ЭЛПИДА

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от голубого

до синего цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные средства системного действия;

противовирусные средства прямого действия; противовирусные средства для лечения

ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ: J05AR.

Фармакологические свойства

1

45

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 245 мг + 20 мг + 200 мг.

По 30 таблеток в полиэтиленовый флакон для лекарственных средств, укупоренный

полипропиленовой крышкой с влагопоглотителем и контролем первого вскрытия.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Механизм действия

ЭЛПИДА® КОМБИ – это комбинированный препарат с фиксированной дозой тенофовира

дизопроксила фумарата, элсульфавирина и эмтрицитабина.

Эмтрицитабин – нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат

превращается in vivo в тенофовир нуклеозидмонофосфат (нуклеотид), аналог аденозина

монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность

в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В

(ВГВ).

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных

ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата

соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир

при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу

ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.

Эмтрицитабина трифосфат так же, как и тенофовира дифосфат, является слабым

ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению

к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Элсульфавирин быстро метаболизируется в печени с образованием активного метаболита,

который является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ)

вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Активный метаболит ингибирует обратную

транскриптазу ВИЧ-1 и не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу

(α, β, γ и δ) клеток человека.

Противовирусная активность in vitro

В исследованиях in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации

эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного приема

с ингибиторами протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами

обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался аддитивный или синергетический эффект.

Концентрация активного метаболита элсульфавирина, при которой in vitro наблюдается

50 % ингибирование активности (ИК ) рекомбинантного фермента обратной

50

транскриптазы ВИЧ-1 (ВИЧ-ОТ) дикого типа (штамм НХВ2), составляет 1,2 нмоль.

Основные мутации рекомбинантной ВИЧ-ОТ (L100I, К103N, V106A, Е138К, Y181С,

G190A, M230L, L101I/K103N, К103N/Y181С, V179F/Y181C), резистентные к другим

ННИОТ, были чувствительны к элсульфавирину. В экспериментах in vitro на культурах

клеток МТ-4, зараженных ВИЧ-1, для четырех мутантных вирусов с мутациями

2

в кодирующей части гена ВИЧ-ОТ (V106A, G190A) и двойных мутантов (L100I/К103N

и К103N/Y181C) соответствующие значения ИК были близки к тем, которые были

50

получены для ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2). Средний показатель кратности сдвигов

от НХВ2 для ингибирования репликации мутантов V106А, G190А, L100I/K103N

и К103N/Y181С не превышал 1,0.

Влияние белков человеческой сыворотки на противовирусную активность активного

метаболита элсульфавирина определяли на культуре клеток МТ-4 в присутствии 40 %

человеческой сыворотки. Репликация ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2) подавлялась

под действием активного метаболита, при этом среднее значение ИК в стандартной

50

культуральной среде составило 1,3 нмоль; в среде, содержащей 40 % человеческой

сыворотки, среднее значение ИК составило 13,8 нмоль, что соответствует его

50

увеличению в 10,6 раза.

Резистентность

In vitro

В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась

устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/I,

или тенофовиру в связи с мутацией K65R. Вирусные изоляты, резистентные

к эмтрицитабину, с мутациями М184V/I оказались также устойчивы к ламивудину, однако

оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация

K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою

очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств

в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать

применения тенофовира дизопроксила у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими

мутацию K65R.

Кроме того, замена К70Е в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, обусловленная

тенофовиром, приводит к незначительному снижению чувствительности к абакавиру,

эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

При экспрессии вирусом ВИЧ-1 трех и более мутаций, ассоциированных с аналогами

тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене обратной транскриптазы, было

отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксилу.

В экспериментах in vitro на культурах клеток МТ-4, зараженных ВИЧ-1 дикого типа

(штамм НХВ2D), были отобраны варианты вируса с пониженной чувствительностью

к элсульфавирину. Наиболее часто встречающейся была двойная мутация V1061/A +

F227C, которая также сильно понижала жизнеспособность вируса (на 94 %). Данная

комбинация часто сопровождалась одной или несколькими дополнительными мутациями:

3

A98G, V108I, ЕI38К, M230L, P236L. Другой часто встречающейся комбинацией была

двойная мутация V106I + Y188L, часто с одной или несколькими дополнительными

мутациями: L100I, ЕI38К, Y181С.

Эксперименты in vitro показали, что элсульфавирин обладает более высоким

генетическим барьером к появлению резистентности по сравнению с другими ННИОТ.

Для появления значительной резистентности к элсульфавирину требуется не одна

мутация, а комбинация как минимум из двух, часто трех или более мутаций.

In vivo – лечение ВИЧ-1 (Тенофовир + Эмтрицитабин)

В открытом рандомизированном клиническом исследовании (КИ) с участием пациентов,

не получавших ранее антиретровирусного лечения, генотипирование проводилось

на изолятах ВИЧ-1, полученных из плазмы всех пациентов с подтвержденной

концентрацией РНК ВИЧ более 400 копий/мл на 48-, 96- или 144-й неделе или на момент

раннего прекращения приема исследуемого препарата.

По состоянию на 144 неделю:

 в соответствии с проведенным анализом, мутация М184V/I развилась у 2 из 19

(10,5 %) изолятов, полученных от пациентов в группе, где получали

эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5 %) изолятов,

проанализированных у пациентов группы, где получали

ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение р < 0,05, сравнение по точному

критерию Фишера среди всех пациентов группы, где получали эмтрицитабин +

тенофовира дизопроксил, со всеми пациентами группы, где получали

ламивудин/зидовудин);

 ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или К70Е;

 генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса

К103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68 %) пациентов в группе,

где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил/эфавиренз, в сравнении

с 21 из 29 (72 %) пациентов в группе сравнения, где пациенты получали

ламивудин/зидовудин/эфавиренз.

Перекрестная резистентность

Противовирусная активность элсульфавирина была определена на панели

из 50 рекомбинантных вирусов, полученных из образцов плазмы пациентов,

инфицированных ВИЧ-инфекцией и прошедших ранее курсы антиретровирусной терапии

(АРТ) на основе ННИОТ. Частота встречаемости мутаций в кодирующей

последовательности гена ВИЧ-ОТ, связанных с возникновением резистентности

к применяемым ННИОТ, в изучавшейся панели из 50 вирусов была схожа со значениями,

4

зафиксированными в текущих версиях баз данных по гену ВИЧ-ОТ. Наиболее часто

встречающимися в этой панели были мутации К103N (54 %), Y181С (41 %), G190А

(41 %), К101Е (17 %), A98G/S (37 %), V108I (24 %), L100I (9 %), Р225Н (9 %), V179I

(15 %), K103R (11 %), K103S, G190S, V179D, V106A, V106I, Y188L (4 %7 %) и M230L

(2 %). Все 50 вирусов обладали высокой устойчивостью к ингибирующему действию

эфавиренза. Элсульфавирин ингибировал репликацию 46 из 50 вирусов, устойчивых

к действию эфавиренза, со значениями ИК ниже 10 нмоль. С учетом поправок

50

на связывание с белками в присутствии 40 % человеческой сыворотки, элсульфавирин

ингибировал репликацию 92 % протестированных вирусов со значениями ИК50 ниже

100 нмоль. Напротив, референсные соединения эфавиренз и этравирин ингибировали

репликацию у 0 % и 62 % протестированных вирусов соответственно, со значениями ИК

50

ниже 10 нмоль.

Элсульфавирин обладает широким спектром антивирусной активности к различным

штаммам и клиническим изолятам ВИЧ-инфекции, в том числе устойчивым к другим

ННИОТ.

Элсульфавирин специфически ингибирует ДНК-полимеразную активность ВИЧ-ОТ

in vitro, в том числе с мутациями V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C.

Перекрестная резистентность элсульфавирина с другими ННИОТ в экспериментах in vitro

не наблюдалась.

Всасывание

После приема тенофовира + эмтрицитабина внутрь здоровыми добровольцами

эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира

дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации

эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 ч. после

приема натощак. После приема внутрь элсульфавирин быстро всасывается в системный

кровоток. Максимальная концентрация (С ) активного метаболита при однократном

mах

приеме элсульфавирина в дозе 20 мг составляет в среднем 98 нг/мл и достигается

в течение 3,5 ч. При многократном приеме элсульфавирина в дозе 20 мг/сут С

mах

активного метаболита в плазме крови составляет 164 нг/мл и достигается за 78 дней.

Влияние пищи на всасывание

Прием тенофовира + эмтрицитабина с пищей приводил к задержке достижения

максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа

и увеличению значений AUC и С тенофовира приблизительно на 35 % и 15 %

mах

соответственно при приеме с пищей с высоким или низким содержанием жиров

5

по сравнению с приемом натощак.

Прием элсульфавирина с жирной пищей не оказывал значимого влияния

на фармакокинетические параметры (ФК) элсульфавирина.

Влияние пищи на прием препарата ЭЛПИДА® КОМБИ не изучалось.

Распределение

После приема внутрь тенофовира дизопроксила или эмтрицитабина тенофовир

и эмтрицитабин свободно распределяются в организме.

In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сывороткой крови составляло

соответственно менее 0,7 % и 7,2 % при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01

до 25 мкг/мл.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4 %

и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл.

Активный метаболит элсульфавирина депонируется в форменных элементах крови, где

его содержание значительно выше, чем в плазме. Значение С активного метаболита

mах

элсульфавирина в форменных элементах крови составляет 1 041 нг/мл и достигается через

6 дней приема элсульфавирина в дозе 20 мг/сут.

Метаболизм

В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат,

ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь,

ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro метаболизм лекарственных

средств, происходящий с участием основных изоферментов СYР.

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин

подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3'-сульфоксидных

диастереоизомеров (около 9 % дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2'-

О-глюкуронида (около 4 % дозы). Эмтрицитабин не ингибировал уридин-5'-

дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь

с глюкуроновой кислотой.

