Экслип

Капсулы с пролонгированным высвобождением по 250 мг.

17

По 15 капсул в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой

печатной лакированной. По 2 блистера вместе с инструкцией по применению

помещают в картонную пачку.

Активируя РАПП-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифератором

пероксисом), фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы крови

атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией триглицеридов путем

активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина СIII.

Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов AI

и АII.

1

Фенофибрат является производным фиброевой кислоты, способность которой

изменять концентрацию липидов в организме человека опосредована

активацией РАПП-альфа.

Описанные выше эффекты фенофибрата на липопротеиды приводят к

уменьшению концентрации фракции липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень

низкой плотности (ЛПОНП), к числу которых относится апопротеин В, и

увеличению концентрации фракции липопротеидов высокой плотности

(ЛПВП), к числу которых относятся апопротеины AI и АII.

Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП

фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает концентрацию плотных и

небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у

пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым нарушением у

пациентов с риском ишемической болезни сердца.

В ходе клинических исследований было отмечено, что применение

фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина на 20–25 % и

триглицеридов на 40–55 % и повышает концентрацию ЛПВП-холестерина на

10–30 %. У пациентов с гиперхолестеринемией, у которых концентрация

ЛПНП-холестерина снижается на 20–35 %, применение фенофибрата

приводило к снижению соотношений: «общий холестерин/ЛПВП-

холестерин», «ЛПНП-холестерин/ЛПВП-холестерин» и «Апо B/Апо АI»,

являющихся маркерами атерогенного риска.

Учитывая влияние фенофибрата на концентрацию ЛПНП-холестерина и

триглицеридов, применение препарата эффективно у пациентов с

гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся

гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию,

например, при сахарном диабете 2-го типа.

Во время лечения фенофибратом могут значительно уменьшиться и даже

полностью исчезнуть внесосудистые отложения холестерина (сухожильные и

туберозные ксантомы). У пациентов с повышенной концентрацией

фибриногена, получавших лечение фенофибратом, отмечено значительное

снижение данного показателя, также как и у пациентов с повышенной

концентрацией липопротеидов. Другие маркеры воспаления, такие как С-

реактивный белок, также уменьшаются при лечении фенофибратом.

Для пациентов с дислипидемией и гиперурикемией дополнительное

преимущество заключается в урикозурическом эффекте фенофибрата,

2

приводящем к снижению концентрации мочевой кислоты приблизительно на

25 %.

В ходе клинического исследования и в экспериментах на животных было

показано, что фенофибрат снижает агрегацию тромбоцитов, вызванную

аденозиндифосфатом, арахидоновой кислотой и эпинефрином.

Влияние фенофибрата на прогрессирование микрососудистых осложнений у

пациентов с сахарным диабетом 2 типа было показано в международных

рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.

В исследовании ACCORD (ветвь «ACCORD-eye») в подгруппе, включавшей

1593 пациента с сахарным диабетом 2 типа, прогрессирование диабетической

ретинопатии на 3 и более пунктов по международной шкале (The Early

Treatment Diabetic Retinopathy Study Severity Scale – ETDRS) было выявлено у

6,5 % пациентов, получавших комбинированную гиполипидемическую

терапию, включавшую симвастатин и фенофибрат, в сравнении с 10,2 %

пациентов, получавших симвастатин и плацебо (ОШ 0,60; 95 % ДИ, 0,42–0,87;

Р=0,006).

Терапия фенофибратом также привела к уменьшению потребности в лазерном

лечении диабетической ретинопатии (3,6 % по сравнению с 5,2 %, Р=0,0003) в

исследовании FIELD.

Исходный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается. Основным

плазменным метаболитом является фенофиброевая кислота.

Абсорбция

Максимальная концентрация (С ) в плазме крови достигается в среднем

max

через 6–8 ч после приема препарата внутрь. Средняя концентрация в плазме

крови составляет 15 мкг/мл на фоне приема препарата в дозе 200 мг.

Распределение

Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы крови

(более 99 %).

Биотрансформация

После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме

крови обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата –

3

фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента

CYP3А4 и не принимает участия в микросомальном метаболизме.

