снижение экспозиции индинавира наблюдалось в

случаях, когда индинавир (1000 к8ч) вводился в комбинации с

эфавирензом (600 мг 1 раз сутки) (индукция CYP3A4).

Эфавиренз:

клинически значимого фармакокинетического взаимодействия

не наблюдалось.

Индинавир/ритонавир/эфавиренз Индинавир:

(800 мг 2 раза в сутки/100 мг 2 раза в AUC: ↓25% (от ↓16 до ↓32)b, C : ↓17% (от ↓6 до ↓26)b, C :

max min

сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) ↓50%, (от ↓40 до ↓59)b.

Эфавиренз:

клинически значимого взаимодействия не наблюдалось.

Среднее геометрическое значение C индинавира (0,33 мг/л)

min

при его применении в комбинации с ритонавиром и

эфавирензом было больше, чем при его применении в

монотерапии по 800 мг к8ч (C 0,15 мг/л). У пациентов,

min

инфицированных ВИЧ-1 (n = 6), показатели фармакокинетики

индинавира и эфавиренза обычно были сопоставимы с

таковыми у неинфицированных добровольцев.

Хотя клиническая значимость снижения концентрации индинавира не установлена, наблюдавшееся

фармакокинетическое взаимодействие должно приниматься во внимание при выборе режима терапии,

включающего одновременно эфавиренз и индинавир. Коррекции дозы эфавиренза не требуется, если он

назначается с индинавиром или с индинавиром/ритонавиром.

См. также ниже информацию по ритонавиру

Лопинавир/ритонавир в мягких Существенное снижение экспозиции лопинавира.

капсулах или в растворе для приема

внутрь/эфавиренз

При одновременном назначении с эфавирензом следует рассмотреть целесообразность увеличения доз

лопинавира и ритонавира в мягких капсулах или в растворе для приема внутрь на 33% (по 4 капсулы/ ~ 6,5

мл 2 раза в сутки вместо 3 капсул/5 мл 2 раза в сутки). Однако следует соблюдать осторожность,

поскольку такая коррекция дозы для некоторых пациентов может оказаться недостаточной.

Лопинавир/ритонавир в таблетках/ Концентрации лопинавира: ↓30 – 40%.

эфавиренз Концентрации лопинавира сходны с таковыми при применении

(400/100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза в сутки без

сутки) эфавиренза.

(500/125 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз

в сутки)

Доза лопинавира и ритонавира в таблетках должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при

одновременном применении с эфавирензом по 600 мг 1 раз в сутки. См. также ниже информацию по

ритонавиру.

Нелфинавир/эфавиренз Нелфинавир:

(750 мг к8ч/600 мг 1 раз в сутки) AUC: ↑20% (от ↑8 до ↑34), C : ↑21% (от ↑10 до ↑33). Данная

max

комбинация обычно хорошо переносится.

Коррекции дозы ни одного из этих лекарственных средств не требуется.

Ритонавир/эфавиренз Ритонавир:

(500 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в AUC утром: ↑18% (↑6 – ↑33), AUC вечером: ↔; C утром:

max

сутки) ↑24% (↑12 – ↑38), C вечером ↔;

max

C утром: ↑42% (↑9 – ↑86)b,

min

C вечером: ↑24% (↑3 – ↑50) b.

min

Эфавиренз:

AUC: ↑21% (↑10 – ↑34), C : ↑14% (↑4 – ↑26), C : ↑25% (↑7 –

max min

20

Лекарственные препараты, Влияние на концентрацию препарата в сыворотке.

разделенные по Среднее изменение значений AUC, C , C (%) и

max min

фармакотерапевтическим группам доверительные интервалы, если применимо (механизм)

(доза)

↑46)b (ингибирование CYP-опосредованного окислительного

метаболизма).

При приеме эфавиренза в комбинации с ритонавиром по 500 мг

или 600 мг 2 раза в сутки переносимость была низкой

(например, наблюдались головокружение, тошнота, парестезия,

повышение активности «печеночных» ферментов).

Достаточные данные о переносимости эфавиренза в

комбинации с ритонавиром в низких дозах (по 100 мг 1 или 2

раза в сутки) отсутствуют.

При назначении эфавиренза с ритонавиром в низких дозах следует учитывать возможность увеличения

частоты связанных с эфавирензом нежелательных явлений вследствие возможного

фармакодинамического взаимодействия.

Саквинавир/ритонавир/эфавиренз Взаимодействие не изучалось.

Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования. См. также выше

информацию по ритонавиру. Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве

единственного ингибитора протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок/эфавиренз Маравирок:

(100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в AUC : ↓45% (↓38 – ↓51), C : ↓51% (↓37 – ↓62).

12 max

сутки) Концентрация эфавиренза не измерялась, взаимодействие не

ожидается.

Концентрация эфавиренза не измерялась, взаимодействие не ожидается.