Метаболическая стабильность элсульфавирина в микросомах печени и гепатоцитах крыс,

собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно низкая, во фракции S9

элсульфавирин быстро превращался в активный метаболит.

Метаболическая стабильность активного метаболита элсульфавирина в микросомах

печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно

высокая, что свидетельствует о его незначительном уровне метаболизма. Основными его

метаболитами в гепатоцитах были продукты гидроксилирования с последующим

глюкуронированием, а также кислота и аминосульфонамид.

6

Элсульфавирин практически не оказывает ингибирующего действия на изоформы

цитохрома Р450 (СYР1А2, СYР2С9, СYР2С19, CYP2D6, СYР2Е1, СYР3А4)

в концентрациях > 50 мкмоль в микросомах печени человека.

Элсульфавирин является индуктором экспрессии мРНК изоферментов СYР2В6

и СYР3А4, а также сильно индуцирует активность СYР3А4. Степень индукции фермента

СYР3А4 и экспрессии мРНК активным метаболитом существенно превышает

индуцирующее действие эфавиренза и рифампицина. Максимальный индуцирующий

эффект активного метаболита элсульфавирина на СYР3А4 в концентрации 0,1 мкмоль

был сопоставим с эфавирензом и рифампицином в концентрации 10 мкмоль.

В связи с этим его следует применять с осторожностью совместно с лекарственными

препаратами, метаболизм которых происходит с участием изоформ СYР2В6 и СYР3А4

цитохрома Р450 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Выведение

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и с помощью

системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70 %80 % от введенной дозы

экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения.

Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный

клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой

фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной

частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема период

полувыведения тенофовира составляет приблизительно 1218 ч.

Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче

(около 86 %) и кале (около 14 %). 13 % принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается

в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет

307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет

около 10 ч.

Элсульфавирин выводится преимущественно с желчью в виде глюкуронидов

метаболитов. Период полувыведения активного метаболита из плазмы крови составляет

79 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

Фармакокинетика препарата ЭЛПИДА® КОМБИ у пациентов с нарушением функции

печени не изучалась.

Разовая доза 245 мг тенофовира дизопроксила принималась пациентами,

не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени

7

по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных

изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает

отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения С и AUC

mах 0-∞

тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2 050 (50,8 %) нгхч/мл соответственно, у лиц

без нарушения функции печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2 310 (43,5 %) нгxч/мл у лиц

с нарушением функции печени средней степени, и 305 (24,8 %) нг/мл и 2 740

(44,0 %) нгxч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных ВГВ, с разными

степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом, фармакокинетика

эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВГВ, была аналогична фармакокинетике

у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов.

У пациентов нарушение функции печени легкой и средней степени (класс А и В

по классификации Чайлд-Пью) не оказывает значимого влияния на ФК параметры

элсульфавирина. Фармакокинетика элсульфавирина у пациентов с нарушением функции

печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась.

Нарушение функции почек

Фармакокинетические параметры определяли при однократном приеме 200 мг

эмтрицитабина или 245 мг тенофовира дизопроксила добровольцами с нарушениями

функции почек различной степени тяжести при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень

тяжести нарушения функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК)

(функция почек не нарушена, если КК > 80 мл/мин, легкое нарушение − если КК

составляет 5079 мл/мин, нарушение средней степени − при КК 3049 мл/мин и тяжелое

нарушение − при КК 1029 мл/мин).

Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкгxч/мл (25 %)

у добровольцев при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкгхч/мл (6 %),

25 мкгxч/мл (23 %) и 34 мкгхч/мл (6 %) у добровольцев с легкими, средней степени

и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

% CV экспозиции тенофовира повышается от 2 185 нгхч/мл (12 %) у добровольцев

с нормальной функцией почек до 3 064 нгxч/мл (30 %), 6 009 нгхч/мл (42 %)

и 15 985 нгxч/мл (45 %) у добровольцев с легкими, средней степени и тяжелыми

нарушениями функции почек соответственно.

Комбинированный препарат следует заменить отдельными компонентами

с соответствующей коррекцией дозы тенофовира дизопроксила у пациентов с нарушением

функции почек КК < 60 мл/мин.

В КИ по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики

8

тенофовира дизопроксила в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных

пациентов с нарушением функции почек, в подгруппе пациентов с исходными КК

5060 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 24-разовому повышению

экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.

Фармакокинетика элсульфавирина у пациентов с КК < 60 мл/мин не изучалась.

У пациентов с нарушением функции почек КК < 60 мл/мин прием препарата ЭЛПИДА®

КОМБИ противопоказан, поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала

дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила, что невозможно осуществить

при использовании комбинированного препарата.

Пол и расовая принадлежность

Фармакокинетика тенофовира, применяемого в форме тенофовира дизопроксила

фумарата, и эмтрицитабина у пациентов мужского и женского пола сходна.

Особенности фармакокинетики тенофовира, применяемого в форме тенофовира

дизопроксила фумарата, у представителей разных этнических групп не изучались.

Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина

у представителей с разным этническим происхождением.

При приеме элсульфавирина у мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой

принадлежности наблюдались сходные ФК параметры.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика препарата ЭЛПИДА® КОМБИ у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет

и старше) не изучалась.

Дети

Фармакокинетика препарата ЭЛПИДА® КОМБИ у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Лекарственный препарат ЭЛПИДА® КОМБИ показан к применению у взрослых

(в возрасте от 18 лет и старше), ранее не получавших антиретровирусную терапию, для

лечения ВИЧ-1-инфекции.

– Гиперчувствительность к тенофовира дизопроксила фумарату, элсульфавирину натрия,

эмтрицитабину и/или к любому вспомогательному веществу препарата;

– Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной

мальабсорбции (препарат содержит лактозу);

– Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных);

9

– Беременность и период грудного вскармливания;

– Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью)

(в связи с отсутствием данных);

– Нарушение функции почек средней и тяжелой степени (КК < 60 мл/мин);

– Одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир

или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин (см. разделы «Взаимодействие

с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);

– Одновременный прием с другими препаратами, содержащими элсульфавирин;

– Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами» и «Особые указания»);

– Одновременный прием с аторвастатином, омепразолом, кларитромицином,

рифабутином, левоноргестрелом + этинилэстрадиолом (см. раздел «Взаимодействие

с другими лекарственными средствами»).

– Следует избегать одновременного приема с другими лекарственными препаратами,

обладающими нефротоксическим действием (аминогликозидами, амфотерицином В,

фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, интерлейкином-2,

цидофовиром) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»

и «Особые указания»);

– Не рекомендуется одновременный прием с другими лекарственными препаратами,

содержащими диданозин. Совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован

(см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые

указания»);

– Пациентам с сахарным диабетом;

– Пожилым пациентам (в возрасте старше 65 лет);

– Пациентам с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронические гепатиты

(см. раздел «Особые указания»);

– Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В

по классификации Чайлд-Пью);

– Пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов;

– Пациентам с тяжелой анемией и панцитопенией;

– При одновременном приеме с нестероидными противовоспалительными препаратами;

ингибиторами протеазы ВИЧ, усиленными ритонавиром или кобицистатом (см. разделы

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);

10

– При одновременном приеме с противовирусными препаратами для лечения вирусного

гепатита В (ВГВ) или С (ВГС) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными

средствами» и «Особые указания»);

– При одновременном приеме с препаратами, метаболизм которых происходит с участием

изоферментов СУР2В6 и СУР3А4 цитохрома Р450 (см. раздел «Взаимодействие

с другими лекарственными средствами»).

Применение препарата ЭЛПИДА® КОМБИ при беременности и в период грудного

вскармливания противопоказано.

Беременность

Обширные данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (более 1 000

исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического

воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира

или эмтрицитабина.

В настоящее время данных по применению элсульфавирина у беременных женщин нет.

В доклинических исследованиях признаков эмбриотоксичности и тератогенного действия

элсульфавирина не обнаружено. При лечении элсульфавирином следует избегать

наступления беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной

контрацепции в сочетании с другими методами. Поскольку элсульфавирин имеет

длительный период полувыведения, необходимо использовать надежные методы

контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения препаратом. Перед

началом лечения препаратом ЭЛПИДА® КОМБИ женщины, способные к деторождению,

должны пройти тест на беременность. Препарат ЭЛПИДА® КОМБИ противопоказан

во время беременности. Если незапланированная беременность наступает во время

применения препарата, женщина должна быть предупреждена о потенциальном вреде

для плода.

Период грудного вскармливания

Исследования показали, что тенофовир и эмтрицитабин выделяются в грудное молоко.

Неизвестно, выделяется ли элсульфавирин в грудное молоко. Данные о влиянии

тенофовира, элсульфавирина и эмтрицитабина на новорожденных/детей недостаточны.

При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить

грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Терапия препаратом ЭЛПИДА® КОМБИ в период грудного вскармливания

противопоказана.

11

Фертильность

Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие тенофовира

и эмтрицитабина на репродуктивную функцию.

В клинических исследованиях влияние элсульфавирина на фертильность у людей

не изучалось.

Перед применением препарата, если Вы беременны или полагаете, что Вы могли бы

быть беременной, или планируете беременность, или в период грудного вскармливания,

необходимо проконсультироваться с врачом.

Внутрь. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетку нельзя

разжевывать или разламывать.

Терапию препаратом ЭЛПИДА® КОМБИ должен назначать врач, имеющий опыт лечения

ВИЧ-инфекции. Рекомендованная доза препарата у взрослых – по 1 таблетке 1 раз в сутки.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов

препарата ЭЛПИДА® КОМБИ пациента следует перевести на схему АРТ с возможностью

приема отдельных препаратов эмтрицитабина, тенофовира и элсульфавирина.

Пожалуйста, обратитесь к инструкциям по медицинскому применению указанных

препаратов.

В случае пропуска очередной дозы препарата

Если пациент не принял препарат ЭЛПИДА® КОМБИ в привычное время, и с момента

установленного времени приема прошло менее 6 ч., следует принять пропущенную

таблетку как можно скорее. Следующую таблетку необходимо принять в установленное

время.