Элиминация

Период полувыведения фенофиброевой кислоты – около 20 часов.

Выводится главным образом почками в виде фенофиброевой кислоты и

конъюгата глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат выводится практически

полностью. Общий клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у

пожилых пациентов, не изменяется.

Препарат не кумулирует после однократного приема и при длительном

применении. При гемодиализе не выводится.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек скорость клиренса

фенофиброевой кислоты значительно снижается, в связи с чем соединение

может аккумулироваться при многократном использовании.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина

(КК) от 30 до 60 мл/мин) клиренс и объем распределения при пероральном

приеме фенофиброевой кислоты увеличиваются по сравнению со здоровыми

добровольцами (2,1 л/ч и 95 л в сравнении с 1,1 л/ч и 30 л, соответственно). У

пациентов с умеренным нарушением функции почек требуется коррекция

дозы. Если более низкая дозировка отсутствует, то фенофибрат не

рекомендован к применению.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции

печени не проводились.

Лица пожилого возраста

Риск побочных реакций на препарат Экслип® может быть выше у пациентов с

нарушением функции почек, поскольку фенофиброевая кислота в

значительной степени выводится почками. Воздействие фенофиброевой

кислоты не зависит от возраста. В виду того, что распространенность

нарушений функции почек среди пациентов пожилого возраста выше,

дозирование препарата Экслип® следует проводить с учетом функции почек

(см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Пациентам

пожилого возраста с нормальной функцией почек коррекции дозы не

4

требуется. Необходим мониторинг функции почек данной категории

пациентов при применении препарата Экслип®.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин)

применение фенофибрата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Экслип® у детей и подростков до 18

лет не установлены. Данные отсутствуют.

Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия изолированная или смешанная

(дислипидемия тип IIа, IIb, III, IV, V по классификации Фредриксона) у

пациентов, для которых диета или другие немедикаментозные лечебные

мероприятия (например, снижение массы тела или увеличение физической

активности) оказались неэффективным и, особенно при наличии связанных с

дислипидемией факторов риска, таких как артериальная гипертензия и

курение.

Для лечения вторичной гиперлипопротеинемии препарат применяется в тех

случаях, когда гиперлипопротеинемия сохраняется, несмотря на эффективное

лечение основного заболевания (например, дислипидемия при сахарном

диабете).

• гиперчувствительность к фенофибрату или другим компонентам

лекарственного средства;

• тяжелые нарушения функции печени – класс С по классификации Чайлд-

Пью (включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение

функции печени неясной этиологии);

• тяжелое и умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина

ниже 60 мл/мин для данной дозировки препарата);

• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

• наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при

лечении фибратами или кетопрофеном;

• заболевания желчного пузыря в анамнезе;

• период грудного вскармливания;

• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-

галактозная мальабсорбция (препарат содержит сахарозу);

5

• хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого

панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией.

У пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии и/или

рабдомиолиза, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по

наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз и злоупотребление

алкоголем (см. раздел «Особые указания»); применение при беременности;

при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-

КоА-редуктазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными

средствами»).

Фертильность

В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности не выявлено

эффектов при использовании фенофибрата на фертильность животных.

Однако, наблюдалась обратимая гипоспермия и вакуолизация яичек, а также

незрелость яичников в исследовании токсичности на молодых собаках при

многократном введении фенофиброевой кислоты.

Клинические данные по влиянию препарата на фертильность у мужчин или

женщин отсутствуют.

Беременность

Отсутствуют достаточные данные о применении фенофибрата беременными.

В исследованиях, проведенных на мышах, крысах и кроликах, тератогенный

эффект фенофибрата не наблюдался. Эмбриотоксичность отмечалась при

назначении в ходе доклинических испытаний доз, токсичных для материнского

организма. При приеме препарата в высоких дозах отмечались пролонгация

периода беременности и осложнения при родах.

Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому применять препарат

во время беременности можно только после тщательной оценки соотношения

ожидаемой пользы к возможному риску.