Ингибитор интегразы ВИЧ

Ралтегравир/эфавиренз (400 мг Ралтегравир:

однократная доза/–) AUC: ↓36%, C : ↓21%, C : ↓36% (индукция фермента УДФ-

12 max

ГТ1А1).

Коррекции дозы ралтегравира не требуется

Лекарственные средства из групп НИОТ и ННИОТ

НИОТ/эфавиренз Исследования взаимодействий эфавиренза и препаратов из

группы НИОТ не проводились, за исключением

взаимодействий с ламивудином, зидовудином и тенофовира

дизопроксил фумаратом. Клинически значимые

взаимодействия не предполагаются, поскольку метаболизм

препаратов из группы НИОТ протекает путями, отличными от

таковых для эфавиренза, и маловероятно, что они будут

конкурировать за одни и те же метаболизирующие ферменты и

пути выведения.

Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.

ННИОТ/эфавиренз Взаимодействие не изучалось.

Поскольку применение двух ННИОТ не обеспечивает преимущества с точки зрения эффективности и

безопасности, одновременное применение эфавиренза и другого средства из группы ННИОТ не

рекомендуется.

Лекарственные средства против вируса гепатита С

Боцепревир/эфавиренз (800 мг 3 раза в AUC: ↔ 19%*, C : ↔ 8%, C : ↓44%.

max min

сутки/600 мг 1 раз в сутки) Эфавиренз:

AUC: ↔ 20%*, C : ↔ 11%, C : ↓12% (↓24 – ↑1) (индукция

max min

CYP3A влияет на боцепревир), *0 - 8 ч.

Отсутствие эффекта (↔) соответствует уменьшению среднего

соотношения не > чем на 20% или увеличению не > чем на

25%.

Клиническая значимость уменьшения концентрации боцепревира в плазме крови не установлена.

Телапревир/эфавиренз Телапревир (относительно 750 мг к8ч):

(1125 мг к8ч/600 мг 1 раз в сутки) AUC: ↓18% (↓8 – ↓27), C : ↓14% (↓3 – ↓24), C : ↓25% (↓14 –

max min

↓34).

Эфавиренз:

AUC: ↓18% (↓10 – ↓26), C : ↓24% (↓15 – ↓32), C : ↓10% (↑1 –

max min

↓19) (индукция CYP3A4).

При совместном применении телапревира и эфавиренза рекомендуется увеличить дозу телапревира до

1125 мг к8ч.

21

Лекарственные препараты, Влияние на концентрацию препарата в сыворотке.

разделенные по Среднее изменение значений AUC, C , C (%) и

max min

фармакотерапевтическим группам доверительные интервалы, если применимо (механизм)

(доза)

Симепревир/эфавиренз (150 мг 1 раз в Симепревир:

сутки/600 мг 1 раз в сутки) AUC: ↓71% (↓67 –↓74), C : ↓51% (↓46 – ↓56),

max

C : ↓91% (↓88 –↓92).

min

Эфавиренз:

AUC: ↔, C : ↔, C : ↔ (индукция изофермента CYP3A4).

max min

Одновременный прием симепревира с эфавирензом приводит к существенному снижению концентрации

симепревира в плазме вследствие индукции изофермента СYР3А эфавирензом, что может привести к

потере терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира и эфавиренза не

рекомендуется.

Гразопревир/элбасвир Гразопревир:

AUC: ↓83%, C : ↓87%.

max

Элбасвир:

AUC: ↓54%, C : ↓45%.

max

Одновременный прием с гразопревиром/элбасвиром противопоказан потому, что может привести к потере

вирусологической активности гразопревира/элбасвира из-за значительного снижения концентрации в

плазме крови гразопревира и элбасвира, вследствие индукции эфавирензом изофермента CYP3A4 или P-

gp.

Велпатасвир/софосбувир Велпатасвир:

Велпатасвир/воксилапревир/ AUC: ↓53%, C : ↓47%, C : ↓57%.

max min

Софосбувир (1125 мг к8ч/600 мг 1 раз в Софосбувир:

сутки) C : ↑ 38%.

max

Предполагается:

↓Воксилапревир

При совместном применении тенофовира дизопроксил/эмтрицитабина/эфавиренза с

велпатасвиром/софосбувиром или с велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром было показано,

значительное снижение концентрации в плазме крови велпатасвира вследствие индукции эфиверензом

изофермента CYP3A4, что может привести к потере терапевтического эффекта велпатасвира. Ожидается

аналогичное снижение концентрации в плазме крови воксилапревира. Совместное применение эфавиренза

с велпатасвиром/софосбувиром или с велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром не

рекомендуется.

Глекапревир/пибрентасвир ↓ Глекапревир

↓ Пибрентасвир

Одновременный прием глекапревира/пибрентасвира с эфавирензом приводит к существенному снижению

концентрации глекапревира/пибрентасвира в плазме, что может привести к потере терапевтического

эффекта. Совместное применение глекапревира/пибрентасвира и эфавиренза не рекомендуется.

