ЭМТЕНОЛИКС

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующие вещества: тенофовира дизопроксил фумарат – 300,0 мг (в пересчете на

тенофовира дизопроксил – 245,0 мг), эмтрицитабин – 200,0 мг, эфавиренз – 600 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип PH-102,

кроскармеллоза натрия, гипролоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

Состав оболочки таблетки: опадрай II розовый (85F34610) (поливиниловый спирт, титана

диоксид, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид

красный, краситель железа оксид черный).

Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от светло-

розового до розового цвета, с риской на одной стороне и гравировкой «f» на другой стороне.

Ядро таблетки на поперечном разрезе от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные средства системного действия;

противовирусные средства прямого действия; противовирусные средства для лечения ВИЧ-

инфекции, комбинации.

Код АТХ: J05AR06

Фармакологические свойства

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 245 мг + 200 мг + 600 мг.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги

алюминиевой печатной лакированной. По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с

инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона коробочного.

Механизм действия

ЭМТЕНОЛИКС® ‒ это комбинированный препарат с фиксированной дозой эфавиренза,

эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

(ННИОТ) вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 типа. Эфавиренз является

неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы (ОТ) вируса иммунодефицита

человека-1 (ВИЧ-1) и не оказывает значимого ингибирующего действия на ОТ вируса

иммунодефицита человека-2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразу (, β, γ и δ) клеток человека.

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к нуклеозидным

ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Тенофовира дизопроксил фумарат

относится к НИОТ, который in vivo превращается в тенофовир, аналог

нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов

с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В

исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их

одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу

ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.

1

Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми

ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению

к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Электрофизиология сердца

Влияние эфавиренза на интервал QTc оценивалось в открытом перекрестном исследовании

интервала QT с положительным контролем и плацебо-контролем, с фиксированной

последовательностью в трех периодах с тремя схемами лечения и с участием 58 пациентов

с полиморфизмом гена CYP2B6. Средняя максимальная концентрация (C

max

) эфавиренза у

пациентов с генотипом CYP2B6 *6/*6 после приема суточной дозы 600 мг на протяжении

14 дней в 2,25 раза превышала среднюю C , наблюдаемую у пациентов с генотипом

max

CYP2D6 *1/*1. Была отмечена прямая зависимость между концентрацией эфавиренза и

удлинением интервала QTc. На основании зависимости концентрация – интервал QTc

среднее удлинение интервала QTc и верхняя граница его 90 % доверительный интервал

(ДИ) составляют соответственно 8,7 мс и 11,3 мс у пациентов с генотипом CYP2B6 *6/*6

после приема суточной дозы 600 мг на протяжении 14 дней (см. раздел «Взаимодействие с

другими лекарственными средствами»).

Противовирусная активность in vitro

Эфавиренз проявляет противовирусную эффективность в отношении большинства

лабораторных изолятов, относящихся к подтипу не-В (А, АЕ, АG, С, D, F, G, J и N), однако

установлена сниженная противовирусная активность относительно вирусов группы О.

Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D,

Е, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет противовирусную активность в отношении подтипов

А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют

специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность

против вируса гепатита В. В исследованиях in vitro комбинации эфавиренза и

эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовира, и эмтрицитабина и тенофовира наблюдался

аддитивный или синергический противовирусный эффект.

Резистентность

Резистентность к эфавирензу может быть выявлена in vitro и приводить к единичной или

множественным заменам аминокислот в гене ОТ ВИЧ-1, включая L100I, V 108I, V179D и

Y181С. К103N ‒ наиболее часто встречающаяся замена в гене ОТ в вирусных изолятах у

пациентов с возобновлением активной репликации ВИЧ в клинических исследованиях

эфавиренза. Встречались замены в гене ОТ в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или

225, но с меньшей частотой, при этом часто ‒ только в комбинации с К103N. При изучении

перекрестной резистентности к эфавирензу, невирапину и делавирдину in vitro показано,

что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ.

Возникновение перекрестной резистентности между эфавирензом и препаратами НИОТ

маловероятно, поскольку они имеют разные участки связывания с мишенью и отличаются

по механизму действия. Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и

ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ также низка вследствие того, что в качестве мишеней

участвуют различные ферменты. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру

наблюдалась в исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов

вследствие возникновения замен М184V или М184I в гене ОТ при применении

эмтрицитабина или замены К65R в гене ОТ при применении тенофовира. Вирусные

изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями М184V/I, оказались также устойчивы

к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и

2

зидовудину. Мутация К65R также может наблюдаться при применении абакавира или

диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при

применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром.

Применения тенофовира дизопроксил фумарата следует избегать у пациентов со штаммами

ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. При наличии мутаций К65R и М184V/I полностью

сохраняется чувствительность к эфавирензу. Кроме того, замена К70У в гене обратной

транскриптазы ВИЧ-1, обусловленная тенофовиром, селектируется тенофовиром и

приводит к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину,

ламивудину и тенофовиру.

При экспрессии вирусом ВИЧ-1 трех и более мутаций, индуцированных аналогами

тимидина, включающих замену М41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение

чувствительности к тенофовира дизопроксил фумарату.

Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию

(АРТ))

У пациентов, ранее не получавших АРТ, и в случаях, когда эфавиренз, эмтрицитабин и

тенофовира дизопроксил фумарат применяли как отдельные лекарственные препараты (или

эфавиренз и комбинированный препарат, содержащий эмтрицитабин и тенофовира

дизопроксил фумарат), у всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК более

400 копий/мл, а также у пациентов, которые прекратили терапию, при генотипировании

изолятов ВИЧ-1, было установлено, что:

− мутации М184V/I обнаруживались в 10,5 % случаев при изучении изолятов от

пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и

тенофовира дизопроксил фумарат, и в 34,5 % случаев при изучении изолятов от

пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина

(р<0,05);

− в проанализированных образцах не было обнаружено мутации К65R и К70Е;

− генотипическая резистентность к эфавирензу, проявляющаяся мутацией К103N,

была обнаружена в образцах у 68 % пациентов, получавших терапию, включающую

эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, и у 72 % пациентов,

которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина.

Пациенты с одновременным инфицированием ВИЧ и вирусом гепатита В (ВГВ)

Ограниченный опыт клинического применения на пациентах, коинфицированных ВИЧ и

ВГВ, дает основания полагать, что эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил фумарат в

комбинированной антиретровирусной терапии для контроля ВИЧ-инфекции также

приводит к снижению ДНК ВГВ (снижение на 3 log или снижение от 4 до 5 log ,

10 10

соответственно) (см. раздел «Особые указания»).

Биоэквивалентность одной таблетки, содержащей фиксированную комбинацию

тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации

одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой эфавиренза 600 мг, одной твердой капсулы

эмтрицитабина 200 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой тенофовира

дизопроксила, 245 мг (эквивалентно 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата) при их

одновременном применении подтверждена при оценке однократного применения натощак

у здоровых добровольцев.

3

Всасывание

У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальные концентрации эфавиренза в плазме

крови отмечаются через 5 часов, а равновесные концентрации в плазме крови достигаются

через 6‒7 дней. При применении эфавиренза 1 раз в сутки в дозе 600 мг C составляет

max

12,9±3,7 ммоль (коэффициент вариации (%) (%CV) 29 %) (в равновесном состоянии

минимальная концентрация (C ) составляет 5,6±3,2 ммоль (57 %), а площадь под кривой

min

«концентрация-время» (AUC) ‒ 184±73 ммоль×ч (40 %)).

Эмтрицитабин быстро всасывается, при этом его максимальная концентрация в крови

достигается через 1‒2 часа после приема. При многократном применении эмтрицитабина

равновесная концентрация в плазме крови С составляет 1,8±0,7 мкг/мл (39 %),

max

равновесная концентрация в плазме крови C ‒ 0,09±0,07 мкг/мл (80 %) и AUC ‒ 10,0±3,1

min

мкг×ч/мл (31 %) в интервале более 24 часов между введением доз.

После приема внутрь натощак тенофовира дизопроксил фумарата в дозе 300 мг

инфицированными ВИЧ-1 пациентами максимальная концентрация в крови достигается в

течение 1 часа, а С и AUC составляют 296±90 нг/мл (30 %) и 2287±685 нг×ч/мл (30 %),

max

соответственно. Биодоступность тенофовира у пациентов при приеме натощак тенофовира

дизопроксил фумарата составляет около 25 %.

Влияние пищи на всасывание

Всасывание тенофовира+эмтрицитабина+эфавиренза при приеме вместе с пищей не

изучали.