Период грудного вскармливания

Недостаточно информации об экскреции фенофибрата и/или его метаболитов

в грудное молоко. Нельзя исключить риск для грудных детей. Не следует

применять препарат во время грудного вскармливания. При необходимости

6

применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо

прекратить.

Необходимо продолжать соблюдать гипохолестеринемическую диету, которой

пациент придерживался до начала лечения препаратом Экслип®.

Внутрь по 1 капсуле в сутки во время основного приема пищи.

Взрослые

По одной капсуле препарата Экслип® один раз в сутки.

Пожилые пациенты без нарушений функции почек

Рекомендуется принимать стандартную дозу для взрослых (1 капсула в сутки).

Эффективность терапии следует оценивать по концентрации липидов (общего

холестерина, ЛПНП, триглицеридов) в сыворотке крови. При отсутствии

терапевтического эффекта после нескольких месяцев терапии (как правило,

после 3-х месяцев) следует рассмотреть целесообразность назначения

сопутствующей или альтернативной терапии.

Пациенты с нарушениями функции печени

В связи с недостаточным количеством накопленных данных по применению

препарата Экслип® у пациентов с нарушениями функции печени, не

представляется возможным дать рекомендации по применению препарата у

данной категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с легкой хронической почечной недостаточностью (клиренс

креатинина выше 60 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований наблюдались

следующие нежелательные реакции, классифицируемые следующим образом:

очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, < 1/100),

редкие (≥1/10000, <1/1000) и очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (не

может быть подсчитана на основании имеющихся данных):

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Редко: снижение гемоглобина и лейкоцитов.

Нарушения со стороны иммунной системы:

7

Редко: реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны нервной системы:

Нечасто: головная боль.

Нарушения со стороны сосудов:

Нечасто: тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз

глубоких вен нижних конечностей)**.

Желудочно-кишечные нарушения:

Часто: признаки и симптомы расстройства желудочно-кишечного тракта

(боль в животе, тошнота, рвота, диарея, метеоризм).

Нечасто: панкреатит*.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: повышение активности сывороточных трансаминаз.

Нечасто: холелитиаз.

Редко: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто: кожные реакции гиперчувствительности (например, кожная сыпь,

кожный зуд, крапивница).

Редко: алопеция, реакции фоточувствительности.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

Нечасто: поражения мышц (например, диффузная миалгия, миозит, спазм

мышц и мышечная слабость).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто: эректильная дисфункция.

Лабораторные и инструментальные данные:

Очень часто: повышение концентрации гомоцистеина в крови***

Нечасто: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Редко: повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови.

• В рандомизированном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании

FIELD, проведенном у 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа,

8

получавших фенофибрат, было выявлено статистически значимое увеличение

частоты случаев панкреатита (0,8 %, 40 из 4895 пациентов) по сравнению с

0,5 % в группе плацебо (23 из 4900 пациентов); Р=0,031.

** Сообщалось о статистически значимом повышении частоты развития

тромбоэмболии легочной артерии (0,7 % (32 из 4900 пациентов) в группе,

принимавшей плацебо, по сравнению с 1,1 % (53 из 4895 пациентов) в группе

пациентов, принимавших фенофибрат; Р=0,022) и о статистически незначимом

повышении частоты развития тромбоза глубоких вен (при применении

плацебо: 1,0 % (48 из 4900 пациентов); при применении фенофибрата: 1,4 %

(67 из 4895 пациентов); Р=0,074).

*** Среднее увеличение концентрации гомоцистеина в крови у пациентов,

получавших фенофибрат, составило 6,5 цмоль/л и имело обратимый эффект

при прекращении лечения фенофибратом. Повышенный риск тромбоза

глубоких вен может быть связан с увеличением концентрации гомоцистеина.

Однако клиническая значимость вышеописанного явления не установлена.

В период постмаркетингового применения поступали спонтанные сообщения

о ряде побочных эффектов. По имеющимся данным установить точную

частоту этих эффектов невозможно, поэтому она классифицируется как

«частота неизвестна».

Нарушения со стороны нервной системы: утомляемость.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и

средостения: интерстициальное заболевание легких.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха,

осложнения холелитиаза (например, холецистит, холангит, желчная колика).