Антибиотики

Азитромицин/эфавиренз Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия

(600 мг в виде однократной дозы/ не выявлено.

400 мг 1 раз в сутки)

Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.

Кларитромицин/эфавиренз Кларитромицин:

(500 мг к 12ч/ 400 мг 1 раз в сутки) AUC: ↓39% (↓30 –↓46), C : ↓26% (↓15 – ↓35).

max

14-гидроксиметаболит кларитромицина:

AUC: ↑34% (↑18 –↓53), C : ↑49% (↑32 –↑69).

max

Эфавиренз:

AUC: ↔, C : ↑11% (↑3 –↑19) (индукция CYP3A4).

max

Кожная сыпь наблюдалась у 46% неинфицированных

добровольцев, одновременно принимавших эфавиренз и

кларитромицин.

Клиническая значимость изменений концентрации кларитромицина в плазме крови не установлена.

Вместо кларитромицина следует рассмотреть возможность применения другого антибиотика, например,

азитромицина. Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

Другие антибиотики из группы Взаимодействие не изучалось.

макролидов (например, эритромицин)/

эфавиренз

Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования.

Противотуберкулезные лекарственные средства

Рифабутин/эфавиренз Рифабутин:

(300 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в AUC: ↓38% (↓28 –↓47), C : ↓32% (↓15 – ↓46), C : ↓45% (↓31

max min

22

Лекарственные препараты, Влияние на концентрацию препарата в сыворотке.

разделенные по Среднее изменение значений AUC, C , C (%) и

max min

фармакотерапевтическим группам доверительные интервалы, если применимо (механизм)

(доза)

сутки) –↓56).

Эфавиренз:

AUC: ↔, C : ↔, C : ↓12% (↓24 – ↑1) (индукция CYP3A4).

max min

Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50%, если планируется одновременное применение

с эфавирензом. Следует также рассмотреть целесообразность удвоения дозы рифабутина при применении

рифабутина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом. Клинический эффект такой коррекции

дозы не изучен. При коррекции дозы также следует учитывать индивидуальную переносимость и

вирусологический ответ (см. разделы «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика»).

Рифампицин/эфавиренз Эфавиренз:

(600 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в AUC: ↓26% (↓15 – ↓36), C : ↓20% (↓11 – ↓28), C : ↓32% (↓15

max min

сутки) – ↓46) (индукция CYP3A4 и CYP2B6).

Если эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более,

суточную дозу эфавиренза следует увеличить до 800 мг, чтобы обеспечить экспозицию, сходную с

таковой при применении эфавиренза в суточной дозе 600 мг без рифампицина. Клинический эффект такой

коррекции дозы не изучен. При коррекции дозы также следует учитывать индивидуальную переносимость

и вирусологический ответ (см. раздел «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика»). Коррекции

дозы рифампицина не требуется.

Противогрибковые лекарственные средства

Итраконазол/эфавиренз Итраконазол:

(200 мг к12ч/600 мг 1 раз в сутки) AUC: ↓39% (↓21 – ↓53), C : ↓37% (↓20 – ↓51), C : ↓44% (↓27

max min

– ↓58) (снижение концентраций вследствие индукции

CYP3A4).

Гидроксиитраконазол:

AUC: ↓37% (↓14 – ↓55), C : ↓35% (↓12 – ↓52), C : ↓43% (↓18

max min

– ↓60).

Эфавиренз:

не выявлено клинически значимых изменений.

Поскольку нельзя выработать рекомендации по режиму дозирования итраконазола, следует рассмотреть

возможность применения альтернативных противогрибковых лекарственных средств.

Позаконазол/эфавиренз Позаконазол:

(– /400 мг 1 раз в сутки) AUC: ↓50%, C : ↓45% (индукция УДФ-глюкуронирования).

max

Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если только ожидаемая польза

для пациента не превышает возможный риск.

Вориконазол/эфавиренз Вориконазол:

(200 мг 2 раза в сутки /400 мг 1 раз в AUC: ↓77%, C : ↓61%.

max

сутки) Эфавиренз:

AUC: ↑44%, C : ↑38%.

max

Вориконазол/эфавиренз Вориконазол:

(400 мг 2 раза в сутки/300 мг 1 раз в AUC: ↓7% (↓23 – ↑13)*, C : ↑23% (↓1 – ↑53)*.

max

сутки) Эфавиренз:

AUC: ↑17% (↑6 – ↑29)**, C : ↔**.

max

• по сравнению с 200 мг 2 раза в сутки при применении в

монотерапии;

** по сравнению с 600 мг 1 раз в сутки при применении в

монотерапии (конкурентное ингибирование окислительного

метаболизма).

При одновременном применении эфавиренза с вориконазолом поддерживающая доза вориконазола

должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в сутки. Если

применение вориконазола будет прекращено, то доза эфавиренза должна быть восстановлена до

начальной.

Флуконазол/эфавиренз Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

(200 мг 1 раз в сутки/400 мг 1 раз в

сутки)

Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.