Если с момента установленного времени приема прошло более 6 ч., следует продолжить

прием на следующий день в установленное время.

В случае возникновения рвоты после приема препарата

Если в течение 1 ч. после приема препарата ЭЛПИДА® КОМБИ возникла рвота, следует

принять еще 1 таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 ч. после приема препарата

ЭЛПИДА® КОМБИ, то еще таблетку принимать не следует.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В

по классификации Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы препарата ЭЛПИДА®

КОМБИ, тем не менее его следует с осторожностью назначать этой группе пациентов.

Препарат ЭЛПИДА® КОМБИ не изучался у пациентов с нарушением функции печени

12

тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поэтому он противопоказан

этой группе пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Лечение необходимо проводить под контролем активности сывороточных

аминотрансфераз. У пациентов с появлением клинических признаков заболевания печени

или с устойчивым увеличением активности сывороточных аминотрансфераз,

превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения

терапии препаратом ЭЛПИДА® КОМБИ должна сопоставляться с возможным риском

в отношении возникновения гепатотоксичности.

Пациенты с нарушением функции почек

Прием препарата ЭЛПИДА® КОМБИ у пациентов с нарушениями функции почек средней

и тяжелой степеней тяжести (КК < 60 мл/мин) противопоказан, так как этой группе

пациентов необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира

дизопроксила, что невозможно осуществить при применении комбинированного

препарата. Прием элсульфавирина у этой группы пациентов не изучался (см. раздел

«Противопоказания»).

Пациенты с коинфекцией

В случае коинфекции ВИЧ и хронического гепатита С при совместном применении

препарата ЭЛПИДА® КОМБИ и комбинации даклатасвира и софосбувира коррекции доз

препарата ЭЛПИДА® КОМБИ и софосбувира не требуется, а доза даклатасвира должна

быть увеличена до 90 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

ВИЧ-1-инфекция

Среди нежелательных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или

тенофовиром, в открытом рандомизированном КИ взрослых чаще всего сообщалось

о тошноте (12 %) и диарее (7 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира

в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов,

когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.

Данные о побочных реакциях в виде сводной таблицы

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в КИ и рутинной клинической практике у ВИЧ-

1-инфицированных пациентов, рассматриваемые как возможно связанные с компонентами

препарата ЭЛПИДА® КОМБИ, приводятся в Таблице 1.

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией

по основным системам и органам и частоте встречаемости, которая была определена

13

в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень

часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000,

но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся

данных оценить невозможно).

Таблица 1

Побочные реакции, связанные с приемом препарата ЭЛПИДА® КОМБИ

и относящиеся к отдельным компонентам препарата, на основании КИ

и пострегистрационного анализа

Классы Побочные реакции

систем

Элсульфавирин Тенофовир Эмтрицитабин

органов и

частота

Инфекции и инвазии

Часто простой герпес

Нечасто генитальный герпес,

герпес ротовой полости,

грибковая инфекция

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто лейкопения, нейтропения нейтропения

Нечасто анемия2

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто аллергическая реакция

Эндокринные нарушения

Нечасто аутоиммунный тиреоидит

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто гипофосфатемия1

Часто гипергликемия,

гипертриглицеридемия

Нечасто гипокалиемия1

Редко лактоацидоз

Психические нарушения

Часто расстройство сна, необычные сновидения,

депрессивные состояния бессонница

(подавленное настроение),

тревожность, апатия,

раздражительность

14

Классы Побочные реакции

систем

Элсульфавирин Тенофовир Эмтрицитабин

органов и

частота

Нечасто агрессия, изменение

настроения, нарушение

внимания, навязчивые

мысли, ночные кошмары

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто головная боль головокружение головная боль

Часто головокружение, головная боль головокружение

необычные сновидения,

сонливость

Нечасто снижение концентрации

внимания, нарушение

памяти, бессонница,

снижение качества сна,

нарушение вкусовой

чувствительности,

парестезия

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто гиперакузия, шум в ушах

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто кашель, одышка, боль в

ротоглотке, ринорея,

расстройство обоняния

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто диарея, рвота, тошнота диарея, тошнота

Часто тошнота, диарея, сухость боли в животе, вздутие, общее повышение

во рту, рвота метеоризм активности амилазы, в

том числе амилазы

поджелудочной железы,

повышение активности

липазы, рвота, боли в

животе, диспепсия

Нечасто дискомфорт в животе, боль панкреатит

в животе, отрыжка,

глоссалгия, колит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто повышение активности повышение активности

«печеночных» трансаминаз АСТ и/или АЛТ,

гипербилирубинемия

Редко жировая дистрофия печени,

гепатит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

15

Классы Побочные реакции

систем

Элсульфавирин Тенофовир Эмтрицитабин

органов и

частота

Очень часто кожная сыпь

Часто сыпь, зуд везикулобуллезная,

пустулезная,

макулопапулезная сыпь,

кожная сыпь, кожный

зуд, крапивница,

изменение цвета кожи

(усиление пигментации)2

Нечасто выпадение волос, ангионевротический

фурункулез отек3

Редко ангионевротический отек

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Очень часто повышение активности

креатинкиназы

Нечасто артралгия рабдомиолиз1, мышечная

слабость1

Редко остеомаляция,

проявляющаяся болями в

костях и переломами

костей в отдельных

случаях,1,3 миопатия1

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто протеинурия легкой

степени, полиурия

Нечасто уролитиаз, лейкоцитурия повышение креатинина,

протеинурия,

проксимальная

тубулопатия, включая

синдром Фанкони

Редко почечная недостаточность

(острая и хроническая),

острый тубулярный некроз,

нефрит (в том числе острый

интерстициальный

нефрит)3, нефрогенный

несахарный диабет

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто задержка менструации,

полименорея, сексуальная

дисфункция

Общие нарушения и реакции в месте введения

16

Классы Побочные реакции

систем

Элсульфавирин Тенофовир Эмтрицитабин

органов и

частота

Очень часто астения

Часто астения, слабость, боль, астения

снижение аппетита,

повышение температуры

тела

Нечасто боль в груди

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто повышение активности

гаммаглутамилтрансферазы

(ГГТ)

Часто повышение активности

аланинаминотрансферазы

(АЛТ), повышение

активности

креатинфосфокиназы

(КФК), повышение уровня

глюкозы крови

Нечасто повышение активности

аспартатаминотрансферазы

(АСТ), повышение

артериального давления,

снижение веса

1 Указанная нежелательная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии.

В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной нежелательной реакции не носит

характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

2 При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки

гиперпигментации) очень часто.

3 Нежелательная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения,

но не регистрировалась в рандомизированных контролируемых КИ с участием взрослых или КИ

с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ-инфицированных детей, или в рандомизированных

контролируемых КИ, или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота определялась методом

статистического расчета исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин

в рандомизированных контролируемых КИ (n = 1 563) или тенофовир в рандомизированных

контролируемых КИ и в расширенной программе доступа (n = 7 319).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

Поскольку препарат ЭЛПИДА® КОМБИ может привести к нарушению функции почек,

рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»).

Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после

отмены тенофовира. Тем не менее у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов

отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК.

Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным

17

риском почечной недостаточности, сопутствующей ВИЧ-инфекцией, сопутствующей

терапией нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска

неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену препарата (см. раздел

«Особые указания»).

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это

приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40 %–60 %, что может

увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях

панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Параметры метаболизма

В ходе АРТ масса тела, уровни липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент

начала комбинированной АРТ может возникнуть воспалительная реакция

на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось

об аутоиммунных нарушениях, таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты;

однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли

иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения (см. раздел «Особые

указания»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными

факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом

комбинированной АРТ. Частота возникновения указанного явления неизвестна

(см. раздел «Особые указания»).

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы

заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об

этом врачу.

Другие особые группы пациентов

Лица с нарушением функции почек

Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, взрослым лицам с нарушением

функции почек, принимающим препарат ЭЛПИДА® КОМБИ, рекомендуется постоянный

контроль функции почек (см. разделы «Особые указания» и «Способ применения

и дозы»).

Коинфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС

18

Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у ограниченного количества ВИЧ-

инфицированных пациентов, которые коинфицированы ВГВ или ВГС, был схож

с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только

ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение активности АСТ и АЛТ у данной группы

пациентов встречалось чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострения гепатита после прекращения лечения

У пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные

признаки обострения гепатита после прекращения лечения (см. раздел «Особые

указания»).

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы

заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об

этом врачу.

В случае передозировки требуется медицинское наблюдение для выявления признаков

токсичности и, если необходимо, применение стандартного поддерживающего лечения.

Приблизительно 10 % дозы тенофовира и до 30 % дозы эмтрицитабина могут быть

выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или

тенофовир путем перитонеального диализа.

Случаев передозировки элсульфавирином выявлено не было. В случае передозировки

лечение должно состоять из принятия мер по уменьшению всасывания элсульфавирина

(промывание желудка, прием адсорбентов), контролю жизненных показателей

и состояния основных органов и систем. Для ускорения выведения неабсорбированного

препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота

не существует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Поскольку в препарате ЭЛПИДА® КОМБИ содержится тенофовир, эмтрицитабин

и элсульфавирин, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими

действующими веществами, могут возникать также при применении препарата

ЭЛПИДА® КОМБИ. Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял

на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в равновесном состоянии, в отличие

от приема каждого препарата в отдельности.

Исследования in vitro, а также КИ фармакокинетических взаимодействий подтвердили

низкую вероятность СYР450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином

19

и тенофовиром с другими лекарственными препаратами.