При приеме вместе с пищей с высоким содержанием жиров 600 мг эфавиренза в виде

капсул, AUC и С эфавиренза повышается на 28 % и 79 %, соответственно, по сравнению

max

с концентрациями при его приеме натощак. Прием комбинации тенофовира дизопроксил

фумарата и эмтрицитабина после приема пищи с высоким и низким содержанием жиров по

сравнению с применением натощак сопровождается повышением AUC тенофовира на

43,6 % и 40,5 % и С ‒ на 16 % и 13,5 %, соответственно, и не оказывает влияния на

max

содержание эмтрицитабина в крови.

Препарат ЭМТЕНОЛИКС® рекомендуется применять натощак, поскольку прием пищи

может повышать концентрацию эфавиренза в крови и увеличивать частоту нежелательных

лекарственных реакций (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).

Предполагается, что при применении препарата ЭМТЕНОЛИКС® натощак концентрация

тенофовира в плазме крови будет на 30 % ниже, как и при сравнении с приемом тенофовира

дизопроксил фумарата после еды в комбинации с моно-препаратами.

Распределение

Связь эфавиренза с белками плазмы крови высокая (> 99 %), преимущественно с

альбумином.

При изучении in vitro показано, что связь эмтрицитабина с белками плазмы крови человека

составляет менее 4 % и не зависит от величины дозы в диапазоне от 0,02 до

200 мкг/мл. После приема внутрь эмтрицитабин свободно распределяется в организме.

Среднее соотношение концентрации в плазме крови и цельной крови составляет около

1,0, а соотношение концентраций в семенной жидкости и плазме крови ‒ около 4,0. При

применении тенофовира в диапазоне доз от 0,01 до 25 мкг/мл концентрация его в крови и

связь с белками плазмы или сыворотки крови in vitro выше и составляет менее 0,7 % и

7,2 %, соответственно. После приема внутрь тенофовир свободно распределяется в

организме.

4

Метаболизм

Изучение метаболизма у человека и в исследованиях in vitro на микросомах печени человека

показало, что эфавиренз метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома

P450 (CYP) с образованием гидроксилированных метаболитов с последующим

глюкуронированием образованных метаболитов. Метаболиты фармакологически

неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что

изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими

метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты CYP, такие как 2C9,

2C19 и 3А4. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2Е1, а CYP2D6 и

CYP1А2 ингибировал только в концентрациях, которые были значительно выше

применяемых в лечении.

Концентрация эфавиренза в плазме крови может повышаться у пациентов, гомозиготных

по полиформизму гена G516Т изофермента CYP2В6. Клиническое значение такой связи

неизвестно, однако нельзя исключить возможный риск повышения частоты и степени

тяжести связанных с эфавирензом нежелательных явлений.

Установлено, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3А4 и CYP2В6, что приводит к

усилению его собственного метаболизма. Также показано, что эфавиренз индуцирует

уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазу (УДФ-ГТ1А1, UGT1A1). При одновременном

приеме с эфавирензом в крови снижается концентрация ралтегравира (являющегося

субстратом УДФ-ГТ1А1) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными

средствами»). Несмотря на то, что данные исследований in vitro показывают, что эфавиренз

подавляет CYP2C9 и CYP2C19, имеются противоречивые данные как о повышении, так и

снижении экспозиции субстратов этих ферментов при одновременном введении с

эфавирензом in vivo. Результирующий эффект совместного применения неясен.

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин

подвергается окислению тиоловой части с образованием 3'-сульфоксидных

диастереоизомеров (около 9 % дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме

2'-О-глюкуронида (около 4 % дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни

тенофовира дизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов

системы цитохрома. В свою очередь ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют

метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов

CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин 5'-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ),

фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Эфавиренз имеет относительно длительный период полувыведения ‒ не менее 52 часов при

однократном приеме и от 40 до 55 часов при многократном приеме препарата. Около

14‒34 % дозы эфавиренза с радиоактивной меткой обнаруживается в моче и менее

1 % экскретируется с мочой в неизмененном виде.

После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Эмтрицитабин в основном выводится почками, полностью введенная доза обнаруживается

в моче (почти 86 %) и кале (около 14 %). 13 % введенной дозы эмтрицитабина

обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения

эмтрицитабина составляет 307 мл/мин.

После приема внутрь период полувыведения тенофовира составляет приблизительно

12‒18 часов. Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством

фильтрации и активного канальцевого транспорта. Ожидаемая общая скорость выведения

5

тенофовира составляет в среднем 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет

приблизительно 210 мл/мин, при повышенной скорости гломерулярной фильтрации. Это

указывает на то, что активная канальцевая секреция играет значимую роль в выведения

тенофовира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Фармакокинетику комбинации тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз у новорожденных и

детей в возрасте до 18 лет не изучали.

Пожилые пациенты

Фармакокинетику комбинации тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз, так же как и

отдельных лекарственных форм эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира, у пожилых

пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Пол

Существенных различий в фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у мужчин и

женщин не обнаружено. Ограниченные данные позволяют предполагать, что у женщин

концентрация эфавиренза в плазме крови может быть выше, однако случаи резистентности

к эфавирензу у женщин наблюдались не реже, чем у мужчин.

Этническая принадлежность

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что жители Азии и тихоокеанских островов

могут иметь более значительную экспозицию эфавиренза, однако у них не обнаружена

меньшая толерантность к эфавирензу.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата после

приема самостоятельных лекарственных форм или комбинации

тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с

почечной недостаточностью не изучали.

Фармакокинетические параметры определяли при однократном введении 200 мг

эмтрицитабина или 245 мг тенофовира дизопроксил пациентам с нарушениями функции

почек различной степени тяжести при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести

нарушений функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция

почек не нарушена, если КК > 80 мл/мин, нарушение легкой степени ‒ если КК составляет

50‒79 мл/мин, нарушение средней степени ‒ при КК 30‒49 мл/мин и тяжелое нарушение ‒

при КК 10‒29 мл/мин).

Средние значения (%CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг×ч/мл (25 %) у

пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг×ч/мл (6 %), 25 мкг×ч/мл

(23 %) и 34 мкг×ч/мл (6 %) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и

тяжелой степени, соответственно.

Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг×ч/мл (12 %) у

пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 3064 нг×ч/мл (30 %),

6009 нг×ч/мл (42 %) и 15985 нг×ч/мл (45 %) у пациентов с нарушениями функции почек

легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью между процедурами гемодиализа

концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до

53 мкг×ч/мл (19 %), а концентрация тенофовира в период более 48 часов повышается до

42857 нг×ч/мл (29 %).

6

Фармакокинетику эфавиренза не изучали у пациентов с почечной недостаточностью. Тем

не менее, менее 1 % принятой дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде,

таким образом, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на

выведение эфавиренза.

Препарат ЭМТЕНОЛИКС® противопоказан пациентам со средним или тяжелым

нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин). Пациенты со средним или тяжелым

нарушением функции почек нуждаются в коррекции интервала между дозами

эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата, чего невозможно достичь при

применении фиксированной лекарственной комбинации (см. разделы «Способ применения

и дозы» и «Особые указания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику комбинации тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз не изучали у

ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих нарушения функции печени. У пациентов с

нарушениями функции печени легкой степени применение комбинации

тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз рекомендуется с осторожностью.

Препарат ЭМТЕНОЛИКС® запрещается применять у пациентов с тяжелыми нарушениями

функции печени и не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции

печени средней степени (см. раздел «Противопоказания»). При однократном введении

эфавиренза у единственного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности

(класс С по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) отмечено двукратное увеличение периода

полувыведения, что указывает на возможную более значимую степень кумуляции. При

многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени

на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной

недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) по сравнению с пациентами

контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод,

влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по шкале

Чайлд-Пью-Туркотт) на фармакокинетику эфавиренза.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, имеющих другие

разновидности гепатита, за исключением вирусного гепатита В, но имеющих различную

степень печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у

пациентов с вирусным гепатитом В не отличалась от соответствующих показателей

фармакокинетики у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Однократный прием 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата оценивали у пациентов с

различной степенью печеночной недостаточности (по шкале Чайлд-Пью-Туркотт), не

имеющих ВИЧ-инфекции. У пациентов с печеночной недостаточностью не наблюдалось

существенных изменений фармакокинетики тенофовира, следовательно, можно

предположить, что не требуется коррекции дозы тенофовира дизопроксил фумарата у таких

пациентов.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов, получавших комбинированную

антиретровирусную терапию более трех месяцев и имеющих на фоне нее в крови уровень

РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл.

• Гиперчувствительность к тенофовиру дизопроксил фумарату, эмтрицитабину,

эфавирензу или к любому из вспомогательных веществ препарата, перечисленных в

разделе «Состав».