Кетоконазол и другие противо- Взаимодействие не изучалось.

грибковые средства – производные

имидазола

Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования.

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

23

Лекарственные препараты, Влияние на концентрацию препарата в сыворотке.

разделенные по Среднее изменение значений AUC, C , C (%) и

max min

фармакотерапевтическим группам доверительные интервалы, если применимо (механизм)

(доза)

Атовахон/прогуанил/эфавиренз Атовахон:

(250 мг/100 мг однократная доза/600 мг AUC: ↓75% (↓62 – ↓84), C : ↓44% (↓20 – ↓61).

max

1 раз в сутки) Прогуанил:

AUC: ↓43% (↓7 – ↓65), C : ↔.

max

По возможности следует избегать одновременного применения атовахона/прогуанила с эфавирензом.

Артеметер/лумефантрин/эфавиренз Артеметер:

(20 мг/120 мг, 6 приемов по 4 таблетки AUC: ↓51%, C : ↓21%.

max

в течение 3 дней/600 мг 1 раз в сутки) Дигидроартемизинин:

AUC: ↓46%, C : ↓38%.

max

Лумефантрин:

AUC: ↓21%, C :↔.

max

Эфавиренз:

AUC: ↓17%, C :↔ (индукции CYP3A4).

max

Возможно снижение антималярийного эффекта вследствие снижения концентрации артеметера,

дигидроартемизинина или лумефантрина при совместном применении с эфавирензом. Следует соблюдать

осторожность при совместном применении препарата Эфавиренз-Эдвансд с артеметером/лумефантрином.

АНТАЦИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Антациды, содержащие алюминия Как антациды, содержащие алюминия гидроксид или магния

гидроксид – магния гидроксид – гидроксид, так и фамотидин не оказывают неблагоприятного

симетикон/эфавиренз влияния на всасывание эфавиренза.

(30 мл однократная доза/400 мг

однократная доза)

Фамотидин/эфавиренз

(40 мг – однократная доза/400 мг –

однократная доза)

Маловероятно, что при применении эфавиренза с лекарственными средствами, которые влияют на рН

желудочного содержимого, изменится всасываемость эфавиренза.

АНКСИОЛИТИКИ

Лоразепам/эфавиренз Лоразепам:

(2 мг однократная доза/600 мг 1 раз в AUC: ↑7% (↑1 – ↑14), C : ↑16% (↑2 – ↑32).

max

сутки) Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.

Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Варфарин/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. Возможно, как увеличение, так и

Аценокумарол/эфавиренз уменьшение концентрации варфарина/аценокумарола в плазме

крови под влиянием эфавиренза.

Может потребоваться коррекция дозы варфарина/аценокумарола.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Карбамазепин/эфавиренз Карбамазепин:

(400 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в AUC: ↓27% (↓20 – ↓33), C : ↓20% (↓15 – ↓24), C : ↓35% (↓24

max min

сутки) – ↓44).

Эфавиренз:

AUC: ↓36% (↓32 – ↓40), C : ↓21% (↓15 – ↓26), C : ↓47% (↓41

max min

– ↓53) (снижение концентраций карбамазепина вследствие

индукции изофермента CYР3А4; снижение концентраций

эфавиренза вследствие индукции изофермента CYР3А4 и

CYP2B6).

Равновесные значения AUC, C и C активного метаболита

max min

карбамазепина эпоксида не изменяются.

Взаимодействие при одновременном применении более

высоких доз эфавиренза или карбамазепина не изучалось.

Отсутствуют данные, на основании которых можно разработать рекомендации по режиму дозирования.

Следует рассмотреть возможность применения другого противосудорожного лекарственного средства.

Рекомендуется проводить периодический мониторинг концентрации карбамазепина в плазме крови.

Фенитоин, фенобарбитал и другие Взаимодействие не изучалось. Возможно, как уменьшение, так

противосудорожные лекарственные и увеличение концентраций фенитоина, фенобарбитала и

средства, являющиеся субстратами других противосудорожных лекарственных средств,

изоферментов CYP450 являющихся субстратами изоферментов CYP450, если эти

препараты применяются одновременно с эфавирензом.

24

Лекарственные препараты, Влияние на концентрацию препарата в сыворотке.

разделенные по Среднее изменение значений AUC, C , C (%) и

max min

фармакотерапевтическим группам доверительные интервалы, если применимо (механизм)

(доза)

Если эфавиренз применяется одновременно с противосудорожными препаратами, являющимися

субстратами изоферментов CYP450, необходимо осуществлять периодический мониторинг концентраций

противосудорожных препаратов в крови.

Вальпроевая кислота/эфавиренз (250 мг Клинически значимого влияния на фармакокинетику

2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки) эфавиренза не выявлено. Ограниченные данные показывают,

что клинически значимое влияние на фармакокинетику

вальпроевой кислоты отсутствует.

Коррекции дозы эфавиренза не требуется. Пациенты должны находиться под наблюдением для контроля

судорожных припадков.