Нарушения со стороны кож и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции

(например, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический

эпидермальный некролиз).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

рабдомиолиз.

Симптомы

Имеются только единичные сообщения о передозировке. В большинстве

случаев о симптомах передозировки не сообщалось.

Лечение

9

Специфический антидот неизвестен. При подозрении на передозировку

следует назначить симптоматическое и, при необходимости, поддерживающее

лечение. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Пероральные антикоагулянты

Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может

повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из

мест связывания с белками плазмы крови. В начале лечения фенофибратом

рекомендуется снизить дозу антикоагулянтов приблизительно на треть с

последующим постепенным подбором дозы. Подбор дозы рекомендуется

проводить под контролем МНО (международного нормализованного

отношения).

Циклоспорин

Описано несколько тяжелых случаев обратимого нарушения почечной

функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином.

Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние почечной функции

у таких пациентов и отменить фенофибрат в случае серьезного изменения

лабораторных показателей.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и другие фибраты

При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы

или другими фибратами повышается риск серьезного токсического

воздействия на мышечные волокна. Такую комбинированную терапию следует

проводить с осторожностью и тщательно контролировать состояние пациентов

на предмет наличия признаков токсического влияния на мышечную ткань (см.

раздел «Особые указания»).

Правастатин

Одновременное применение фенофибрата (в дозе, эквивалентной 145 мг

фенофибрата) и правастатина (40 мг 1 раз в сутки) в течение 10 дней у 23

здоровых добровольцев сопровождалось увеличением средней максимальной

концентрации в плазме крови (С ) правастатина на 36 % (диапазон

max

изменений: от снижения на 69 % до увеличения на 321 %) и увеличением

средней величины площади под фармакокинетической кривой «концентрация

– время» (AUC) правастатина на 28 % (диапазон изменений: от снижения на

54 % до увеличения на 128 %). При одновременном применении правастатина

с фенофибратом также наблюдалось увеличение средней С основного

max

10

метаболита правастатина (3-альфа-гидрокси-изо-правастатина) на 55 %

(диапазон изменений: от снижения на 32 % до увеличения на 314 %) и

увеличение средней величины AUC основного метаболита правастатина на

39 % (диапазон изменений: от снижения на 24 % до увеличения на 261 %).

Симвастатин

В клиническом исследовании фенофибрат применялся в дозе, эквивалентной

145 мг фенофибрата, 1 раз в сутки в течение 10 дней. На 10-й день к

фенофибрату был добавлен симвастатин в дозе 40 мг. Средняя величина AUC

симвастатиновой кислоты, основного активного метаболита, на фоне приема

фенофибрата, снижалась на 42 % (диапазон изменений: от снижения на 77 %

до увеличения на 50 %). Фенофибрат не влиял (0%) на среднюю величину С

max

симвастатиновой кислоты (диапазон изменений: от снижения на 67 % до

увеличения на 92 %). Средняя минимальная концентрация (C )

min

фенофиброевой кислоты увеличилась на 14 % (диапазон изменений: от

снижения на 7 % до увеличения на 48 %) после применения симвастатина, что

свидетельствует об отсутствии влияния симвастатина в дозе 40 мг на

концентрацию фенофиброевой кислоты в плазме крови.

Аторвастатин

Одновременное применение фенофибрата (в дозе, эквивалентной 145 мг

фенофибрата) и аторвастатина (20 мг) один раз в сутки в течение 10 дней у 22

здоровых добровольцев мужского пола сопровождалось снижением на 14 %

средней величины AUC аторвастатина (диапазон изменений: от снижения на

67 % до увеличения на 44 %). Среднее значение С аторвастатина не

max

изменялось (0 %) (диапазон изменений: от снижения на 60 % до увеличения на

136 %). При совместном многократном приеме фенофибрата и аторвастатина

не выявлены значимые фармакокинетические изменения средней величины

AUC (снижение на 2,3 %; диапазон изменений: от снижения на 39 % до

увеличения на 40 %) или средней величины С (снижение на 3,8 %; диапазон

max

изменений: от снижения на 29 % до увеличения на 42 %) фенофиброевой

кислоты.