7

• Тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью-Туркотт)

(см. раздел «Фармакокинетика»).

• Детский возраст до 18 лет.

• Одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама,

пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (например, эрготамина, дигидроэрготамина,

эргоновина, метилэргоновина). Конкуренция эфавиренза за цитохром Р450 3А4 может

приводить к ингибированию метаболизма и созданию потенциальной возможности для

серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций (например, сердечной аритмии,

затянувшегося седативного состояния или угнетения дыхания) (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Одновременный прием с гразопревиром/элбасвиром из-за ожидаемого значительного

снижения концентрации в плазме гразопревира и элбасвира. Этот эффект возникает

вследствие того, что эфавиренз индуцирует цитохром Р450 3А4 или гликопротеин Р

(Р-gp) и ведет к потере терапевтического эффекта газопревира/элбасвира (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Одновременный прием вориконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

• Одновременный прием с препаратами растительного происхождения на основе Зверобоя

продырявленного (Hypericum perforatum) (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

• Назначение препарата пациентам:

− при наличии в семейном анамнезе случаев внезапной смерти или наследственного

синдрома удлинения интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ) или других

клинических состояний, сопровождающихся удлинением интервала QTc;

− с клиническими проявлениями аритмии сердца или клинически значимой

брадикардией или застойной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией

выброса левого желудочка в анамнезе;

− с тяжелыми нарушениями электролитного баланса, например, гипокалиемией или

гипомагниемией;

− с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин) (для

данной лекарственной формы) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые

указания»).

• Совместное назначение с лекарственными препаратами, провоцирующими удлинение

интервала QTc (препараты с аритмогенным эффектом):

− антиаритмические препараты классов IA и III;

− нейролептики и антидепрессанты;

− определенные антибиотики, включая препараты, относящиеся к следующим

классам: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты производные

имидазола и триазола;

− некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол);

− цизаприд;

− флекаинид;

− некоторые противомалярийные препараты;

− метадон (см. разделы «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами» и «Особые указания»).

8

− у пациентов с сахарным диабетом;

− у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);

− у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»);

− у пациентов, имеющих психические заболевания в анамнезе (см. раздел «Особые

указания»);

− у пациентов с указаниями на судороги в анамнезе (приступы или судорожный синдром)

(см. раздел «Особые указания»);

− у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, в том числе ‒ хронический

активный гепатит В или С (см. раздел «Особые указания»);

− препарат ЭМТЕНОЛИКС® не рекомендуется к применению у пациентов с печеночной

недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью-Туркотт);

− препарат ЭМТЕНОЛИКС® следует применять с осторожностью у пациентов с

печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью-Туркотт);

− у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, если требуется коррекция

дозы препарата ЭМТЕНОЛИКС® или других препаратов (см. раздел «Взаимодействие

с другими лекарственными средствами»), включая:

o другие препараты для лечения ВИЧ-инфекции, в том числе ингибиторы протеазы

ВИЧ: дарунавир, индинавир и маравирок;

o гиполипидемические лекарственные средства: аторвастатин, правастатин,

симвастатин;

o противосудорожные лекарственные препараты (антиконвульсанты): карбамазепин,

фенитоин, фенобарбитал;

o средства для лечения бактериальных инфекций, включая туберкулез и синдром

приобретенного иммунодефицита (СПИД), ассоциированные с активацией

комплекса микобактерий avium: кларитромицин, рифабутин, рифампицин;

o противогрибковые препараты: итраконазол;

o средства для лечения малярии: артеметер/лумефантрин;

o гормональные контрацептивные препараты (пероральные, парентеральные

лекарственные формы и импланты);

o сертралин для лечения депрессии;

o бупропион для отказа от табакокурения и лечения депрессии;

o блокаторы «медленных» кальциевых каналов: дилтиазем;

o иммуносупрессанты для профилактики реакций отторжения трансплантата, такие

как циклоспорин, сиролимус или такролимус;

o варфарин или аценокумарол для снижения риска тромбозов.

Одновременный прием препарата ЭМТЕНОЛИКС® не рекомендован (см. разделы «Особые

указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») с:

• препаратами, содержащими те же действующие вещества (эмтрицитабин или

тенофовира дизопроксил фумарат);

• препаратами, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда это необходимо для

корректировки дозы, например, с рифампицином;

• другими аналогами цитидина, такими как ламивудин;

• экстрактами Гинкго двулопастного (лекарственные препараты растительного

происхождения);

9

• адефовира дипивоксилом или с лекарственными препаратами, содержащими

тенофовира алафенамид;

• атазанавир/ритонавир: имеющихся данных недостаточно для того, чтобы дать

рекомендации относительно дозировки атазанавира/ритонавира в сочетании с

препаратом ЭМТЕНОЛИКС®. Поэтому одновременное применение

атазанавира/ритонавира и препарата ЭМТЕНОЛИКС® не рекомендуется;

• диданозин: совместное назначение препарата ЭМТЕНОЛИКС® и диданозина не

рекомендовано;

• велпатасвир/софосбувир и велпатасвир/воксилапревир/софосбувир: совместное

применение препарата ЭМТЕНОЛИКС® и велпатасвира/софосбувира или

велпатасвира/воксилапревира/софосбувира не рекомендовано;

• лекарственными препаратами, элиминация которых осуществляется через почки:

поскольку эмтрицитабин и тенофовир преимущественно выводятся почками,

совместное назначение препарата ЭМТЕНОЛИКС® с лекарственными препаратами,

которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую

секрецию (например, цидофовир), может повышать концентрации в сыворотке

эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных

препаратов;

• симепревир: совместное назначение симепревира и препарата ЭМТЕНОЛИКС® не

рекомендовано;

• лопинавир/ритонавир: одновременное применение лопинавира/ритонавира и

препарата ЭМТЕНОЛИКС® не рекомендуется;

• ритонавир в дозировке 600 мг: совместное назначение ритонавира в дозировке

600 мг и препарата ЭМТЕНОЛИКС® не рекомендуется;

• саквинавир/ритонавир: совместное назначение саквинавира/ритонавира и препарата

ЭМТЕНОЛИКС® не рекомендуется;

• саквинавир: применение препарата ЭМТЕНОЛИКС® в комбинации с саквинавиром

в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ не рекомендуется;

• ННИОТ: поскольку доказано, что применение двух ННИОТ нецелесообразно с

точки зрения эффективности и безопасности, совместное назначение препарата

ЭМТЕНОЛИКС® и другого ННИОТ не рекомендуется;

• глекапревир/пибрентасвир: совместное назначение глекапервира/пибрентасвира и

препарата ЭМТЕНОЛИКС® не рекомендуется.

Следует избегать применения препарата ЭМТЕНОЛИКС®:

• у пациентов при параллельном или недавнем использовании других

нефротоксичных лекарственных препаратов, например, аминогликозидов,

амфотерицина В, фоскарнета натрия, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина,

цидофовира или интерлейкина-2 (см. разделы «Особые указания» и

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

• у пациентов, принимающих противогрибковые препараты: позаконазол, кроме тех

случаев, когда польза для пациента превышает риск (см. раздел «Взаимодействие с

другими лекарственными средствами»);

• у пациентов, принимающих противомалярийные средства: атовахон/прогуанил

(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

10

Беременность

Эфавиренз: согласно отчетам семи ретроспективных исследований, у плодов наблюдали

дефекты развития нервной трубки, менингомиелоцеле. Все случаи отмечены у тех матерей,

которые принимали эфавиренз в различных дозах в первые 3 месяца беременности (за

исключением комбинированных препаратов, в состав которых входила фиксированная

дозировка эфавиренза). Дополнительно имеются сведения о двух случаях (включая

проспективное и ретроспективное наблюдения) выявления дефекта нервной трубки в

случае лечения препаратом, содержащим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира

дизопроксил фумарат в виде фиксированной лекарственной комбинации. Причинная

взаимосвязь этих явлений с приемом эфавиренза не была установлена, и вызывающий

нарушения фактор не установлен. Поскольку дефекты нервной трубки у плодов возникали

в течение первых 4 недель развития эмбриона (в период формирования нервной трубки),

риск развития подобных нарушений может существовать при приеме эфавиренза в первые

3 месяца беременности.

На основании данных, полученных из пострегистрационного опыта и представленных в

антиретровирусном регистре учета беременностей, известно, что 904 беременности с

воздействием эфавиренз-содержащих схем в первом триместре привели к

766 живорождениям. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а

частота и структура других врожденных дефектов были аналогичны тем, которые

наблюдались у детей, подвергшихся воздействию не содержащих эфавиренз схем терапии,

а также которые наблюдались у детей с отрицательным ВИЧ-статусом. Частота

возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции составляет 0,5‒1 случая на

1000 живорожденных.