Вигабатрин/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. Клинически значимые

Габапентин/эфавиренз взаимодействия маловероятны поскольку вигабатрин и

габапентин выводятся исключительно почками в неизмененном

виде и вряд ли будут конкурировать с метаболизирующими

ферментами и путями выведения эфавиренза.

Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Сертралин/эфавиренз Сертралин:

(50 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в AUC: ↓39% (↓27 – ↓50), C : ↓29% (↓15 – ↓40), C : ↓46% (↓31

max min

сутки) – ↓58).

Эфавиренз:

AUC: ↔, C : ↑11% (↑6 – ↑16), C : ↔ (индукции CYP3A4).

max min

Увеличение дозы сертралина должно проводиться с учетом клинического ответа. Коррекции дозы

эфавиренза не требуется

Пароксетин/эфавиренз Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия

(20 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в не выявлено.

сутки)

Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.

Флуоксетин/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. Поскольку для флуоксетина

характерен тот же метаболический профиль, что и для

пароксетина, т.е. он является мощным ингибитором CYP2D6,

можно ожидать, что флуоксетин также не будет

взаимодействовать с эфавирензом.

Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.

Селективные ингибиторы обратного захвата катехоламинов

(норадреналина, допамина)

Бупропион/эфавиренз Бупропион:

(150 мг однократная доза AUC: ↓55% (↓48 – ↓62), C : ↓34% (↓21 – ↓47).

max

(пролонгированного действия)/ 600 мг 1 Гидроксибупропион:

раз в сутки) AUC: ↔, C : ↑50% (↑20 – ↑80) (индукции CYP2В6).

max

Увеличение дозы бупропиона должно проводиться с учетом клинического ответа, однако доза не должна

превышать максимально рекомендуемую дозу. Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

БЛОКАТОРЫ H -ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

1

Цетиризин/эфавиренз Цетиризин:

(10 мг однократная доза/600 мг 1 раз в AUC: ↔, C : ↓24% (↓18 – ↓30).

max

сутки) Данные изменения не расцениваются как клинически

значимые.

Эфавиренз:

клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Дилтиазем/эфавиренз Дилтиазем:

(240 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в AUC: ↓69% (↓55 – ↓79), C : ↓60% (↓50 – ↓68), C : ↓63% (↓44

max min

сутки) – ↓75).

Деацетилдилтиазем:

AUC: ↓75% (↓59 – ↓84), C : ↓64% (↓57 – ↓69), C : ↓62% (↓44

max min

– ↓75).

N-монодеметилдилтиазем:

25

Лекарственные препараты, Влияние на концентрацию препарата в сыворотке.

разделенные по Среднее изменение значений AUC, C , C (%) и

max min

фармакотерапевтическим группам доверительные интервалы, если применимо (механизм)

(доза)

AUC: ↓37% (↓17 – ↓52), C : ↓28% (↓7 – ↓44), C : ↓37% (↓17 –

max min

↓52).

Эфавиренз:

AUC: ↑11% (↑5 – ↑18), C : ↑16% (↑6 – ↑26), C : ↑13% (↑1 –

max min

↑26),

(индукция CYP3A4).

Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренза не

было расценено как клинически значимое.

Вопрос о необходимости коррекции дозы дилтиазема решается с учетом клинического ответа (см.

инструкцию по медицинскому применению дилтиазема). Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

Верапамил, фелодипин, нифедипин и Взаимодействие не изучалось. Если эфавиренз применяется

никардипин одновременно с каким-либо препаратом из группы блокаторов

«медленных» кальциевых каналов, которые являются

субстратами изофермента CYP3A4, возможно снижение

концентрации этого блокатора в плазме крови.

Вопрос о необходимости коррекции доз блокаторов «медленных» кальциевых каналов решается с учетом

клинического ответа (см. инструкции по медицинскому применению блокаторов «медленных»

кальциевых каналов).

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Аторвастатин/эфавиренз Аторвастатин:

(10 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в AUC: ↓43% (↓34 – ↓50), C : ↓12% (↓1 – ↓26).

max

сутки) 2-гидроксиаторвастатин:

AUC: ↓35% (↓13 – ↓40), C : ↓13% (↓0 – ↓23).

max

4-гидроксиаторвастатин:

AUC: ↓4% (↓0 – ↓31), C : ↓47% (↓9 – ↓51).

max

Общая активность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы:

AUC: ↓34% (↓21 – ↓41), C : ↓20% (↓2 – ↓26).

max

Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может

потребоваться коррекция дозы аторвастатина (см. инструкцию по медицинскому применению

аторвастатина). Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

Правастатин/эфавиренз Правастатин:

(40 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в AUC: ↓40% (↓26 – ↓57), C : ↓18% (↓59 – ↑12).

max

сутки)

Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может

потребоваться коррекция дозы правастатина (см. инструкцию по медицинскому применению

правастатина). Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

Симвастатин/эфавиренз Симвастатин:

(40 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в AUC: ↓69% (↓62 – ↓73), C : ↓76% (↓63 – ↓79).

max

сутки) Симвастатин кислота:

АUC: ↓58% (↓39 – ↓68), C : ↓51% (↓32 – ↓58).

max

Общая активность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы:

АUC: ↓60% (↓52 – ↓68), C : ↓62% (↓55 – ↓78) (индукция

max

CYP3A4).