Одновременное применение противопоказано

Поскольку препарат ЭЛПИДА® КОМБИ содержит тенофовир, эмтрицитабин, то его

противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими

эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил, тенофовира алафенамид или другие

цитидиновые аналоги, такие как ламивудин, так как это может привести к передозировке

нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Прием препарата ЭЛПИДА® КОМБИ противопоказан одновременно с адефовиром

(см. Таблицу 2), аторвастатином, омепразолом, кларитромицином, рифабутином,

левоноргестрелом, этинилэстрадиолом (см. Таблицу 3).

Одновременное применение не рекомендовано

Диданозин

Одновременное применение препарата ЭЛПИДА® КОМБИ и диданозина

не рекомендуется (см. Таблицу 2 и раздел «Особые указания»).

Лекарственные средства, которые выводятся почками

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, совместное

применение препарата ЭЛПИДА® КОМБИ с лекарственными препаратами, снижающими

почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию

(например, с цидофовиром), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина,

тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Необходимо избегать применения препарата ЭЛПИДА® КОМБИ с одновременным

или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (например,

аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина,

ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания»).

Другие лекарственные препараты

Взаимодействия между отдельными компонентами препарата ЭЛПИДА® КОМБИ –

тенофовиром и эмтрицитабином и другими лекарственными препаратами – представлены

ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений –

«↔», 2 раза в сутки – «b.i.d.» и 1 раз в сутки – «q.d.»). При наличии 90 % доверительного

интервала (ДИ) он указан в скобках.

20

Таблица 2

Взаимодействия между препаратом ЭЛПИДА® КОМБИ

и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат по Влияние на уровни Рекомендация относительно

терапевтическим направлениям препарата. одновременного применения

Среднее с препаратом

процентное ЭЛПИДА® КОМБИ

изменение AUC,

С , C c 90 %

mах min

доверительным

интервалом, если

имеется (механизм)

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антиретровирусные средства

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/Ритонавир/ Атазанавир Коррекции дозы не требуется.

Тенофовира AUC: ↓ 25 % (↓ 42–↓ Увеличенная экспозиция

дизопроксил 3) тенофовира может усиливать

(300 мг q.d./ 100 мг q.d./ C : ↓ 28 % (↓ 50–↑ связанные с тенофовиром

max

245 мг q.d.) 5) нежелательные реакции,

C ↓ 26 % (↓ 46–↑ включая патологию почек.

min

• Необходимо тщательно

контролировать функцию

Тенофовир почек (см. раздел «Особые

AUC: ↑ 37 % указания»)

C : ↑ 34 %

max

C : ↑ 29 %

min

Атазанавир/Ритонавир/ Взаимодействие не

Эмтрицитабин изучалось

Дарунавир/Ритонавир/Тенофовира Дарунавир Коррекции дозы не требуется.

дизопроксил AUC: ↔ Повышенная экспозиция

(300 мг q.d./ 100 мг q.d./ 245 мг q.d.) C : ↔ тенофовира может усиливать

min

побочные реакции, связанные с

Тенофовир тенофовиром, в том числе

AUC: ↑ 22 % нарушение работы почек.

C : ↑ 37 %. Следует тщательно

min

Дарунавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин Взаимодействие не контролировать функцию

изучалось почек (см. раздел «Особые

указания»)

Лопинавир/Ритонавир/ Лопинавир/Ритонав Коррекции дозы не требуется.

Тенофовира дизопроксил ир Увеличенная экспозиция

(400 мг b.i.d./100 мг b.i.d./ 245 мг q.d.) AUC: ↔ тенофовира может усиливать

C : ↔ связанные с тенофовиром

max

C : ↔ нежелательные явления,

min

включая патологию почек.

Тенофовир Необходимо тщательно

AUC: ↑ 32 % (↑ 25–↑ контролировать функцию

• почек (см. раздел «Особые

C : ↔ указания»)

max

C : ↑ 51 % (↑ 37–↑

min

66)

Лопинавир/Ритонавир/ Взаимодействие не

Эмтрицитабин изучалось

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин/Тенофовира дизопроксил Одновременное Одновременное применение

21

Лекарственный препарат по Влияние на уровни Рекомендация относительно

терапевтическим направлениям препарата. одновременного применения

Среднее с препаратом

процентное ЭЛПИДА® КОМБИ

изменение AUC,

С , C c 90 %

mах min

доверительным

интервалом, если

имеется (механизм)

применение препарата ЭЛПИДА® КОМБИ

тенофовира и и диданозина не рекомендуется

диданозина (см. раздел «Особые

приводит к 40 %– указания»)

60 % повышению

системной

экспозиции

диданозина, что

может увеличивать

риск связанных с

диданозином

нежелательных

явлений.

Сообщалось о

нечастых, иногда

летальных, случаях

панкреатита и

лактацидоза.

Одновременное

введение

тенофовира и

диданозина в дозе

400 мг в сутки было

связано со

значительным

уменьшением

количества клеток

CD4, возможно, в

связи с

межклеточным

взаимодействием,

что повышает

фосфорилированны

й (то есть активный)

диданозин.

Уменьшение

дозировки

диданозина до

250 мг, которая

вводится вместе с

тенофовиром, было

связано с

сообщениями о

высокой частоте

вирусологически

неудачного лечения

при нескольких

исследованных

22

Лекарственный препарат по Влияние на уровни Рекомендация относительно

терапевтическим направлениям препарата. одновременного применения

Среднее с препаратом

процентное ЭЛПИДА® КОМБИ

изменение AUC,

С , C c 90 %

mах min

доверительным

интервалом, если

имеется (механизм)

комбинациях для

лечения ВИЧ-1

инфекции

Диданозин/Эмтрицитабин Взаимодействие не

изучалось

Ламивудин/Тенофовира дизопроксил Ламивудин Ламивудин и препарат

AUC: ↓ 3 % (↓ 8 % ЭЛПИДА® КОМБИ нельзя

до ↑ 15) назначать одновременно (см.

C : ↓ 24 % (↓ 44 до раздел «Особые указания»)

max

↓ 12) C : не

min

вычислялось (НВ)

Тенофовир

AUC: ↓ 4 % (↓ 15 до

↑ 8)

C : ↑ 102 % (↓ 96

max

до ↑ 108)

C : НВ

min

Эфавиренз/Тенофовира дизопроксил Эфавиренз Коррекции дозы не требуется

AUC: ↓ 4 % (↓ 7 до ↓

1)

C : ↓ 4 % (↓ 9 % до

max

↑ 2)

C : НВ

min

Тенофовир

AUC: ↓ 1 % (↓ 8 до ↑

6)

C : ↑ 7 % (↓ 6 до ↑

max

22)

C : НВ

min

Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита В (ВГВ)

Адефовира дипивоксил/Тенофовира Адефовира Адефовира дипивоксил и

дизопроксил дипивоксил препарат ЭЛПИДА® КОМБИ

AUC: ↓ 11 % (↓ 14 нельзя назначать

до ↓ 7) одновременно (см. раздел

C : ↓ 7 % (↓ 13 до «Особые указания»)

max

↓ 0)

C : НВ

min

Тенофовир

AUC: ↓ 2 % (↓ 5 до ↑

0)

C : ↓ 1 % (↓ 7 до ↑

max

6)

C : НВ

min

Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С (ВГС)

Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) Ледипасвир Повышение концентрации

23

Лекарственный препарат по Влияние на уровни Рекомендация относительно

терапевтическим направлениям препарата. одновременного применения

Среднее с препаратом

процентное ЭЛПИДА® КОМБИ

изменение AUC,

С , C c 90 %

mах min

доверительным

интервалом, если

имеется (механизм)

+ Атазанавир/Ритонавир (300 мг q.d./100 мг AUC: ↑ 96 % (↑ 74 тенофовира в плазме в

q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира до ↑ 121) результате совместного приема

дизопроксил (200 мг/245 мг q.d.)1 C : ↑ 68 % (↑ 54 до тенофовира дизопроксила,

max

↑ 84) ледипасвира/софосбувира и

C : ↑ 118 %(↑ 91 до атазанавира/ритонавира может

min

↑ 150) усилить нежелательные

явления, связанные с

Софосбувир тенофовира дизопроксилом,

AUC: ↔ включая нарушения функции

C : ↔ почек. Безопасность

max

тенофовира дизопроксила при

GS-3310072 использовании с

AUC: ↔ ледипасвиром/софосбувиром и

C : ↔ усилителем фармакокинетики

max

C : ↑ 42 % (↑ 34 до (например, ритонавиром или

min

↑ 49) кобицистатом) не установлена.

Следует осторожно

Атазанавир использовать эту комбинацию,

AUC: ↔ часто контролируя функцию

C : ↔ почек, если другие

max

C : ↑ 63 % (↑ 45 до альтернативы отсутствуют (см.

min

↑ 84) раздел «Особые указания»)

Ритонавир

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↑ 45 % (↑ 27 до

min

↑ 64)

Эмтрицитабин

AUC: ↔

C ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир

AUC: ↔

C : ↑ 47 % (↑ 37 до

max

↑ 58)

C : ↑ 47 % (↑ 38 до

min

↑ 57)

Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) Ледипасвир Повышение концентрации

+ Дарунавир/Ритонавир (800 мг q.d./100 мг AUC: ↔ тенофовира в плазме в

q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира C : ↔ результате совместного приема

max

дизопроксил (200 мг/245 мг q.d.)1 C : ↔ тенофовира дизопроксила,

min

ледипасвира/софосбувира и

Софосбувир дарунавира/ритонавира могут

AUC: ↓ 27 % (↓ 35 усилить нежелательные

до ↓ 18) реакции, связанные с

24

Лекарственный препарат по Влияние на уровни Рекомендация относительно

терапевтическим направлениям препарата. одновременного применения

Среднее с препаратом

процентное ЭЛПИДА® КОМБИ

изменение AUC,

С , C c 90 %

mах min

доверительным

интервалом, если

имеется (механизм)

C : ↓ 37 % (↓ 48 до тенофовира дизопроксилом,

max

↓ 25) включая нарушения функции

почек. Безопасность

GS-3310072 тенофовира дизопроксила при

AUC: ↔ использовании с

C : ↔ ледипасвиром/софосбувиром и

max

C : ↔ усилителем фармакокинетики

min

(например, ритонавиром или

Дарунавир кобицистатом) не установлена.