В доклинических исследованиях дефекты развития плода наблюдали у обезьян, которым

вводили эфавиренз.

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат: имеющиеся обширные сведения о

наступлении беременности у женщин (более 1000 исходов беременности) указывают на то,

что отсутствуют врожденные изменения органов плода, а также неонатальная или

фетоплацентарная токсичность эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.

Доклинические данные двух компонентов комбинации

тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз свидетельствуют об отсутствии у них

репродуктивной токсичности.

Препарат ЭМТЕНОЛИКС® не следует применять при беременности, за исключением

случаев, когда в связи с клиническим состоянием пациентки требуется лечение

комбинированным препаратом, включающим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира

дизопроксил фумарат, с учетом того, что ожидаемая польза для пациентки превышает

возможный риск у плода.

Период грудного вскармливания

Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных

о влиянии эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей

недостаточно. Риск для новорожденных и детей до 1 года исключить нельзя. В связи с этим

препарат ЭМТЕНОЛИКС® не следует применять в период грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы

ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

11

Фертильность

Клинические данные о влиянии комбинации тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз на

способность к зачатию и вынашиванию детей отсутствуют. В доклинических

исследованиях неблагоприятное влияние на фертильность эфавиренза, эмтрицитабина и

тенофовира дизопроксил фумарата не выявлено.

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения

ВИЧ-инфекции. Рекомендуемая доза препарата ЭМТЕНОЛИКС® ‒ 1 таблетка в сутки (для

приема внутрь). Рекомендуется прием препарата ЭМТЕНОЛИКС® натощак, поскольку

прием пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты

нежелательных лекарственных реакций (см. раздел «Побочное действие» и «Особые

указания»). Для улучшения переносимости эфавиренза в связи с возможными

нежелательными реакциями со стороны нервной системы рекомендуется прием препарата

перед сном (см. раздел «Побочное действие»). Таблетки необходимо проглатывать

целиком, запивая водой. Нельзя разжевывать таблетки.

Если опоздание в приеме препарата ЭМТЕНОЛИКС® составило менее 12 часов, пациенту

следует как можно скорее принять дозу препарата ЭМТЕНОЛИКС® и возобновить

обычный режим дозирования.

Если опоздание в приеме препарата ЭМТЕНОЛИКС® составило более 12 часов и

приближается время обычного приема препарата, пропущенную дозу принимать не

следует, а прием следующей таблетки осуществляется в обычное время и продолжается

обычный режим дозирования.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приема препарата

ЭМТЕНОЛИКС®, необходимо принять еще одну дозу препарата.

Если у пациента возникла рвота более чем через 1 час после приема препарата

ЭМТЕНОЛИКС®, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов

препарата ЭМТЕНОЛИКС® пациента следует перевести на прием монокомпонентных

препаратов эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.

При прекращении терапии препаратом ЭМТЕНОЛИКС® необходимо учитывать такие

особенности, как длительный период полувыведения эфавиренза (см. раздел

«Фармакокинетика») и продолжительный период полувыведения эмтрицитабина и

тенофовира из внутриклеточного пространства. Ввиду индивидуальной вариабельности

выведения препарата у пациентов и возможного развития резистентности следует

соблюдать клинические рекомендации, утвержденные для лечения ВИЧ-инфекции, а также

учитывать причины отмены терапии.

Коррекция дозы

Если необходим одновременный прием препарата ЭМТЕНОЛИКС® с рифампицином у

пациентов с массой тела 50 кг и выше, может потребоваться дополнительное применение

эфавиренза в дозе 200 мг/сутки (до 800 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (возраст старше 65 лет)

Коррекции дозы препарата не требуется, но применение препарата у пациентов пожилого

возраста рекомендуется с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

12

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат ЭМТЕНОЛИКС® противопоказан пациентам с нарушением функции почек

средней и тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин). У пациентов с нарушением функции

почек средней и тяжелой степени может потребоваться увеличение интервала между

приемом эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата, что не может быть

достигнуто при лечении комбинированным лекарственным препаратом ЭМТЕНОЛИКС®

(см разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика комбинации тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз у пациентов с

нарушением функции печени не исследована. У пациентов с нарушением функции печени

легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) лечение может проводиться без

коррекции рекомендованной дозы препарата ЭМТЕНОЛИКС® (см. раздел

«Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»). Пациентов следует

держать под пристальным наблюдением для выявления нежелательных реакций, особенно

неврологических симптомов, связанных с эфавирензом (см. разделы «Противопоказания»

и «Особые указания»).

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с сопутствующей инфекцией ВГВ,

если они прекратили прием препарата ЭМТЕНОЛИКС®, так как после отмены препарата

есть риск обострения гепатита (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Безопасность и эффективность комбинации тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз у детей в

возрасте до 18 лет не установлена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Резюме нежелательных реакций

Профиль безопасности комбинированного применения эфавиренза, эмтрицитабина и

тенофовира дизопроксил фумарата изучали у 460 пациентов при приеме в

комбинированной лекарственной форме или в виде монокомпонентных препаратов.

Побочное действие комбинированной терапии в целом не отличалось от соответствующих

результатов терапии отдельными препаратами.

Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции (НЛР), вероятно и

возможно связанные с приемом комбинации тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз,

относятся к нарушениям психики (16 %), нарушениям со стороны нервной системы

(13 %), нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта (7 %).

Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и

мультиформную эритему; нейропсихических реакциях (тяжелая депрессия, завершенное

самоубийство, склонность к психозу, судороги); нарушениях функции печени; панкреатите

и лактоацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).

Также сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и

тубулоинтерстициальной нефропатии (в том числе, синдроме Фанкони), в отдельных

случаях, приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов

костей). Пациентам, принимающим препарат ЭМТЕНОЛИКС®, рекомендуется регулярно

контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).

Отмена препарата ЭМТЕНОЛИКС® у пациентов с сочетанной ВИЧ инфекцией и вирусным

гепатитом В может сопровождаться серьезным обострением хронического гепатита. Прием

препарата ЭМТЕНОЛИКС® с пищей может повысить экспозицию эфавиренза и привести к

13

повышению частоты нежелательных реакций на эфавиренз

(см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц

НЛР, наблюдавшиеся в клинических исследованиях комбинации

тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз и в рутинной клинической практике, а также при

применении монокомпонентных препаратов, представлены в виде предпочтительных

терминов MedDRA в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA, частотой

встречаемости и компонентами препарата, к которым отнесено возникновение данной НЛР.

Внутри каждой группы НЛР указаны в порядке снижения степени их клинической

значимости (см. таблицу 1).

Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

< 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) или редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

НЛР, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, ассоциированные

только с приемом комбинации тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз, и не

наблюдавшиеся при применении монокомпонентных препаратов, включают:

Часто: анорексия;

Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта, бессвязность речи, повышенный

аппетит, снижение либидо, миалгия.

Таблица 1. НЛР, ассоциированные с приемом комбинации

тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз и перечисленные согласно действующим

веществам препарата ЭМТЕНОЛИКС®, которыми эти НЛР обусловлены

Препарат ЭМТЕНОЛИКС®

Эфавиренз Эмтрицитабин Тенофовира

дизопроксил

фумарат

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто нейтропения

Нечасто анемия1

Нарушения со стороны иммунной системы:

Часто аллергическая реакция

Нечасто гиперчувствительность

Нарушения метаболизма и питания:

Очень гипофосфатемия2

часто

Часто гипертриглицеридемия3 гипергликемия,

гипертриглицеридемия

Нечасто гиперхолестеринемия3 гипокалиемия2

Редко лактоацидоз3

Психические нарушения:

Часто депрессия (тяжелая в необычные

1,6 % случаев)3, сновидения,

тревога3, необычные бессонница

сновидения3,

бессонница3

14

Препарат ЭМТЕНОЛИКС®

Эфавиренз Эмтрицитабин Тенофовира

дизопроксил

фумарат

Нечасто суицидальное

поведение3, попытка

самоубийства3, психоз3,

мания3, паранойя3,

галлюцинации3,

эйфория3, склонность к

аффекту3, спутанность

сознания3, агрессия3,

ступор3

Редко завершенное

самоубийство3,4, бред3,4,

невроз3,4

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень головная боль головокружение