При одновременном применении эфавиренза с аторвастатином,

правастатином или симвастатином значения AUC и C

max

эфавиренза не изменяются.

Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может

потребоваться коррекция дозы симвастатина (см. инструкцию по медицинскому применению

симвастатина). Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

Розувастатин/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. Розувастатин выводится в

основном в неизмененном виде через желудочно-кишечный

тракт с желчью, поэтому взаимодействие с эфавирензом не

ожидается.

Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Для перорального применения: Этинилэстрадиол:

Этинилэстрадиол + норгестимат/ AUC: ↔, C : ↔, C : ↓8% (↑14 – ↓25).

max min

эфавиренз (0,035 мг + 0,25 мг 1 раз в Норэлгестромин (активный метаболит):

26

Лекарственные препараты, Влияние на концентрацию препарата в сыворотке.

разделенные по Среднее изменение значений AUC, C , C (%) и

max min

фармакотерапевтическим группам доверительные интервалы, если применимо (механизм)

(доза)

сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) AUC: ↓64% (↓62 – ↓67), C : ↓46% (↓39 – ↓52), C : ↓82% (↓79

max min

– ↓85).

Левоноргестрел (активный метаболит):

AUC: ↓83% (↓79 – ↓87), C : ↓80% (↓77 – ↓83), C : ↓86% (↓80

max min

– ↓90) (индукция метаболизма).

Эфавиренз:

клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Клиническая значимость этих эффектов неизвестна.

В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной

контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Пролонгированного действия для В течение 3 месяцев исследования не было выявлено значимых

внутримышечного введения: различий в отношении фармакокинетических параметров

Депо-медроксипрогестерона ацетат медроксипрогестерона между добровольцами, получавшими

(ДМПА)/эфавиренз (150 мг ДМПА в/м АРВТ, с эфавирензом, и добровольцами, которые не получали

однократно) АРВТ. Во втором исследовании были получены сходные

результаты, хотя концентрации медроксипрогестерона в плазме

крови различались в большей степени. В обоих исследованиях

концентрации прогестерона в плазме крови у добровольцев,

принимавших эфавиренз + депо-медроксипрогестерона ацетат,

оставались низкими, что соответствовало подавлению

овуляции.

В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной

контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Имплантат: Взаимодействие не изучалось. Можно ожидать снижения

этоногестрел/эфавиренз экспозиции этоногестрела (индукция CYP3A4). В

пострегистрационный период наблюдения были получены

отдельные сообщения об отсутствии контрацептивного

эффекта при применении этоногестрела у пациенток,

принимавших эфавиренз.

В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной

контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Иммунодепрессанты, которые Взаимодействие не изучалось. Можно ожидать снижения

метаболизируются изоферментом экспозиции иммунодепрессанта (индукция CYP3A4).

CYP3A4 (например, циклоспорин, Маловероятно, что указанные иммунодепрессанты будут

такролимус, сиролимус) / эфавиренз оказывать влияние на экспозицию эфавиренза.

Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. Рекомендуется осуществлять тщательный

мониторинг концентраций иммунодепрессанта в крови в течение не менее 2 недель (до установления

стабильных концентраций) с момента начала терапии эфавирензом или с момента ее отмены.

ОПИОИДЫ

Метадон/эфавиренз Метадон:

(стабильная поддерживающая доза, 35- АUC: ↓52% (↓33 – ↓66), C : ↓45% (↓25 – ↓59) (индукция

max

100 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в CYP3A4).

сутки) В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных пациентов,

которые вводили себе наркотические средства внутривенно,

установлено, что одновременное применение эфавиренза и

метадона приводило к снижению концентрации метадона в

плазме крови и к появлению симптомов отмены опиатов.

Чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены, дозу

метадона увеличивали в среднем на 22%.

Противопоказан одновременный прием эфавиренза и метадона из-за риска удлинения интервала QTc.

Бупренорфин/налоксон/эфавиренз Бупренорфин:

АUC: ↓50%.

Норбупренорфин:

АUC: ↓71%.

Эфавиренз:

клинически значимого фармакокинетического

взаимодействия не выявлено.

Несмотря на снижение экспозиции бупренорфина, случаев проявления симптомов отмены у пациентов не

27

Лекарственные препараты, Влияние на концентрацию препарата в сыворотке.

разделенные по Среднее изменение значений AUC, C , C (%) и

max min

фармакотерапевтическим группам доверительные интервалы, если применимо (механизм)

(доза)

наблюдалось. Не требуется коррекции дозы ни одного из лекарственных средств при одновременном

назначении бупренорфина и эфавиренза.