Розувастатин

Одновременное применение фенофибрата (67 мг 3 раза в сутки) и

розувастатина (10 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней не приводило к

клинически значимому изменению концентрации обоих действующих

веществ в плазме крови.

11

Эзетимиб

В фармакокинетическом исследовании, при одновременном применении с

фенофибратом концентрация общего эзетимиба увеличивалась примерно в 1,5

раза. Данное повышение расценивается как клинически незначимое.

Эффективность и безопасность фенофибрата при одновременном применении

с эзетимибом была изучена в клиническом исследовании. Одновременное

применение эзетимиба с другими фибратами (клофибрат, безафибрат,

гемфиброзил) изучено не было (см. инструкцию по применению препарата

эзетимиб).

Секвестранты желчных кислот

Абсорбция фибратов уменьшается холестирамином.

Эстрогены

Эстрогены могут привести к повышению уровня липидов.

Производные тиазолидиндиона (глитазоны)

При одновременном применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о

нескольких случаях обратимого парадоксального снижения концентрации

холестерина ЛПВП. Поэтому при проведении одновременной терапии

рекомендуется контроль концентрации холестерина ЛПВП, и в случае

выраженного снижения концентрации холестерина ЛПВП препараты

отменить.

Изоферменты цитохрома Р450

Исследования микросом из печени человека in vitro показали, что фенофибрат

и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами следующих

изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 или CYP1A2). В

терапевтических концентрациях эти соединения являются слабыми

ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP2A6 и слабыми или умеренными

ингибиторами CYP2C9.

Пациенты, применяющие фенофибрат совместно с лекарственными

препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19, CYP2A6 и

особенно CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под

тщательным наблюдением и, при необходимости, рекомендуется

корректировать дозы этих препаратов.

12

Перед тем как приступить к лечению фенофибратом, следует провести

соответствующее лечение для устранения причины вторичной

гиперхолестеринемии, например, при таких заболеваниях как

неконтролируемый сахарный диабет 2 типа, гипотиреоз, нефротический

синдром, диспротеинемия, обструктивные заболевания печени, последствия

медикаментозной терапии, алкоголизм.

У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные

контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет ли

гиперлипидемия первичную или вторичную природу. В таких случаях

повышение концентрации липидов может быть вызвано приёмом эстрогенов.

Влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность

Клиническое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование

ACCORD было проведено с участием 5518 пациентов с сахарным диабетом 2

типа, получавших фенофибрат в дополнение к терапии симвастатином. В

группе комбинации фенофибрата с симвастатином было

продемонстрированно статистически незначимое уменьшение относительного

риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий, включая

нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от

сердечно-сосудистых событий на 8 % по сравнению с монотерапией

симвастатином (отношение рисков 0,92, 95 % ДИ 0,79–1,08, Р=0,32;

абсолютное снижение риска: 0,74 %). Анализ подгруппы пациентов с

дислипидемией (уровень триглицеридов (ТГ) > 2,3 ммоль/л и уровень

холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) < 0,88 ммоль/л),

продемонстрировал статистически значимое снижение относительного риска

возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий на 31 % в группе

комбинации фенофибрата с симвастатином по сравнению с группой

монотерапии симвастатином (отношение рисков 0,69, 95 % ДИ 0,49–0,97,

Р=0,03; абсолютное снижение риска: 4,95 %). Другой анализ подгруппы

выявил статистически значимое различие между полами P=0,01),

указывающее на возможную пользу комбинированной терапии у мужчин

(Р=0,037), но потенциально более высокий риск у женщин (Р = 0,069) по

сравнению к монотерапии симвастатином.

5-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование FIELD

было проведено с участием 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа,

получавших фенофибрат. Фенофибрат продемонстрировал статистически

незначимое 11 % снижение первичного исхода заболеваний сердечно-

сосудистой системы (отношение рисков 0,89, 95 % ДИ 0,75–1,05, Р=0, 16) и

13

статистически значимое 11 % снижение вторичного исхода общих заболеваний

сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0,89 % (0,80–0,99),

Р=0,04). Наблюдалось недостоверное увеличение общей смертности на 11 %

(отношение рисков 1,11, 95% ДИ 0,95–1,29, Р=0,18) и недостоверное

увеличение смертности от ишемической болезни сердца на 19 % (отношение

рисков 1,19, 95 % ДИ 0,90–1,57, Р=0,22) при применении фенофибрата в

сравнении с плацебо.