часто

Часто обусловленные головокружение головная боль

поражением мозжечка

нарушения равновесия и

координации

движений3, сонливость

(2,0 %)3, головная боль

(5,7 %)3, снижение

концентрации внимания

(3,6 %)3,

головокружение (8,5%)3

Нечасто судороги3, амнезия3,

нарушение мышления3,

атаксия3, нарушение

координации

движений3,

возбуждение3, тремор

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто нечеткость зрительного

восприятия

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

Нечасто шум в ушах,

головокружение

(вертиго)

Нарушения со стороны сосудов:

Нечасто «приливы» крови к

коже лица

Желудочно-кишечные нарушения:

Очень диарея, тошнота диарея, рвота,

часто тошнота

15

Препарат ЭМТЕНОЛИКС®

Эфавиренз Эмтрицитабин Тенофовира

дизопроксил

фумарат

Часто диарея, рвота, боли в общее повышение боли в животе,

животе, тошнота активности амилазы, в вздутие, метеоризм

том числе связанное с

изменениями

поджелудочной

железы, повышение

активности липазы,

рвота, боли в животе,

диспепсия

Нечасто панкреатит панкреатит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто повышение активности повышение активности повышение

«печеночных» АСТ и АЛТ, активности

трансаминаз гипербилирубинемия «печеночных»

(аспартатаминотранс- трансаминаз

феразы (АСТ),

аланинаминотрансфе-

разы (АЛТ), и гамма-

глутамилтранспепти-

дазы (ГГТ))

Нечасто острый гепатит

Редко печеночная жировая дистрофия

недостаточность3,4 печени, гепатит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень кожная сыпь кожная сыпь

часто (выраженная и

умеренная ‒ 11,6 %, все

степени тяжести ‒ 18 %)

Часто кожный зуд везикулобуллезная,

пустyлезная,

макулопапулезная

сыпь, сыпь, кожный

зуд, крапивница,

изменение цвета кожи

(усиление

пигментации)1

Нечасто синдром Стивенса- ангионевротический

Джонсона, отек4

мультиформная эритема3,

кожная сыпь тяжелого

течения (< 1 %)

Редко фотоаллергический ангионевротический

дерматит отек

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

Очень повышение активности

часто креатинкиназы

Нечасто рабдомиолиз2,

мышечная слабость2

16

Препарат ЭМТЕНОЛИКС®

Эфавиренз Эмтрицитабин Тенофовира

дизопроксил

фумарат

Редко остеомaляция

(проявляющаяся

болями в костях и

переломами костей в

отдельных

случаях)2,4,

миопатия2

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто повышение

креатинина,

протеинурия,

проксимальная

почечная

тубулопатия,

включая синдром

Фанкони

Редко почечная

недостаточность

(острая и

хроническая), острый

тубулярный некроз

(в том числе острый

интерстициальный

нефрит)4,

нефрогенный

несахарный диабет

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто гинекомастия

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Очень астения

часто

Часто повышенная боль, астения

утомляемость

1У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи при применении эмтрицитабина (участки

гиперпигментации) наблюдается очень часто.

2Указанная НЛР может появиться как следствие проксимальной ренальной тубулопатии. В отсутствие

данного состояния считается, что возникновение указанной НЛР не носит характер причинной взаимосвязи с

применением тенофовира дизопроксил фумарата.

3Подробное описание отдельных НЛР представлено ниже.

4Данные НЛР были выявлены у пациентов, получавших эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовира

дизопроксил фумарат при наблюдении в рутинной клинической практике. Частоту встречаемости определяли

по результатам статистических вычислений с учетом общего числа пациентов, получавших лечение

эфавирензом, эмтрицитабином или тенофовира дизопроксил фумаратом в клинических исследованиях.

Описание отдельных НЛР

Кожная сыпь: в клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как

слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, возникающие в

течение первых двух недель от начала приема эфавиренза. У большинства пациентов

кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Препарат

17

ЭМТЕНОЛИКС® может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием

из-за появления кожной сыпи.

При повторном назначении препарата ЭМТЕНОЛИКС® пациентам следует рекомендовать

применение антигистаминных и глюкокортикостероидных препаратов.

Симптомы со стороны психики: у пациентов, имеющих в анамнезе указания на

психические заболевания, может повышаться риск развития серьезных психических

реакций, указанных в столбце эфавиренза в таблице 1.

Симптомы со стороны нервной системы: симптомы со стороны нервной системы при

приеме комбинации тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз идентичны НЛР, возникающим

при приеме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжелой степени выраженности

отмечались у 19 % пациентов (тяжелой степени ‒ у 2 %), у 2 % пациентов возникновение

таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило, симптомы возникают

в течение первых двух дней приема эфавиренза и, в основном, прекращаются в срок от 2 до

4 недель. Симптомы со стороны нервной системы чаще возникают при приеме комбинации

тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз вместе с пищей, что может быть связано с

повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов

улучшается, если препарат принимается перед сном (см. раздел «Способ применения и

дозы»).

Печеночная недостаточность при приеме эфавиренза: поражение печени, в том числе у

пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов риска, по данным применения

в пострегистрационном периоде, в отдельных случаях протекало в фульминантной форме,

приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу.

Почечная недостаточность: в связи с тем, что на фоне приема комбинации

тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз возможно нарушение функции почек, в период

лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек (см. разделы «Побочное

действие» и «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или

отмечалось улучшение после отмены тенофовира дизопроксил фумарата. Однако у

некоторых пациентов отмена тенофовира дизопроксил фумарата приводила к неполному

восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной

недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности,

сопутствующей ВИЧ-инфекцией, сопутствующей терапией нефротоксичными

препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции

почек, несмотря на отмену тенофовира дизопроксил фумарата (см. раздел «Особые

указания»).

Лактоацидоз: имеются сообщения о случаях лактоацидоза при приеме отдельно или в

сочетании с другими антиретровирусными препаратами тенофовира дизопроксила.

Пациенты с предрасполагающими факторами, такими как печеночная недостаточность

тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Противопоказания»),

или получавшие сопутствующие препараты, известные как вызывающие лактоацидоз,

подвергаются повышенному риску возникновения тяжелого лактоацидоза во время лечения

препаратом тенофовира дизопроксила, в том числе с летальным исходом.

Параметры метаболизма: в ходе антиретровирусной терапии масса тела, уровни липидов

и глюкозы крови могут увеличиваться (см. раздел «Особые указания»).

Синдром восстановления иммунитета: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелыми

нарушениями иммунитета в момент начала комбинированной АРТ возможно обострение

бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций. Также

18

имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса или аутоиммунный

гепатит); однако, время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя

много месяцев от начала лечения (см. раздел «Особые указания»).

Остеонекроз: имеются данные о развитии остеонекроза, в частности, у пациентов с

известными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, или у пациентов,

длительное время получающих комбинированную АРТ. Частота встречаемости

остеонекроза неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Данные по безопасности применения препарата у детей в возрасте до 18 лет недостаточны.

Препарат ЭМТЕНОЛИКС® противопоказан к применению в этой группе (см. раздел

«Способ применения и дозы»).

Другие особые популяции

Пожилые пациенты: исследование применения комбинации

тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось.

Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную функцию

почек, поэтому во время лечения препаратом ЭМТЕНОЛИКС® необходимо соблюдать

особую осторожность (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с почечной недостаточностью: в связи с тем, что тенофовира дизопроксил

фумарат обладает нефротоксическим действием, в период лечения препаратом

ЭМТЕНОЛИКС® необходимо тщательно контролировать функцию почек у всех пациентов

со снижением функции почек средней степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика»,

«Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или вирусом гепатита С:

профиль безопасности эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата у

пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, или ВИЧ и вирусом

гепатита С, оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных

только ВИЧ. Тем не менее, у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается

повышение активности АСТ и АЛТ, по сравнению с пациентами, инфицированными только

ВИЧ.

Прогрессирование гепатита после отмены лечения: у пациентов, одновременно

инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, на фоне отмены лечения могут наблюдаться

симптомы прогрессирования гепатита, подтвержденные лабораторными данными

(см. раздел «Особые указания»).

Симптомы: у некоторых пациентов, случайно принявших 600 мг эфавиренза дважды в

сутки, наблюдалось усугубление симптомов со стороны нервной системы. У одного

пациента отмечалось появление непроизвольных мышечных спазмов.

Лечение: в случае передозировки следует тщательно контролировать клиническое

состояние пациентов (см. раздел «Побочное действие»), при необходимости назначать

симптоматическую и поддерживающую терапию.

Для выведения неабсорбированного эфавиренза можно применить активированный уголь.

Специфического антидота для лечения передозировки эфавиренза нет. В связи с тем, что

степень связывания эфавиренза с белками плазмы крови высокая, маловероятно, что с

помощью гемодиализа можно удалить существенное его количество.