а – 90% доверительные интервалы, если не указано другое;

b – 95% доверительные интервалы;

УДФ – уридиндифосфат;

ГМГ-КоА-редуктаза – 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктаза.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Эфавиренз не должен применяться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-

инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного препарата к

неэффективной схеме терапии. Как и в случае других ННИОТ, при применении

эфавиренза в монотерапии может быстро развиться резистентность вируса. При выборе

новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с эфавирензом

следует учитывать возможность развития перекрестной резистентности вируса (см.

раздел «Фармакодинамика»).

Не рекомендуется применение эфавиренза одновременно с таблетированными

лекарственными препаратами с фиксированными комбинациями эфавиренза,

эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата, если только не требуется коррекции

дозы (например, при применении с рифампицином). Одновременный прием эфавиренза с

глекапревиром/пибрентасвиром может значительно уменьшить концентрации

глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, что может привести к потере

терапевтического эффекта. Совместное применение глекапревира/пибрентасвира и

эфавиренза не рекомендуется.

Не рекомендуется одновременное применение эфавиренза с препаратами на основе

экстракта Гинкго Билоба.

При назначении препаратов для одновременного применения с эфавирензом врач должен

обратиться к инструкциям по медицинскому применению данных лекарственных

препаратов.

На фоне проведения АРВТ нельзя исключить риск передачи ВИЧ другим лицам во время

сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать

соответствующие меры предосторожности.

Сопутствующая антиретровирусная терапия

Если прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной АРВТ

отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть

28

возможность одновременной отмены всех антиретровирусных средств. Прием всех

отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после

исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия

и последовательное повторное назначение антиретровирусных средств из-за повышения

вероятности появления резистентного к терапии вируса.

Кожная сыпь

В клинических исследованиях эфавиренза наблюдались легко и умеренно выраженные

высыпания, которые обычно исчезали при продолжении терапии. Прием

соответствующих блокаторов Н -гистаминовых рецепторов и/или

1

глюкокортикостероидов может улучшить переносимость и способствовать скорейшему

исчезновению кожной сыпи. Тяжелая форма кожной сыпи, сопровождаемая волдырями,

десквамацией эпителия или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов,

принимавших эфавиренз. Многоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-

Джонсона встречались у 0,1% пациентов. Если у пациентов возникает тяжелая форма

сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией эпителия с вовлечением

слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием

эфавиренза. Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых была угрожающая жизни

кожная реакция (например, синдром Стивенса-Джонсона). В случае прекращения терапии

эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других

антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса

(см. раздел «Побочное действие»). Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182

детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней

продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Медиана времени начала

появления сыпи у детей составила 27 дней (3-1504 дня). Перед началом терапии

эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная

терапия в качестве профилактики.

Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым были отменены другие

антиретровирусные средства из класса ННИОТ, ограничен (см. раздел «Побочное

действие»). Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых ранее на фоне приема

других ННИОТ развились угрожающие жизни кожные реакции (например, синдром

Стивенса-Джонсона).

Симптомы со стороны психики

Имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у

пациентов, принимавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические

расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных

нежелательных явлений со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия наиболее

29

часто наблюдалась у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются

пострегистрационные данные о случаях тяжелой депрессии, смерти в результате суицида,

бреда и психозоподобного поведения. Пациентов необходимо предупредить о том, что

при развитии таких симптомов, как тяжелая депрессия, психозы или суицидальные идеи,

они должны немедленно сообщить об этом своему врачу. Врач должен определить

возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и, если эта связь

подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и

потенциальной пользы от приема препарата (см. раздел «Побочное действие»).

Симптомы со стороны нервной системы

У пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в рамках клинических

исследований, часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница,

сонливость, снижение концентрации и патология сновидений, а также встречались другие

нежелательные явления (см. раздел «Побочное действие»). Симптомы со стороны

нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня терапии и в

большинстве случаев исчезали после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо

проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают

при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны

психики, которые встречаются реже.

Судорожные припадки

Сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших эфавиренз, особенно у пациентов с

судорогами в анамнезе. При одновременном применении противосудорожных

лекарственных средств, метаболизирующихся в основном в печени, таких как фенитоин,

карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически проводить определение

концентраций этих препаратов в плазме крови. Исследование взаимодействий

лекарственных средств показало, что при одновременном применении карбамазепина и

эфавиренза концентрации карбамазепина в плазме крови снижались (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенты с судорожными

припадками в анамнезе должны находиться под особым наблюдением.

Нежелательные явления со стороны печени

В пострегистрационный период наблюдения было получено небольшое число сообщений

о развитии печеночной недостаточности у пациентов без указаний на заболевания печени

в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска (см. раздел «Побочное

действие»). В связи с этим рекомендуется осуществлять мониторинг активности

«печеночных» ферментов даже у пациентов без печеночной дисфункции в анамнезе или

других факторов риска.