Функция печени

При приеме фенофибрата и других препаратов, снижающих концентрации

липидов, у некоторых пациентов описано повышение активности

«печеночных» трансаминаз. В большинстве случаев такое повышение было

временным, незначительным и бессимптомным. Рекомендуется

контролировать активность трансаминаз (аланинаминотрансфераза (АЛТ),

аспартатаминотрансфераза (ACT)) каждые 3 месяца в течение первых 12

месяцев и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых

на фоне лечения повысилась активность «печеночных» трансаминаз, требуют

внимания, и в случае повышения активности АЛТ и ACT более чем в 3 раза по

сравнению с верхней границей нормы прием препарата прекращают. При

появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести

лабораторные исследования и, в случае подтверждения диагноза гепатит,

отменить фенофибрат.

Панкреатит

Были описаны случаи развития панкреатита в период лечения препаратами,

содержащими фенофибрат. Возможными причинами панкреатита в этих

случаях были: недостаточная эффективность препарата у пациентов с тяжелой

гипертриглицеридемией, прямое воздействие препарата, а также вторичные

явления, связанные с наличием камней или образованием осадка в желчных

протоках, сопровождающихся непроходимостью общего желчного протока.

Мышцы

При приеме фенофибрата и других лекарственных средств, снижающих

концентрации липидов, описаны случаи токсического влияния на мышечную

ткань, с или без нарушений функции почек, включая очень редкие случаи

рабдомиолиза. Частота такого нарушения повышается в случае

гипоальбуминемии и нарушений функции почек в анамнезе.

14

Токсическое влияние на мышечную ткань может быть заподозрено на

основании жалоб пациента на слабость, диффузную миалгию, миозит,

мышечные спазмы и судороги и/или выраженного повышения активности

креатининфосфокиназы (КФК) (более чем в 5 раз по сравнению с верхней

границей нормы). В этих случаях лечение фенофибратом необходимо

прекратить.

Риск развития рабдомиолиза может повышаться у пациентов с

предрасположенностью к миопатии и/или рабдомиолизу, включая возраст

старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным

заболеваниям, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем. Таким пациентам

следует назначать препарат только в том случае, если ожидаемая польза

превышает возможный риск развития рабдомиолиза.

При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы

или другими фибратами повышается риск серьезного токсического

воздействия на мышечные волокна, особенно если пациент до начала лечения

имел заболевание мышц. В связи с этим, совместное назначение фенофибрата

и статина допустимо только при наличии у пациента смешанной

дислипидемии и высокого сердечно-сосудистого риска, при отсутствии

заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля,

направленного на выявление признаков развития токсического влияния на

мышечную ткань.

Почечная функция

В случае повышения концентрации креатинина более чем на 50 % выше

верхней границы нормы, лечение следует приостановить. Рекомендуется

определять концентрацию креатинина в первые 3 месяца и периодически в

течение дальнейшего лечения.

Гематологические нарушения

После начала терапии фенофибратом у пациентов наблюдалось легкое или

умеренное снижение гемоглобина, снижение гематокрита и уменьшение

количества лейкоцитов. Однако, при длительном применении препарата

значения данных показателей стабилизируются. Сообщалось о возникновении

тромбоцитопении и агранулоцитоза у отдельных пациентов, получавших

фенофибрат. На протяжении первых двенадцати месяцев с момента начала

терапии фенофибратом рекомендуется периодический контроль количества

эритроцитов и лейкоцитов.

15

Реакции гиперчувствительности

Гиперчувствителъностъ немедленного типа

В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были

зарегистрированы случаи возникновения анафилаксии и ангионевротического

отека. В некоторых случаях подобные реакции представляли собою угрозу для

жизни пациента и требовали проведения неотложной терапии. В случае, если

наблюдаются признаки или симптомы гиперчувствительности немедленного

типа, необходимо немедленно обратиться к врачу и прекратить применение

фенофибрата.