19

До 30 % введенной дозы эмтрицитабина и около 10 % тенофовира выводится при

гемодиализе. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин и тенофовир с помощью

перитонеального диализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препарат ЭМТЕНОЛИКС® содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил

фумарат, поэтому любые взаимодействия, которые наблюдались с соответствующими

монокомпонентными препаратами, могут возникать также и при применении препарата

ЭМТЕНОЛИКС®. Исследования лекарственных взаимодействий для этих веществ

проводились только у взрослых.

Поскольку ЭМТЕНОЛИКС® является комбинированным препаратом с фиксированными

дозировками компонентов, его не следует принимать одновременно с другими

лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил

фумарат. Препарат ЭМТЕНОЛИКС® не следует принимать одновременно с другими

лекарственными средствами, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется

коррекция дозы, например, при одновременном приеме с рифампицином (см. раздел

«Способ применения и дозы»).

Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, препарат ЭМТЕНОЛИКС®

не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как

ламивудин. Препарат ЭМТЕНОЛИКС® не следует принимать одновременно с адефовира

дипивоксилом или лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид.

Эфавиренз является индуктором изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2В6

и UGT1A1 in vivo. При одновременном применении эфавиренз снижает концентрацию в

плазме веществ, которые являются субстратами этих изоферментов. Эфавиренз может быть

индуктором изоферментов CYP2С19 и CYP2С9; однако ингибирование наблюдалось в

исследованиях in vitro, и эффект одновременного применения с субстратами этих

ферментов неясен (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Экспозиция эфавиренза может увеличиваться при одновременном применении с

некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или продуктами

(например, грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность изоферментов

CYP3А4 и CYP2В6. Одновременный прием с препаратами растительного происхождения и

веществами, которые являются индукторами этих ферментов (например, экстрактами

Гинкго Билоба и Зверобоем продырявленным, Hypericum perforatum), может привести к

повышению исходно сниженной концентрации эфавиренза в плазме крови.

Одновременный прием с препаратами Зверобоя продырявленного противопоказан

(см. раздел «Противопоказания»). Одновременный прием препарата ЭМТЕНОЛИКС® и

экстрактов Гинкго Билоба не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий

показали, что вероятность CYP-опосредованных взаимодействий при одновременном

применении эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата с другими

лекарственными препаратами невелика.

Тест на определение каннабиноидов

Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Есть сообщения о

ложноположительных результатах скринингового теста мочи на каннабиноиды у

неинфицированных добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших

эфавиренз. Для подтверждения положительных результатов скрининговых тестов на

20

каннабиноиды рекомендуется применение более специфичных методов анализа ‒ газовой

хроматографии или масс-спектрометрии.

Сочетанное применение противопоказано

Препарат ЭМТЕНОЛИКС® нельзя применять одновременно с терфенадином, астемизолом,

цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами

спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и

метилэргоновином), так как ингибирование метаболизма этих средств может привести к

серьезным, угрожающим жизни реакциям (см. раздел «Противопоказания»).

Гразопревир/элбасвир: совместное применение препарата ЭМТЕНОЛИКС® с

гразопревиром/элбасвиром противопоказано, потому что может привести к потере

противовирусной активности гразопревира/элбасвира (см. раздел «Противопоказания» и

таблицу 2).

Вориконазол: одновременное применение стандартных доз эфавиренза и вориконазола

противопоказано. Поскольку препарат ЭМТЕНОЛИКС® является комбинированным

препаратом с фиксированными дозировками компонентов, доза эфавиренза не может быть

изменена, поэтому вориконазол и препарат ЭМТЕНОЛИКС® не должны применяться

одновременно (см. раздел «Противопоказания» и таблицу 2).

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): одновременное применение препарата

ЭМТЕНОЛИКС® и Зверобоя продырявленного или препаратов на основе Зверобоя

продырявленного противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме может снижаться

при одновременном применении Зверобоя продырявленного в результате индукции

активности метаболизирующих препарат ферментов и/или транспортных белков под

действием Зверобоя. Если пациент уже принимает препараты на основе Зверобоя

продырявленного, прием таких препаратов должен быть прекращен, определена вирусная

нагрузка и, если возможно, концентрация эфавиренза. Концентрация эфавиренза может

увеличиться после прекращения приема препаратов Зверобоя продырявленного.

Индуцирующий активность ферментов эффект может сохраняться не менее двух недель

после прекращения применения Зверобоя (см. раздел «Противопоказания»).

Препараты, вызывающие удлинение интервала QT: противопоказано одновременное

применение препарата ЭМТЕНОЛИКС® и препаратов, которые вызывают удлинение

интервала QT и могут приводить к возникновению желудочковой тахикардии по типу

«пируэт». К таким препаратам относятся: антиаритмические препараты классов IA и III;

нейролептики и антидепрессанты; определенные антибиотики, а также некоторые

препараты, относящиеся к следующим классам: макролиды, фторхинолоны,

противогрибковые препараты производные имидазола и триазола, некоторые неседативные

антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол), цизаприд; флекаинид; некоторые

противомалярийные препараты; метадон (см. раздел «Противопоказания»).

Сочетанное применение не рекомендуется

Атазанавир/ритонавир: в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать

применение определенных доз атазанавира/ритонавира одновременно с комбинацией

тенофовира+эмтрицитабина+эфавиренза. Поэтому не рекомендуется одновременное

применение атазанавира/ритонавира и препарата ЭМТЕНОЛИКС® (см. таблицу 2).

Диданозин: одновременное применение препарата ЭМТЕНОЛИКС® и диданозина не

рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и таблицу 2).

Велпатасвир/софосбувир и велпатасвир/воксилапревир/софосбувир: совместное

применение препарата ЭМТЕНОЛИКС® и велпатасвира/софосбувира или

21

велпатасвира/воксилапревира/софосбувира не рекомендовано (см. раздел «Особые

указания» и таблицу 2).

Лекарственные средства, элиминация которых осуществляется через почки: так как

эмтрицитабин и тенофовир элиминируются преимущественно через почки, одновременное

применение препарата ЭМТЕНОЛИКС® с лекарственными средствами, снижающими

почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например,

цидофовир), может увеличивать концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или

одновременно применяемых лекарственных средств. Препарат ЭМТЕНОЛИКС® не следует

назначать одновременно или вскоре после применения нефротоксических лекарственных

препаратов. Список таких препаратов включает аминогликозиды, амфотерицин В,

ганцикловир, фоскарнет натрия, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2,

но не ограничивается перечисленными (см. раздел «Особые указания»).

Другие взаимодействия

Взаимодействия между компонентами комбинации тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз

или ее отдельных компонентов с другими лекарственными средствами перечислены в

таблице 2 (увеличение концентрации обозначено «↑», снижение концентрации обозначено

«↓», отсутствие изменений обозначено «↔», дважды в сутки обозначено «2 р/сут», один раз

в сутки обозначено «1 р/сут» и один раз каждые 8 ч обозначено «каждые 8 ч»). В скобках

приведены 90 % доверительные интервалы (при их наличии).

Таблица 2. Взаимодействие между компонентами комбинации

тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз или ее отдельных компонентов с другими

лекарственными средствами

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

Противоинфекционные препараты

Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Атазанавир/ритонавир/тенофовира Атазанавир: Одновременное применение

дизопроксил фумарат AUC: ↓ 25 % (↓ 42 − ↓ 3) атазанавира/ритонавира и

(300 мг 1 р/сут/100 мг 1 р/сут/300 мг Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 − ↑ 5) препарата ЭМТЕНОЛИКС®

1 р/сут) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 − ↑ 10) не рекомендуется.

Одновременное применение

Атазанавира/ритонавира с тенофовиром

приводит к повышению экспозиции

тенофовира. Более высокие концентрации

тенофовира могут привести к увеличению

частоты нежелательных явлений,

связанных с применением тенофовира,

включая нарушения функции почек.

Атазанавир/ритонавир/эфавиренз Атазанавир (вечером):

(400 мг 1 р/сут/100 мг 1 р/сут/600 мг AUC: ↔* (↓ 9 % − ↑ 10 %)

1 р/сут, прием всех препаратов во Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 − ↑ 27)

время еды) Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 − ↓ 51)

Атазанавир/ритонавир/эфавиренз Атазанавир (вечером):

(400 мг 1 р/сут/200 мг 1 р/сут/600 мг

AUC: ↔*/** (↓ 10 % − ↑ 26 %)

1 р/сут, прием всех препаратов во

Cmax: ↔*/** (↓ 5 % − ↑ 26 %)

время еды)

Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 − ↑ 49)

22

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

(индукция CYP3A4).