AUC: ↔ Следует осторожно

C : ↔ использовать эту комбинацию,

max

C : ↔ часто контролируя функцию

min

почек, если другие

Ритонавир альтернативы отсутствуют (см.

AUC: ↔ раздел «Особые указания»)

C : ↔

max

C : ↑ 48 % (↑ 34 до

min

↑ 63)

Эмтрицитабин

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир

AUC: ↑ 50 % (↑ 42

до ↑ 59)

C : ↑ 64 % (↑ 54 до

max

↑ 74)

C : ↑ 59 % (↑ 49 до

min

↑ 70)

Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) Ледипасвир Коррекции дозы не требуется.

+ Эфавиренз/ AUC: ↓ 34 % (↓ 41 Повышенная экспозиция

Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил до ↓ 25) тенофовира может усилить

(600 мг/200 мг/245 мг q.d.) C : ↓ 34 % (↓ 41 до нежелательные реакции,

max

↓ 25) C : ↓ 34 % (↓ связанные с тенофовира

min

43 до ↓ 24) дизопроксилом, включая

нарушения функции почек.

Софосбувир Функцию почек следует

AUC: ↔ тщательно контролировать (см.

C : ↔ раздел «Особые указания»)

max

GS-3310072

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Эфавиренз

25

Лекарственный препарат по Влияние на уровни Рекомендация относительно

терапевтическим направлениям препарата. одновременного применения

Среднее с препаратом

процентное ЭЛПИДА® КОМБИ

изменение AUC,

С , C c 90 %

mах min

доверительным

интервалом, если

имеется (механизм)

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Эмтрицитабин

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир

AUC: ↑ 98 % (↑ 77

до ↑ 123)

C : ↑ 79 % (↑ 56 до

max

↑ 104)

C : ↑ 163 %(↑ 137

min

до ↑ 197)

Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) Ледипасвир Коррекции дозы не требуется.

+ Эмтрицитабин/ Рилпивирин/Тенофовира AUC: ↔ Повышенная экспозиция

дизопроксил (200 мг/25 мг/245 мг q.d.) C : ↔ тенофовира может усилить

max

C : ↔ нежелательные реакции,

min

Софосбувир связанные с тенофовира

AUC: ↔ дизопроксилом, включая

C : ↔ нарушения функции почек.

max

Функцию почек следует

GS-3310072 тщательно контролировать (см.

AUC: ↔ раздел «Особые указания»)

C : ↔

max

C : ↔

min

Эмтрицитабин

AUC: ↔

C ↔

max:

C : ↔

min

Рилпивирин

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир

AUC: ↑ 40 % (↑ 31

до ↑ 50)

C : ↔

max

C : ↑ 91 % (↑ 74 до

min

↑ 110)

Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) Ледипасвир Коррекции дозы не требуется.

+ Долутегравир (50 мг q.d.) + AUC: ↔ Повышенная экспозиция

Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил C : ↔ тенофовира может усилить

max

26

Лекарственный препарат по Влияние на уровни Рекомендация относительно

терапевтическим направлениям препарата. одновременного применения

Среднее с препаратом

процентное ЭЛПИДА® КОМБИ

изменение AUC,

С , C c 90 %

mах min

доверительным

интервалом, если

имеется (механизм)

(200 мг/245 мг q.d.) C ↔ нежелательные реакции,

min:

связанные с тенофовира

Софосбувир дизопроксилом, включая

AUC: ↔ нарушения функции почек.

C : ↔ Функцию почек следует

max

тщательно контролировать (см.

GS-3310072 раздел «Особые указания»)

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Долутегравир

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Эмтрицитабин

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир

AUC: ↑ 65 % (↑ 59

до ↑ 71)

C : ↑ 61 %(↑ 51 до

max

↑ 72) C : ↑ 115 % (↑

min

105 до ↑ 126)

Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг Софосбувир При совместном применении

q.d.) + Атазанавир Ритонавир (300 мг AUC: ↔ тенофовира дизопроксила,

q.d./100 мг q.d.) + C : ↔ софосбувира/велпатасвира и

max

Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил атазанавира/ритонавира

(200 мг/245 мг q.d.) GS-3310072 повышенная плазменная

AUC: ↔ концентрация тенофовира

C : ↔ может усилить нежелательные

max

C : ↑ 42 % (↑ 37 до реакции, связанные с

min

↑ 49) тенофовира дизопроксилом,

включая нарушения функции

Велпатасвир почек. Безопасность

AUC: ↑ 142 % (↑ 123 тенофовира дизопроксила при

до ↑ 164) использовании с

C : ↑ 55 % (↑ 41 до софосбувиром/велпатасвиром

max

↑ 71) C : ↑ 301 % (↑ и усилителем

min

257 до ↑ 350) фармакокинетики (например,

ритонавиром или

Атазанавир кобицистатом) не установлена.

AUC: ↔ Следует осторожно

C : ↔ использовать эту комбинацию,

max

C : ↑ 39 % (↑ 20 до часто контролируя функцию

min

27

Лекарственный препарат по Влияние на уровни Рекомендация относительно

терапевтическим направлениям препарата. одновременного применения

Среднее с препаратом

процентное ЭЛПИДА® КОМБИ

изменение AUC,

С , C c 90 %

mах min

доверительным

интервалом, если

имеется (механизм)

↑ 61) почек (см. раздел «Особые

указания»)

Ритонавир

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↑ 29 % (↑ 15 до

min

↑ 44)

Эмтрицитабин

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир AUC: ↔

C : ↑ 55 % (↑ 43 до

max

↑ 68)

C : ↑ 39 % (↑ 31 до

min

↑ 48)

Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг Софосбувир При совместном применении

q.d.) + Дарунавир/Ритонавир (800 мг AUC: ↓ 28 % (↓ 34 тенофовира дизопроксила,

q.d./100 мг q.d.) + до ↓ 20) софосбувира/велпатасвира и

Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил C : ↓ 38 % (↓ 46 до дарунавира/ритонавира

max

(200 мг/245 мг q.d.) повышенная плазменная

↓ 29)

концентрация тенофовира

может усилить нежелательные

GS-3310072 реакции, связанные с

AUC: ↔ тенофовира дизопроксилом,

C : ↔ включая нарушения функции

max

C : ↔ почек. Безопасность

min

тенофовира дизопроксила при

Велпатасвир использовании с

AUC: ↔ софосбувиром/велпатасвиром

C : ↓ 24 % (↓ 35 до и усилителем

max

↓11) фармакокинетики (например,

C : ↔ ритонавиром или

min

Дарунавир кобицистатом) не установлена.

AUC: ↔ Следует осторожно

C : ↔ использовать эту комбинацию,

max

C : ↔ часто контролируя функцию

min

почек (см. раздел «Особые

Ритонавир указания»)

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Эмтрицитабин

AUC: ↔

C : ↔

max

28

Лекарственный препарат по Влияние на уровни Рекомендация относительно

терапевтическим направлениям препарата. одновременного применения

Среднее с препаратом

процентное ЭЛПИДА® КОМБИ

изменение AUC,

С , C c 90 %

mах min

доверительным

интервалом, если

имеется (механизм)

C : ↔

min

Тенофовир

AUC: ↑ 39 % (↑ 33

до ↑ 44)

C : ↑ 55 % (↑ 45 до

max

↑ 66)

C : ↑ 52 % (↑ 45 до

min

↑ 59)

Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг Софосбувир При совместном применении

q.d.) + Лопинавир/Ритонавир (800 мг/200 AUC: ↓ 29 % (↓ 36 тенофовира дизопроксила,

мг q.d.) +Эмтрицитабин/Тенофовира до ↓ 22) софосбувира/велпатасвира и

дизопроксил (200 мг/245 мг q.d.) C : ↓ 41 % (↓ 51 до лопиновира/ритонавира

max

повышенная плазменная

↓ 29)

концентрация тенофовира

может усилить нежелательные

GS-3310072 реакции, связанные с

AUC: ↔ тенофовира дизопроксилом,

C : ↔ включая нарушения функции

max

C : ↔ почек. Безопасность

min

тенофовира дизопроксила при

Велпатасвир использовании с

AUC: ↔ софосбувиром/велпатасвиром

C : ↓ 30 % (↓ 41 до и усилителем

max

↓ 17) фармакокинетики (например,

C : ↑ 63 % (↑ 43 до ритонавиром или

min

кобицистатом) не установлена.

↑ 85)

Следует осторожно

использовать эту комбинацию,

Лопинавир часто контролируя функцию

AUC: ↔ почек (см. раздел «Особые

C : ↔ указания»)

max

C : ↔

min

Ритонавир

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Эмтрицитабин

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир

AUC: ↔

C : ↑ 42 % (↑ 27 до

max

29

Лекарственный препарат по Влияние на уровни Рекомендация относительно

терапевтическим направлениям препарата. одновременного применения

Среднее с препаратом

процентное ЭЛПИДА® КОМБИ

изменение AUC,

С , C c 90 %

mах min

доверительным

интервалом, если

имеется (механизм)

↑ 57)

C : ↔

min

Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг Софосбувир Коррекции дозы не требуется.

q.d.) + Ралтегравир (400 мг b.i.d.) + AUC: ↔ Повышенная экспозиция

Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил C : ↔ тенофовира может усилить

max

(200 мг/245 мг q.d.) нежелательные реакции,

GS-3310072 связанные с тенофовира

AUC: ↔ дизопроксилом, включая

C : ↔ нарушения функции почек.

max

C : ↔ Функцию почек следует

min

тщательно контролировать (см.