30

Влияние пищи

При применении эфавиренза во время приема пищи может возрастать экспозиция

эфавиренза (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакокинетика»),

что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. раздел

«Побочное действие»). В связи с этим рекомендуется принимать эфавиренз натощак,

желательно на ночь.

Синдром восстановления иммунитета

Данный синдром наблюдался у пациентов с тяжелым иммунодефицитом в любой момент

после начала проведения комбинированной АРВТ. В результате усиления иммунного

ответа вследствие терапии в течение нескольких недель или месяцев от начала лечения

может развиться воспалительная реакция на неактивные или остаточные

оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит,

генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная

Pneumocystis jirovecii (прежнее название - Pneumocystis carinii). Такие воспалительные

симптомы нуждаются в дальнейшей оценке и назначении соответствующего лечения.

Аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит)

наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время начальных проявлений

сильно варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала

терапии.

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная АРВТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой

клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные

последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен

недостаточно. Предполагается связь между висцеральным липоматозом и применением

ингибиторов протеазы ВИЧ и липоатрофии и применением НИОТ. Повышенный риск

развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами,

такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими

как продолжительная АРВТ и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим

при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование,

обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также

определять концентрацию липидов в сыворотке крови натощак и концентрацию глюкозы

в крови. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с

клиническими проявлениями (см. раздел «Побочное действие»).

Остеонекроз

Хотя этиология данного заболевания признана многофакторной (включая применение

кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию,

31

повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у

пациентов с длительной ВИЧ-инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших

комбинированную АРВТ. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при

появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.

Удлинение интервала QTc

Удлинение интервала QTc наблюдалось у пациентов, принимающих эфавиренз (см.

разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными

средствами»). У пациентов с риском удлинения интервала QTc следует рассмотреть

альтернативную терапию без применения эфавиренза.

Особые группы пациентов

Пациенты с заболеваниями печени

Эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности

(класс С по системе Чайлд-Пью) (см. разделы «Противопоказания»; «Фармакологические

свойства» подраздел «Фармакокинетика») и не рекомендуется пациентам с поражением

печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных,

чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза системой цитохрома P450 и

ограниченного опыта клинического применения препарата у пациентов с хроническими

заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при назначении эфавиренза

пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. При этом пациенты должны

находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых

нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через

определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки

состояния печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждены у пациентов со значимыми

нарушениями функции печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В или С,

принимающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых

нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному

исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический

активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при

комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением

в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания

печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз,

превышающим более чем в 5 раз ВГН, польза от продолжения терапии эфавирензом

должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения

32

гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о

целесообразности прерывания или отмены АРВТ (см. раздел «Побочное действие»).

При одновременном применении других лекарственных средств с известной

гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности «печеночных»

ферментов. Пациентам с гепатитом В или С при назначении комбинированной

противовирусной терапии следует также руководствоваться инструкциями по

применению назначаемых препаратов для лечения гепатита В или С.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась,

однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой

дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного

влияния на выведение эфавиренза (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел

«Фармакокинетика»). Опыт применения эфавиренза у пациентов с тяжелой почечной

недостаточностью отсутствует, в связи с чем у таких пациентов следует проводить

тщательный мониторинг безопасности применения препарата.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку в клинические исследования было включено небольшое количество пожилых

пациентов, нет оснований предполагать, что действие препарата на пациентов пожилого

возраста отличается от такового у более молодых пациентов.

Дети

Применение эфавиренза у детей младше 3 мес. или с весом менее 3,5 кг не исследовалось.

Вспомогательные вещества

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы,

дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует

принимать этот препарат.

Данный препарат содержит 1,1 мг, 2,19 мг, 3,29 мг, 4,39 мг, 6,58 мг натрия на 100 мг, 200

мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с

ограничением поступления натрия.

Данный препарат содержит лецитин соевый. Пациентам с повышенной

чувствительностью к арахису или сое не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять

транспортными средствами и работать с механизмами. Эфавиренз может вызывать

головокружение, нарушение внимания, бессонницу и другие нежелательные

лекарственные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС). Пациентов

33

следует предупредить, что, если у них появятся любые из этих симптомов, им следует

избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

ООО «Эдвансд Фарма», Россия

Белгородская обл., Белгородский район, пгт. Северный, ул. Березовая, зд. 5.

Контактный телефон: +7 (4722) 20 23 19

Владелец регистрационного удостоверения / Организация, принимающая претензии

потребителей

ООО «Эдвансд Фарма», Россия

308010, Белгородская обл., муниципальный район Белгородский, г.п. поселок Северный,

пгт. Северный, ул. Березовая, зд. 5.

О развитии нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, сообщать:

ООО «Эдвансд Фарма», Россия

308010, Белгородская обл., Белгородский район, пгт. Северный, ул. Березовая, зд. 5.

Тел.: +7 (4722) 20 23 19

e-mail: factory@atcl.ru

34