*по сравнению с атазанавиром 300 мг/

ритонавиром 100 мг 1 р/сут вечером без

эфавиренза. Такое снижение

Cmin атазанавира может отрицательно

влиять на эффективность атазанавира.

** основано на историческом сравнении.

Одновременное применение эфавиренза с

атазанавиром/ритонавиром

не рекомендуется.

Атазанавир/ритонавир/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Дарунавир/ритонавир/эфавиренз Дарунавир: Применение препарата

(300 мг 2р/сут*/100 мг 2 р/сут/600 мг AUC: ↓ 13 % ЭМТЕНОЛИКС® в комбинации с

1 р/сут) Cmin: ↓ 31 % дарунавиром/ритонавиром

Cmax: ↓ 15 % 800/100 мг 1 раз в день может

*дозы ниже рекомендованных, (индукция CYP3A4) привести к субоптимальной

подобные же эффекты ожидаются при Эфавиренз: минимальной концентрации Cmin

применении рекомендованных доз. AUC: ↑ 21 % дарунавира. Если препарат

Cmin: ↑ 17 % ЭМТЕНОЛИКС® применяют в

Cmax: ↑ 15 % комбинации с дарунавиром/

(ингибирование CYP3A4) ритонавиром, необходимо

Дарунавир/ритонавир/тенофовир Дарунавир: следовать схеме лечения

(300 мг 2 р/сут*/100 мг 2 р/сут/300 мг AUC: ↔ дарунавир/ритонавир 600/100 мг

1 р/сут) Cmin: ↔ два раза в день. Дарунавир/

Тенофовир: ритонавир следует применять с

*дозы ниже рекомендованных AUC: ↑ 22 % осторожностью в комбинации с

Cmin: ↑ 37 % препаратом ЭМТЕНОЛИКС®.

Дарунавир/ритонавир/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. Учитывая См. раздел препараты группы

различные пути элиминации, ритонавира ниже. Может быть

лекарственное взаимодействие назначен контроль функции

не ожидается. почек, особенно у пациентов с

серьезными системными или

почечными заболеваниями, или у

пациентов, принимающих

нефротоксические средства.

Фосампренавир/ритонавир/эфавиренз Нет клинически значимых Препарат ЭМТЕНОЛИКС® и

(700 мг 2 р/сут/100 мг 2 р/сут/600 мг фармакокинетических взаимодействий. фосампренавир/ритонавир могут

1 р/сут) применяться одновременно без

Фосампренавир/ритонавир/эмтрицита- Взаимодействие не изучалось. коррекции дозы.

бин См. раздел препараты группы

Фосампренавир/ритонавир/тенофовир Взаимодействие не изучалось. ритонавира ниже.

Индинавир/эфавиренз Эфавиренз: Данных для разработки

(800 мг каждые 8 ч/200 мг 1 р/сут) AUC: ↔ рекомендаций по дозированию

Cmax: ↔ индинавира в комбинации с

Cmin: ↔ препаратом ЭМТЕНОЛИКС®

Индинавир: недостаточно. Хотя клиническая

AUC: ↓ 31 % (↓ 8 − ↓ 47) значимость снижения

Cmin: ↓ 40 % концентраций индинавира не

Одинаковое снижение экспозиции установлена, величину

индинавира наблюдалось при введении наблюдаемого

доз индинавира 1000 мг каждые 8 ч с фармакокинетического

эфавирензом 600 мг 1 раз в сутки. взаимодействия следует

(индукция CYP3A4) принимать во внимание при

23

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

Об одновременном применении назначении лечения,

эфавиренза с низкими дозами ритонавира включающего эфавиренз,

в комбинации с ингибиторами протеазы компонент препарата

см. раздел по ритонавиру ниже. ЭМТЕНОЛИКС® и индинавир.

Индинавир/эмтрицитабин Индинавир:

(800 мг каждые 8 ч/200 мг 1 р/сут) AUC: ↔

Cmax: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Индинавир/тенофовира дизопроксил Индинавир:

фумарат AUC: ↔

(800 мг каждые 8 ч/300 мг 1 р/сут) Cmax: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Лопинавир/ритонавир/тенофовира Лопинавир/ритонавир: Данных для разработки

дизопроксил фумарат AUC: ↔ рекомендаций по дозированию

(400 мг 2 р/сут/ 100 мг 2 р/сут/300 мг Cmax: ↔ лопинавира/ритонавира при

1 р/сут) Cmin: ↔ применении в комбинации с

Тенофовир: препаратом ЭМТЕНОЛИКС®

AUC: ↑ 32 % (↑ 25 − ↑ 38) недостаточно. Одновременное

Cmax: ↔ применение

Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 − ↑ 66) лопинавира/ритонавира и

Более высокие концентрации тенофовира препарата ЭМТЕНОЛИКС®

могут вызвать связанные с действием не рекомендуется.

этого препарата нежелательные явления, в

том числе нарушения функции почек.

Лопинавир/ритонавир мягкие капсулы Значительное снижение экспозиции

или раствор для применения лопинавира требует коррекции дозы

внутрь/эфавиренз лопинавира/ритонавира. При применении

в комбинации с эфавирензом и двумя

НИОТ, 533/133 мг лопинавира/ритонавира

(мягкие капсулы) дважды в день,

концентрации в плазме лопинавира были

такими же, как при применении

лопинавира/ритонавира (мягкие капсулы)

400/100 мг дважды в день без эфавиренза

(данные предыдущих исследований).

Концентрации лопинавира: ↓ 30 %‒40 %.

Лопинавир/ритонавир Концентрации лопинавира: одинаковы с

таблетки/эфавиренз таковыми при применении

(400/100 мг 2 р/сут/600 мг 1 р/сут) лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза

(500/125 мг 2 р/сут/600 мг 1 р/сут) в день без эфавиренза. Коррекция дозы

лопинавира/ритонавира необходима при

одновременном применении эфавиренза.

Для одновременного применения

эфавиренза с низкими дозами ритонавира

в комбинации с ингибитором протеазы см.

раздел по ритонавира ниже.

Лопинавир/ритонавир/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

24

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

Ритонавир/эфавиренз Ритонавир: Одновременное применение

(500 мг 2 р/сут/600 мг 1 р/сут) Утро AUC: ↑ 18 % (↑ 6 − ↑ 33) ритонавира в дозах 600 мг и

Вечер AUC: ↔ препарата ЭМТЕНОЛИКС®

Утро Cmax: ↑ 24 % (↑ 12 − ↑ 38) не рекомендуется. При

Вечер Cmax: ↔ одновременном применении

Утро Cmin: ↑ 42 % (↑ 9 − ↑ 86) препарата ЭМТЕНОЛИКС® с

Вечер Cmin: ↑ 24 % (↑ 3 − ↑ 50) низкими дозами ритонавира

возможно увеличение частоты

Эфавиренз:

неблагоприятных явлений,

AUC: ↑ 21 % (↑ 10 − ↑ 34)

связанных с действием

Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 − ↑ 26)

эфавиренза, в результате

Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 − ↑ 46)

фармакокинетического

(ингибирование CYP-опосредованного

взаимодействия.

окислительного метаболизма)

Плохая переносимость была у комбинации

эфавиренза с ритонавиром 500 мг или

600 мг 2 раза в день (возникали голово-

кружение, тошнота, парестезии и повыше-

ние активности печеночных ферментов).

Недостаточно данных о переносимости

эфавиренза с низкими дозами ритонавира

(100 мг 1 или 2 раза в день).

Ритонавир/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Ритонавир/тенофовир дизопроксил Взаимодействие не изучалось.

фумарат

Саквинавир/ритонавир/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. Данных для разработки рекомен-

Информация по одновременному даций по дозированию саквина-

применению эфавиренза с низкими дозами вира/ритонавира при примене-

ритонавира в комбинации с ингибитором нии в комбинации с препаратом

протеазы ВИЧ представлена в разделе по ЭМТЕНОЛИКС® недостаточно.

ритонавиру выше. Одновременное применение сак-

Саквинавир/ритонавир/тенофовира Клинически значимых фармакокинетиче- винавира/ритонавира и препара-

дизопроксил фумарат ских взаимодействий не было отмечено та ЭМТЕНОЛИКС® не рекомен-

при одновременном применении дуется. Применение препарата

тенофовира дизопроксил фумарата с ЭМТЕНОЛИКС® в комбинации с

ритонавиром, усиленным саквинавиром. саквинавиром в качестве

Саквинавир/ритонавир/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось единственного ингибитора

протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Антагонист CCR5 рецепторов

Маравирок/эфавиренз Маравирок: См. инструкции по

(100 мг 2 р/сут/600 мг 1 р/сут) AUC12h: ↓ 45 % (↓ 38 − ↓ 51) медицинскому применению для

Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 − ↓ 62) лекарственных препаратов,

Концентрации эфавиренза не измерялись, содержащих маравирок.