Велпатасвир раздел «Особые указания»)

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Ралтегравир

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↓ 21 % (↓ 58 до

min

↑ 48)

Эмтрицитабин

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир

AUC: ↑ 40 % (↑ 34

до ↑ 45)

C : ↑ 46 % (↑ 39 до

max

↑ 54) C : ↑ 70 % (↑

min

61 до ↑ 79)

Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг Софосбувир Ожидается, что совместное

q.d.) + AUC: ↔ применение софосбувира/

Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира C : ↑ 38 % (↑ 14 до велпатасвира и эфавиренза

max

дизопроксил (600 мг/200 мг/245 мг q.d.) ↑ 67) приведет к снижению

плазменной концентрации

GS-3310072 велпатасвира. Одновременное

AUC: ↔ применение

C : ↔ софосбувира/велпатасвира с

max

C : ↔ режимами, содержащими

min

эфавиренз, не рекомендуется

Велпатасвир

AUC: ↓ 53 % (↓ 61

до ↓ 43)

C : ↓ 47 % (↓ 57 до

max

↓ 36) C : ↓ 57 % (↓

min

30

Лекарственный препарат по Влияние на уровни Рекомендация относительно

терапевтическим направлениям препарата. одновременного применения

Среднее с препаратом

процентное ЭЛПИДА® КОМБИ

изменение AUC,

С , C c 90 %

mах min

доверительным

интервалом, если

имеется (механизм)

64 до ↓ 48)

Эфавиренз

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Эмтрицитабин

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир

AUC: ↑ 81 % (↑ 68

до ↑ 94)

C : ↑ 77 % (↑ 53 до

max

↑ 104)

C : ↑ 121 % (↑ 100

min

до ↑ 143)

Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг Софосбувир Коррекции дозы не требуется.

q.d.) + Эмтрицитабин/Рилпивирин/ AUC: ↔ Повышенная экспозиция

Тенофовира дизопроксил (200 мг/25 мг/ C : ↔ тенофовира может усилить

max

245 мг q.d.) нежелательные реакции,

GS-3310072 связанные с тенофовира

AUC: ↔ дизопроксилом, включая

C : ↔ нарушения функции почек.

max

C : ↔ Функцию почек следует

min

тщательно контролировать (см.

Велпатасвир раздел «Особые указания»)

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Эмтрицитабин

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Рилпивирин

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир

AUC: ↑ 40 % (↑ 34

до ↑ 46)

C : ↑ 44 % (↑ 33 до

max

↑ 55) C : ↑ 84 % (↑

min

76 до ↑ 92)

31

Лекарственный препарат по Влияние на уровни Рекомендация относительно

терапевтическим направлениям препарата. одновременного применения

Среднее с препаратом

процентное ЭЛПИДА® КОМБИ

изменение AUC,

С , C c 90 %

mах min

доверительным

интервалом, если

имеется (механизм)

Софосбувир/Велпатасвир/Воксилапревир Софосбувир Повышение концентрации

(400 мг/100 мг/100 мг + 100 мг q.d.)3 + AUC: ↔ тенофовира в плазме в

Дарунавир (800 мг q.d) + Ритонавир (100 мг C : ↓ 30 % результате совместного

max

q.d) + Эмтрицитабин/Тенофовира C : Н/Д применения тенофовира

min

дизопроксил (200 мг/245 мг q.d.) дизопроксила,

GS-3310072 велпатасвира/воксилапревира/

AUC: ↔ софосбувира и

C : ↔ дарунавира/ритонавира могут

max

C : Н/Д усиливать нежелательные

min

реакции, связанные с

Велпатасвир тенофовира дизопроксилом,

AUC: ↔ включая нарушения функции

C : ↔ почек. Безопасность

max

C : ↔ тенофовира дизопроксила при

min

одновременном применении с

Воксилапревир велпатасвиром/воксилапревиро

AUC: ↑ 143 % м/софосбувиром и усилителем

C : ↑ 72 % фармакокинетики (например,

max

C : ↑ 300 % ритонавиром или

min

кобицистатом) не установлена.

Дарунавир Данную комбинацию следует

AUC: ↔ применять с осторожностью

C : ↔ при тщательном контроле

max

C : ↓ 34 % функции почек (см. раздел

min

«Особые указания»)

Ритонавир

AUC: ↑ 45 %

C : ↑ 60 %

max

C : ↔

min

Эмтрицитабин

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир

AUC: ↑ 39 %

C : ↑ 48 %

max

C : ↑ 47 %

min

Софосбувир (400 мг q.d.) + Софосбувир Коррекции дозы не требуется

Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира AUC: ↔

дизопроксил (600 мг/200 мг/245 мг q.d.) C : ↓ 19 % (↓ 40 до

max

↑ 10)

GS-3310072

AUC: ↔

C : ↓ 23 % (↓ 30 до

max

↑ 16)

32

Лекарственный препарат по Влияние на уровни Рекомендация относительно

терапевтическим направлениям препарата. одновременного применения

Среднее с препаратом

процентное ЭЛПИДА® КОМБИ

изменение AUC,

С , C c 90 %

mах min

доверительным

интервалом, если

имеется (механизм)

Эфавиренз

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Эмтрицитабин

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир

AUC: ↔

C : ↓ 25 % (↓ 8 до

max

↑ 45)

C : ↔

min

Рибавирин/ Рибавирин Коррекции дозы не требуется

Тенофовира дизопроксил AUC: ↑ 26 % (↑ 20

до ↑ 32)

C : ↓ 5 % (↓ 11 до

max

↑ 1)

C : НВ

min

Противовирусные препараты против вируса герпеса

Фамцикловир/Эмтрицитабин Фамцикловир Коррекции дозы не требуется

AUC: ↓ 9 % (↓ 16 до

↓ 1)

C : ↓ 7 % (↓ 22 до

max

↑ 11)

C : НВ

min

Эмтрицитабин

AUC: ↓ 7 % (↓ 13 до

↓ 1)

C : ↓ 11 % (↓ 20 до

max

↑ 1)

C : НВ

min

Противомикобактериальные препараты

Рифампицин/Тенофовира дизопроксил Тенофовир Коррекции дозы не требуется

AUC: ↓ 12 % (↓ 16

до ↓ 8)

C : ↓ 16 % (↓ 22 до

max

↓ 10) C : ↓ 15 % (↓

min

12 до ↓ 9)

ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Норгестимат/ Норгестимат Коррекции дозы не требуется

Этинилэстрадиол/Тенофовира дизопроксил AUC: ↓ 4 % (↓ 32 до

↑ 34)

C : ↓ 5 % (↓ 27 до

max

33

Лекарственный препарат по Влияние на уровни Рекомендация относительно

терапевтическим направлениям препарата. одновременного применения

Среднее с препаратом

процентное ЭЛПИДА® КОМБИ

изменение AUC,

С , C c 90 %

mах min

доверительным

интервалом, если

имеется (механизм)

↑ 24)

C : НВ

min

Этинилэстрадиол

AUC: ↓ 4 % (↓ 9 до ↑

0)

C : ↓ 6 % (↓ 13 до

max

↑ 0)

C : ↓ 2 % (↓ 9 до ↑

min

6)

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Такролимус/Тенофовира Такролимус Коррекции дозы не требуется

дизопроксил/Эмтрицитабин AUC: ↑ 4 % (↓ 3 до ↑

11)

C : ↑ 3 % (↓ 3 до ↑

max

9)

C : НВ

min

Тенофовир

AUC: ↑ 6 % (↓1 до ↑

13)

C : ↑ 13 % (↑ 1 до

max

↑ 27)

C : НВ

min

Эмтрицитабин

AUC: ↓ 5 % (↓ 9 до ↓

1)

C : ↓ 11 % (↓ 17 до

max

↓ 5)

C : НВ

min

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон/Тенофовира дизопроксил Метадон Коррекции дозы не требуется

AUC: ↑ 5 % (↓ 2 до ↑

• C : ↑ 5 % (↓ 3

max

до ↑ 14)

C : НВ

min

НВ = не вычислялось.

1 Данные, полученные при одновременном приеме ледипасвира/софосбувира. Отсроченное во времени

назначение (с интервалом в 12 ч.) дало сходные результаты.

2 Преобладающий метаболит софосбувира в системном кровообращении.

3 Исследование проведено с добавлением 100 мг воксилапревира для снижения экспозиции

воксилапревира, характерной для пациентов, инфицированных ВГС.

Информация о взаимодействии элсульфавирина с другими лекарственными препаратами

(ЛП) представлена в Таблице 3.

34

Таблица 3

Взаимодействия между элсульфавирином и другими ЛП

ЛП по Влияние на ФК Рекомендация относительно

терапевтическим Влияние на ФК параметры одновременного применения с

направлениям, параметры ЛП активного препаратом ЭЛПИДА®

метаболита КОМБИ

МНН, дозировка

(VM-1500A)

Ингибиторы протонного насоса

Омепразол С ↓ в 5 раз С ↑ в 1,3 раза Совместное применение

mах mах

20 мг AUC ↓ в 8 раз AUC ↑ в 1,5 раза препаратов противопоказано,

т. к. может привести к

недостаточной эффективности

омепразола

Антибиотики

Кларитромицин С ↓ в 5 раз C ↔ Совместное применение

mах max

250 мг AUC ↓ в 9 раз AUC ↔ препаратов противопоказано,

т. к. может привести к

недостаточной эффективности

кларитромицина

Противотуберкулезные препараты

Рифампицин C ↔ C ↔ Совместное применение

max max

150 мг AUC ↔ AUC ↔ препаратов возможно, коррекции

доз не требуется

Рифабутин C ↓ в 3 раза C ↔ Совместное применение

trough max

150 мг С ↓ в 2,5 раза AUC ↔ препаратов противопоказано,

mах

AUC ↓ в 2,5 раза т. к. может привести к

недостаточной эффективности

рифабутина

Гиполипидемические средства, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Аторвастатин С ↓ в 1,6 раза C ↔ Совместное применение

mах max

80 мг AUC ↓ в 3 раза AUC ↔ препаратов противопоказано,

т. к. может привести к

недостаточной эффективности

аторвастатина

Пероральные контрацептивы

35

ЛП по Влияние на ФК Рекомендация относительно

терапевтическим Влияние на ФК параметры одновременного применения с

направлениям, параметры ЛП активного препаратом ЭЛПИДА®

метаболита КОМБИ

МНН, дозировка

(VM-1500A)