Гиперчувствителъностъ замедленного типа

В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были

зарегистрированы случаи возникновения серьезных нежелательных реакций

на лекарственный препарат со стороны кожи, включавших в себя синдром

Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, а также

лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями

(DRESS-синдром). Такие реакции развивались в течение периода времени,

продолжительность которого составляла от нескольких дней до нескольких

недель с момента начала терапии фенофибратом. Случаи возникновения

DRESS-синдрома, сопровождались кожными реакциями, таким как сыпь или

эксфолиативный дерматит, и сочетанием эозинофилии и лихорадочного

состояния с вовлечением в процесс почечной, печеночной или дыхательной

систем. При возникновении подозрения на серьезные нежелательные реакции

на лекарственный препарат со стороны кожи необходимо прекратить

применение фенофибрата и проводить специфическое лечение.

Тромбоэмболические осложнения

В ходе проведения исследования FIELD в группе пациентов, получавших

фенофибрат, наблюдалась сравнительно более высокая частота возникновения

легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, нежели в группе пациентов,

получавших плацебо. Из 9795 пациентов, включенных в исследование FIELD,

4900 пациентов были рандомизированы в группу плацебо и 4985 пациентов –

в группу фенофибрата. В группе пациентов, получавших плацебо, было

зарегистрировано 48 случаев (1,0 %) возникновения тромбоза глубоких вен, а

в группе пациентов, получавших фенофибрат, зарегистрировано 67 подобных

случаев (1,4 %); Р=0,074. В группе пациентов, получавших плацебо, было

зарегистрировано 32 случая (0,7 %) возникновения легочной эмболии; в

группе пациентов, получавших фенофибрат – 53 случая (1,0 %); Р=0,022.

16

Парадоксальное снижение содержания холестерина ЛПВП

В клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении описаны

случаи выраженного снижения содержания холестерина ЛПВП (менее 2 мг/дл)

после начала терапии фибратами у пациентов с сахарным диабетом и без

диабета. Снижение содержания холестерина ЛПВП сопровождалось

снижением содержания аполипопротеина А1. Такое снижение обычно

развивалось в период от 2-х недель до нескольких лет после начала

применения фибратов. Содержание холестерина ЛПВП оставалось низким до

тех пор, пока продолжалась терапия фибратом. После прекращения терапии

фибратом отмечался быстрый и устойчивый ответ.

Клиническое значение такого снижения содержания холестерина ЛПВП не

установлено.

Рекомендуется контролировать уровень содержания холестерина ЛПВП в

течение нескольких первых месяцев после начала терапии фибратом. При

выраженном снижении содержания холестерина ЛПВП следует отменить

препарат и продолжить контроль содержания ЛПВП до его возвращения к

исходным значениям. Повторно назначать фибраты таким пациентам не

следует.

Вспомогательные вещества

Препарат Экслип® содержит сахарозу. Пациентам с редко встречающимися

наследственными заболеваниями, такими как наследственная

непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или дефицит

сахаразы-изомальтазы, не следует принимать этот препарат.

Препарат Экслип® содержит краситель солнечный закат желтый (Е110),

который может вызвать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами,

механизмами

Экслип® не влияет или влияет в минимальной степени на способность к

вождению транспортного средства и управлению механизмами (риск развития

головокружения).

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Нобел Илач Санайи Be Тиджарет А.Ш., Турция

Квартал Инкылап, ул. Доктора Аднана Бюйюкдениза, 14, 34768 р-н Юмрание,

г. Стамбул, Турция.

тел/факс:+90 (216) 633 60 00/ +90 (216) 633 60 01

Нобел Илач Санайи Be Тиджарет А.Ш.

Район Санджаклар, улица Эски Акчакоджа, № 299 81100 Дуздже, Турция.

тел/факс: +90 (380) 526 30 60/ +90 (380) 526 30 43

Представительство в РФ / Организация, принимающая претензии

потребителей:

Представительство в Москве: 119421, г. Москва, ул. Новаторов, д. 7А, корп. 2,

Бизнес-центр «Навигатор»

тел/факс: +7(495)982-36-84/85

18