Левоноргестрел + Левоноргестрел С ↑ в 1,3 раза Совместное применение

mах

этинилэстрадиол С mах ↓ в 1,2 раза AUC ↑ в 1,5 раза препаратов противопоказано,

150 мкг + 30 мкг AUC ↓ в 3 раза

т. к. может привести к

недостаточной эффективности

Этинилэстрадиол

комбинации левоноргестрел +

С ↓ в 1,3 раза

mах этинилэстрадиол

AUC ↓ в 2,4 раза

Противовирусное средство

Даклатасвир 60 мг + Даклатасвир C ↔ Совместное применение

max

софосбувир 400 мг С ↓ в 1,4 раза AUC ↔ препаратов возможно, требуется

mах

(комбинация) AUC ↓ в 3 раза коррекция дозы даклатасвира до

90 мг 1 раз в сутки. Коррекции

Софосбувир дозы софосбувира не требуется

C ↔

max

AUC ↔

↑ – повышение;

↓ – снижение;

↔ – без изменений;

C – равновесная концентрация вещества (лекарственного препарата) в крови в нг/мл;

trough

С – максимальная концентрация вещества (лекарственного препарата) в крови в нг/мл;

mах

AUC – площадь под кривой, фармакокинетический параметр, характеризующий суммарную концентрацию

лекарственного препарата в плазме крови в течение времени наблюдения.

Ниже приведены лекарственные препараты, которые следует использовать с особой

осторожностью при невозможности найти альтернативные схемы лечения

с использованием препарата ЭЛПИДА® КОМБИ.

Субстраты СYР2В6 и СYРЗА4

Иммуносупрессоры: циклоспорин, такролимус, сиролимус.

Химиотерапевтические препараты: доцетаксел, тамоксифен, паклитаксел,

циклофосфамид, доксорубицин, эрлотиниб, этопозид, ифосфамид, тенипозид, винбластин,

винкристин, виндезин, иматиниб, сорафениб, сунитиниб, вемурафениб, темсиролимус,

анастрозол, генфатиниб.

Азольные противогрибковые препараты: кетоконазол, итраконазол.

Макролиды: эритромицин, кроме азитромицина.

Трициклические антидепрессанты: амитриптилин, кломипрамин, имипрамин,

циклобензаприн.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: циталопрам, норфлуоксетин,

сертралин.

Другие антидепрессанты: миртазапин, нефазодон, ребоксетин, венлафаксин, тразодон.

Антипсихотики: галоперидол, арипипразол, рисперидон, зипрасидон, пимозид.

36

Опиоидные анальгетики: алфентанил, бупренорфин, кодеин, фентанил, гидрокодон,

метадон, левацетилметадол, трамадол.

Бензодиазепины: алпрозолам, мидазолам, триазолам, диазепам.

Снотворные препараты: зопиклон, залеплон, золпидем.

Статины: ловастатин, симвастатин, церивастатин, кроме правастатина и розувастатина.

Блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил,

амлодипин, лерканидипин, нитрендипин, нисолдипин, бепридил.

Антиаритмики: амиодарон, дронедарон, хинидин.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5: силденафил, тадалафил.

Агонисты и антагонисты половых гормонов: финастерид, эстрадиол, прогестерон,

тестостерон, торемифен, бикалутамид.

Антагонисты Н1-рецепторов: терфенадин, астемизол, хлорфенамин.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир.

Некоторые глюкокортикостероиды: будесонид, гидрокортизон, дексаметазон.

Другие субстраты СYР2В6

Бупропион, вальпроевая кислота, метоксетамин, пропофол, эфавиренз.

Другие субстраты СYР3А4

Апрепитант, буспирон, варфарин, дапсон, домперидон, донепезил, кофеин, клопидогрел,

лидокаин, монтелукаст, натеглинид, невирапин, ондансетрон, пропранолол, салметерол,

цизаприд, эплеренон.

Алкалоиды спорыньи: эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин.

Антиретровирусные препараты

В рамках КИ III фазы в качестве стандартной базисной АРТ, наряду с элсульфавирином

или эфавирензом, пациентам назначалась фиксированная комбинация доз НИОТ –

тенофовир и эмтрицитабин.

В КИ по оценке межлекарственного взаимодействия установлено, что совместный прием

элсульфавирина и ралтегравира или комбинации дарунавир/ритонавир не оказывает

значимого влияния на ФК параметры данных препаратов. Незначительные изменения ФК

параметров и экспозиции (в пределах 30 %) не требуют корректировки стандартного

режима дозирования данных препаратов.

Назначение атазанавира после завершения терапии элсульфавирином приводит

к развитию тяжелых нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта

(тошноте, рвоте), характерных для атазанавира, усиленного ритонавиром.

Совместный прием элсульфавирина и долутегравира приводит к снижению экспозиции

долутегравира на 43 %, что требует коррекции дозы долутегравира до 50 мг 2 раза в сутки.

37

Если Вы применяете вышеперечисленные или другие лекарственные препараты (в том

числе безрецептурные), перед применением препарата ЭЛПИДА® КОМБИ

проконсультируйтесь с врачом.

Пациентов необходимо предупредить о том, что современные антиретровирусные

препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ-инфекции

другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом

ЭЛПИДА® КОМБИ пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры

предосторожности. Лечение должен проводить врач, обладающий достаточным опытом

терапии ВИЧ-инфекции.

Учитывая тропность активного метаболита элсульфавирина к форменным элементам

крови, необходимо с осторожностью назначать препарат ЭЛПИДА® КОМБИ пациентам

с тяжелой анемией и панцитопенией.

Воздействие на костную ткань

Патологические изменения костной ткани, изредка ведущие к переломам, могут

обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек (см. раздел «Побочное

действие»). При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани

следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.

В контролируемом 144-недельном КИ по сравнению тенофовира дизопроксила

со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных

взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусное лечение, в обеих группах

наблюдались небольшие снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ)

в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПКТ позвоночника и изменения

от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более

выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПКТ бедренной кости

было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако в течение

144 недель не наблюдалось повышение риска переломов или признаков клинически

значимых патологий костной ткани.

В других исследованиях (проспективных и межгрупповых) наиболее выраженные

снижения МПКТ наблюдали у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксил

в составе схемы, содержащей усиленный ингибитор протеаз. Для пациентов

с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов, следует рассмотреть альтернативные

схемы лечения.

Влияние пищи

38

Препарат ЭЛПИДА® КОМБИ необходимо принимать с едой.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале

комбинированной АРТ возможно появление воспалительной реакции в ответ

на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических

инфекций, что может привести к серьезным клиническим состояниям или усилению

симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев

после начала комплексной АРТ. Типичными примерами являются: цитомегаловирусный

ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония,

вызванная Pneumocystis jirovecii (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления

требует обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания, такие

как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит, также наблюдались на фоне

восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало,

и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Масса тела и метаболические параметры

На фоне проводимой АРТ может наблюдаться увеличение массы тела и повышение

концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть

связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние

проводимой терапии на повышение концентрации липидов, но нет убедительных данных,

свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг

концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь

рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо

корректировать в случае клинической необходимости.

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная АРТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой

клетчатки тела (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные

последствия этого явления пока неизвестны, и механизм его развития изучен

недостаточно. Предполагается связь висцерального липоматоза с применением

ингибиторов протеазы ВИЧ и липоатрофии с применением НИОТ. Повышенный риск

развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами,

такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими

как продолжительная АРТ и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим

при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование,

обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также

определять концентрацию липидов в сыворотке крови и концентрацию глюкозы в плазме

39

крови натощак. Нарушения должны корректироваться в соответствии с клиническими

проявлениями.

Оппортунистические инфекции

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, получающие препарат ЭЛПИДА® КОМБИ или любой

другой антиретровирусный препарат, могут иметь клинические проявления

оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ-инфекции, в связи с этим должны

регулярно наблюдаться у врача, имеющего опыт в лечении ВИЧ-ассоциированных

заболеваний.

Остеонекроз

Хотя этиология данного заболевания признана многофакторной, включая применение

глюкокортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию,

повышенный индекс массы тела, случаи остеонекроза наблюдались преимущественно

у пациентов с длительной ВИЧ-инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших

комбинированную АРТ. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу

при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях

при ходьбе.

Митохондриальные нарушения после внутриутробного воздействия препарата

Аналоги нуклеозидов и аналоги нуклеотидов могут влиять на митохондриальную

функцию в различной степени, и наиболее выражено это влияние при использовании

ставудина, диданозина и зидовудина. Поступали сообщения о развитии

митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся

внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов; в основном,

это касается схем лечения с зидовудином. Основными нежелательными явлениями,

о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения)

и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто

носят кратковременный характер. Изредка поступали сообщения о некоторых

неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертонии, судорогах,

аномальном поведении). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические

нарушения временными или постоянными. Полученные данные необходимо учитывать

для каждого ребенка, перенесшего внутриутробное воздействие нуклеозидных

и нуклеотидных аналогов, у которого есть серьезные клинические проявления

неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Имеющиеся данные

не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-

положительным беременным женщинам необходимо проведение АРТ с целью

профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

40

Совместное назначение с другими лекарственными препаратами

Противопоказано применение препарата ЭЛПИДА® КОМБИ одновременно с другими

лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил,

тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Прием препарата ЭЛПИДА® КОМБИ противопоказан одновременно с адефовиром,

аторвастатином, омепразолом, кларитромицином, рифабутином, левоноргестрелом,

этинилэстрадиолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными

средствами»).

Не следует применять препарат ЭЛПИДА® КОМБИ при одновременном или недавнем

назначении нефротоксичного лекарственного препарата (см. раздел «Взаимодействие

с другими лекарственными средствами»). Если такого применения избежать невозможно,

следует еженедельно контролировать почечную функцию.

Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии

высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами

у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, получавших тенофовира дизопроксил и имеющих

факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться

надлежащим образом при совместном применении препарата ЭЛПИДА® КОМБИ

и нестероидных противовоспалительных препаратов.

Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у ВИЧ-1-инфицированных

пациентов, получавших тенофовира дизопроксил в сочетании с ингибитором протеазы,

усиленным ритонавиром или кобицистатом. Таким пациентам требуется тщательный

мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными

средствами»). У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска нарушения

функции почек совместный прием тенофовира дизопроксила с усиленным ингибитором

протеазы должен быть тщательно проанализирован.

Совместное применение с ледипасвиром и софосбувиром, софосбувиром и велпатасвиром

или велпатасвиром, воксилапревиром и софосбувиром

Показано, что совместное применение тенофовира дизопроксила и ледипасвира/

софосбувира, велпатасвира/софосбувира или велпатасвира/воксилапревира/софосбувира

повышает концентрацию тенофовира в плазме, особенно при их применении со схемами

лечения ВИЧ-инфекции, включающими тенофовира дизопроксил и фармакокинетический

усилитель (ритонавир или кобицистат).

Безопасность тенофовира дизопроксила при его совместном приеме

с ледипасвиром/софосбувиром, велпатасвиром/софосбувиром или велпатасвиром/

41

воксилапревиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем не установлена.

Необходимо анализировать потенциальный риск и преимущества, связанные

с совместным назначением, особенно для пациентов с повышенным риском нарушения

функции почек. Необходимо контролировать пациентов, принимающих

ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/

софосбувир параллельно с тенофовира дизопроксилом и усиленным ингибитором ВИЧ-

протеазы, на предмет нежелательных реакций, обусловленных действием тенофовира

дизопроксила.

Совместный прием тенофовира дизопроксила и диданозина

Совместный прием не рекомендован, поскольку это приводит к 4060-процентному

увеличению системной экспозиции диданозина, что может повышать риск нежелательных

реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»). Сообщалось о редких случаях панкреатита и лактоацидоза,

иногда с летальным исходом. Совместный прием тенофовира дизопроксила и диданозина

в дозе 400 мг в сутки сопровождался значительным снижением числа клеток CD4,

возможно из-за внутриклеточного взаимодействия, повышающего уровень

фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Сниженную дозу диданозина

в 250 мг, которую вводят совместно при терапии тенофовира дизопроксилом, связывают

с сообщениями о высоких степенях вирусологической неэффективности лечения

при различных испытанных комбинациях.

Тройная нуклеозидная терапия

Есть сообщения о высокой частоте отсутствия вирусологического ответа и появлении

резистентности у пациентов с начальной стадией ВИЧ-инфекции при комбинированном

приеме тенофовира дизопроксила, ламивудина и абакавира, а также ламивудина

с диданозином при схеме приема 1 раз в сутки. Ламивудин и эмтрицитабин имеют

близкое структурное сходство, а также сходную фармакокинетику и фармакодинамику.

Поэтому могут наблюдаться сходные проблемы при приеме препарата ЭЛПИДА®

КОМБИ с третьим нуклеозидным аналогом.

Особые группы пациентов

Пациенты с мутациями резистентности ВИЧ-1

Препарат ЭЛПИДА® КОМБИ не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1-инфекцией,

имеющим мутацию в кодоне К65R.

Пациенты с заболеваниями печени

Безопасность и эффективность тенофовира + эмтрицитабина у пациентов, у которых

серьезные нарушения функции печени являются основным заболеванием, не изучались.

42

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с ранее диагностированным заболеванием печени,

включая хронический активный гепатит, при комбинированной АРТ могут наблюдаться

более частые нарушения функции печени. Эти пациенты должны находиться

под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При признаках

усиления заболевания печени для таких пациентов следует рассмотреть вопрос

о возможности прерывания или прекращения лечения.

Нарушение функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации

Чайлд-Пью) не оказывает значимого влияния на ФК параметры элсульфавирина. В связи

с этим коррекции дозы элсульфавирина у таких пациентов не требуется. Однако препарат

ЭЛПИДА® КОМБИ следует применять с осторожностью у этих пациентов (см. раздел

«С осторожностью»). Лечение необходимо проводить под контролем активности

сывороточных аминотрансфераз. У пациентов с появлением клинических признаков

заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных

аминотрансфераз, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, польза

от продолжения терапии препаратом ЭЛПИДА® КОМБИ должна сопоставляться

с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности.

Применение препарата ЭЛПИДА® КОМБИ у пациентов с нарушением функции печени

тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано (см. раздел

«Противопоказания»).

Пациенты с заболеваниями почек

Нежелательные эффекты со стороны почек

Тенофовир и эмтрицитабин выводятся главным образом через почки путем клубочковой

фильтрации и активной канальцевой секреции. При использовании в клинической

практике тенофовира дизопроксила сообщалось о почечной недостаточности, нарушении

функции почек, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной

тубулопатии, включая синдром Фанкони (см. раздел «Побочное действие»).

Контроль функции почек

Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения ВИЧ-1-инфекции

препаратом ЭЛПИДА® КОМБИ.

У лиц без факторов риска развития нарушения функции почек рекомендуется оценивать

функцию почек (КК и концентрацию фосфатов в плазме) после 24 недель лечения, через

3 месяца лечения и впоследствии каждые 36 месяцев.

У пациентов с риском развития нарушения функции почек следует чаще контролировать

функцию почек.

Оценка функции почек у ВИЧ-1-инфицированных пациентов

43

Если у какого-либо пациента, получающего препарат ЭЛПИДА® КОМБИ, концентрация

фосфатов в сыворотке крови составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л), или КК снижен

до < 60 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение 1 недели, включая

определение концентрации глюкозы и калия в крови, а также концентрацию глюкозы

в моче. Следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания лечения препаратом

ЭЛПИДА® КОМБИ у пациентов с подтвержденным снижением КК < 60 мл/мин

или снижением концентрации фосфатов в сыворотке < l мг/дл (0,32 ммоль/л). Кроме того,

следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом ЭЛПИДА® КОМБИ

в случае прогрессирующего ухудшения функции почек, если никаких других причин

не обнаружено.

Препарат ЭЛПИДА® КОМБИ противопоказан у пациентов с нарушением функции почек

средней и тяжелой степени (КК < 60 мл/мин), поскольку таким пациентам необходима

коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила, что

невозможно осуществить при использовании комбинированного препарата. Прием

элсульфавирина у этой группы пациентов не изучался (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с коинфекцией

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита B или C

ВИЧ-1-инфицированные пациенты с хроническим ВГВ или ВГС, получающие

комбинированные АРТ, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально

смертельных осложнений со стороны печени.

Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции при выборе

лечения пациентов, инфицированных ВИЧ или ВГВ, или ВГС.

При сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С обратитесь

к соответствующим инструкциям по медицинскому применению (см. также раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами», подраздел «Совместное

применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром

или велпатасвиром, воксилапревиром и софосбувиром»).

Исследования препарата ЭЛПИДА® КОМБИ у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1

и вирусами гепатита В не проводились. Пациенты с хроническим гепатитом В или С,

принимающие комбинацию АРТ, входят в группу риска развития тяжелых нежелательных

реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов

с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический гепатит, повышается

частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРТ, поэтому такие

пациенты должны находиться под наблюдением. У пациентов с ухудшением течения

заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных

44

аминотрансфераз, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, польза

от продолжения терапии препаратом ЭЛПИДА® КОМБИ должна сопоставляться

с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких

пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРТ.

При одновременном применении других лекарственных препаратов с известной

гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности сывороточных

аминотрансфераз.

В случае коинфекции ВИЧ и хронического гепатита С при совместном применении

элсульфавирина и софосбувира коррекции доз элсульфавирина и софосбувира

не требуется, а доза даклатасвира должна быть увеличена до 90 мг 1 раз в сутки

(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты пожилого возраста

Препарат ЭЛПИДА® КОМБИ не изучался у лиц старше 65 лет.

Дети

Исследования препарата ЭЛПИДА® КОМБИ у детей в возрасте до 18 лет не проводились

(см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на результаты лабораторных анализов

Элсульфавирин не провоцирует возникновение ложноположительных реакций

на каннабиноиды.

Вспомогательные вещества

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку,

то есть, по сути, не содержит натрия.

Лактоза

Если лечащий врач сообщил, что у Вас непереносимость некоторых сахаров, перед

приемом данного лекарственного препарата обратитесь к лечащему врачу.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не проводилось исследований препарата ЭЛПИДА® КОМБИ для оценки влияния

на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентов

необходимо предупредить, что при проявлении у них бессонницы, головокружения

и других нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы им следует

избегать управления транспортными средствами, механизмами.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Общество с ограниченной ответственностью «ЭЛПИДА» (ООО «ЭЛПИДА»), Россия

121205, г. Москва, вн. тер. г. муниципальный округ Можайский, территория

инновационного центра Сколково, ул. Нобеля, д. 5, эт. цокольный, пом. 1

Общество с ограниченной ответственностью «Исследовательский Институт Химического

Разнообразия», Россия

Московская обл., г. о. Химки, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2А, стр. 1

Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Лексредства»

(ОАО «Фармстандарт-Лексредства»), Россия

Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, д.1а/18

Организация, принимающая претензии потребителей

При производстве препарата на ООО «ИИХР», Россия указывают:

Общество с ограниченной ответственностью «Исследовательский Институт Химического

Разнообразия», Россия

141401, Московская обл., г. о. Химки, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2А, стр. 1

46

тел.: +7 (495) 995-49-41

www.iihr.ru

При производстве препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия

указывают:

Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Лексредства» (ОАО «Фармстандарт-

Лексредства»), Россия

305022, Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, д. 1а/18

тел/факс: +7 (4712) 34-03-13

www.pharmstd.ru

47