никакого эффекта не ожидается.

Маравирок/тенофовира дизопроксил Маравирок:

фумарат AUC12h: ↔

(300 мг 2 р/сут/300 мг 1 р/сут) Cmax: ↔

Концентрации тенофовира не измерялись,

никакого эффекта не ожидается.

Маравирок/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

25

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

Ингибитор интегразы

Ралтегравир/эфавиренз Ралтегравир: При одновременном применении

(400 мг однократная доза/-) AUC: ↓ 36 % с препаратом ЭМТЕНОЛИКС®

C12h: ↓ 21 % коррекции дозы ралтегравира

Cmax: ↓ 36 % не требуется.

(индукция UGT1A1 уридиндифосфат-

глюкуронозилтрансферазы)

Ралтегравир/тенофовира дизопроксил Ралтегравир:

фумарат AUC: ↑ 49 %

(400 мг 2р/сут/-) C12h: ↑ 3 %

Cmax: ↑ 64 %

(механизм взаимодействия неизвестен)

Тенофовир:

AUC: ↓ 10 %

C12h: ↓ 13 %

Cmax: ↓ 23 %

Ралтегравир/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

НИОТ и ННИОТ

НИОТ/эфавиренз Специальные исследования взаимодей- Из-за сходства между

ствия не проводились с эфавирензом и ламивудином и эмтрицитабином,

другими НИОТ, кроме ламивудина, компонентом препарата

зидовудина и тенофовира дизопроксил ЭМТЕНОЛИКС®, препарат

фумарата. Клинически значимые взаимо- ЭМТЕНОЛИКС® не следует

действия не обнаружены и не ожидаются, вводить одновременно с

так как НИОТ и эфавиренз метаболизиру- ламивудином (см. раздел

ются различными путями, маловероятно, «Особые указания»).

что они будут конкурировать за одни и те

же метаболизирующие ферменты и пути

выведения.

ННИОТ/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. Поскольку применение двух

препаратов, относящихся к

классу ННИОТ неблагоприятно

по соотношению польза-риск,

одновременное применение

препарата ЭМТЕНОЛИКС® и

другого ННИОТ не

рекомендуется.

Диданозин/тенофовира дизопроксил Одновременное применение тенофовира Одновременное применение

фумарат дизопроксил фумарата и диданозина препарата ЭМТЕНОЛИКС® и

приводит к увеличению экспозиции диданозина не рекомендуется.

диданозина на 40‒60 %. Повышенная системная экспози-

Диданозин/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. ция диданозина может усилить

Диданозин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. побочные реакции, связанные с

диданозином. В редких случаях

сообщалось о развитии

панкреатита и лактоацидоза,

иногда с летальным исходом.

Одновременное применение

тенофовира дизопроксил

фумарата и диданозина в дозе

400 мг ежедневно было связано

со значительным снижением

числа CD4 клеток, возможно, из-

за внутриклеточного взаимодей-

26

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

ствия с увеличением уровня

фосфорилированного (т.е. актив-

ного) диданозина. При примене-

нии сниженной дозы диданозина

250 мг в комбинации с

тенофовира дизопроксилом

сообщалось о частных случаях

вирусологической неудачи на

фоне применения нескольких

проверенных комбинаций

лечения ВИЧ-1 инфекции.

Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С

Гразопревир/элбасвир + эфавиренз Гразопревир: Одновременный прием

AUC: ↓ 83 % препарата ЭМТЕНОЛИКС®

Cmax: ↓ 87 % вместе с гразопревиром/

(индукция CYP3A4 или P-gp – влияние на элбасвиром противопоказан

концентрацию гразопревира) вследствие возможной потери

Элбасвир: терапевтического эффекта

AUC: ↓ 54 % гразопревира/элбасвира. Этот

Cmax: ↓ 45 % эффект связан со значительным

(индукция CYP3A4 или P-gp – влияние на снижением концентрации

концентрацию элбасвира) гразопревира/элбасвира в плазме

Эфавиренз: из-за индукции CYP3A4 и P-gp

AUC: ↔ (см. инструкцию по

Cmax: ↔ медицинскому применению

гразопревира/элбасвира).

Глекапревир/пибрентасвир/эфавиренз Ожидается: Одновременный прием

Глекапревир: ↓ глекапревира/пибрентасвира с

Пибрентасвир: ↓ эфавирензом, одним из действу-

ющих веществ препарата

ЭМТЕНОЛИКС®, может значи-

тельно снизить концентрацию

глекапревира и пибрентасвира в

плазме, приводя к снижению

терапевтического эффекта.

Совместный прием глекапреви-

ра/пибрентасвира с препаратом

ЭМТЕНОЛИКС® не рекоменду-

ется. Для получения дополни-

тельной информации см. ин-

струкция по применению препа-

рата глекапревир/пибрентасвир.

Ледипасвир/софосбувир Ледипасвир: Коррекция дозы не

(90 мг/400 мг 1 р/сут) + AUC: ↓ 34 % (↓ 41 − ↓ 25) рекомендуется. Повышение

эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 − ↑ 25) концентрации тенофовира может

дизопроксил фумарат Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 − ↑ 24) усилить нежелательные реакции

(600 мг/200 мг/300 мг 1 р/сут) Софосбувир: на тенофовира дизопроксил

AUC: ↔ фумарат, в том числе нарушения

Cmax: ↔ функции почек. Следует

GS-3310072: тщательно следить за функцией

AUC:  почек (см. раздел «Особые

Cmax:  указания»).

Cmin: 

27

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

Эфавиренз:

AUC: 

Cmax: 

Cmin: 

Эмтрицитабин:

AUC: 

Cmax: 

Cmin: 

Тенофовир:

AUC: ↑ 98 % (↑ 77 − ↑ 123)

Cmax: ↑ 14 % (↑ 56 − ↑ 104)

Cmin: ↑ 25 % (↑ 137 − ↑ 197)

Велпатасвир/софосбувир Велпатасвир: При совместном применении

(100 мг/400 мг 1 р/сут) + AUC: ↓ 53 % (↓ 61 − ↓ 43) препарата ЭМТЕНОЛИКС® с

эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 − ↓ 36) велпатасвиром/софосбувиром

дизопроксил фумарат Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 − ↓ 48) или с велпатасвиром/

(600 мг/200 мг/300 мг 1 р/сут) Софосбувир: воксилапревиром/софосбувиром

AUC: ↔ снижается концентрация

Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 − ↑ 67) велпатасвира и воксилапревира в

плазме. Совместное применение

GS-331007:

препарата ЭМТЕНОЛИКС® с

AUC: 

Cmax:  велпатасвиром/софосбувиром

Cmin:  или велпатасвиром/

Эфавиренз: воксилапревиром/софосбувиром

AUC:  не рекомендуется (см. разделы

Cmax:  «С осторожностью» и «Особые

Cmin:  указания»).

Эмтрицитабин:

AUC: 

Cmax: 

Cmin: 

Тенофовир:

AUC: ↑ 81 % (↑ 68 − ↑ 94)

Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 − ↑ 104)

Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 − ↑ 143)

Велпатасвир/воксилапревир/ Взаимодействие изучено только для

софосбувир велпатасвира/софосбувира

(100 мг/100 мг/400 мг 1 р/сут) + Предполагается:

эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира Воксилапревир: ↓

дизопроксил фумарат

(600 мг/200 мг/300 мг 1 р/сут)

Софосбувир Софосбувир: При совместном применении

(400 мг 1 р/сут) + AUC: ↔ препарата ЭМТЕНОЛИКС® с

эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 − ↑ 10) софосбувиром коррекции дозы

дизопроксил фумарат GS-3310072: не требуется.

(600 мг/200 мг/300 мг 1 р/сут) AUC: 

Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 − ↑ 16)

Эфавиренз:

AUC: 

Cmax: 

Cmin: 

Эмтрицитабин:

AUC: 

Cmax: 

Cmin: 

28

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

Тенофовир:

AUC: 

Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 − ↑ 45)

Cmin: 

Симепревир/эфавиренз Симепревир: Одновременное применение

(150 мг 1 р/сут/600 мг 1 р/сут) AUC:  71 % ( 67 −  74) симепревира с эфавирензом,

Cmax:  51 % ( 46 −  56) компонентом препарата

Cmin:  91 % ( 88 −  92) ЭМТЕНОЛИКС®, приводит к

Эфавиренз: значительному снижению

AUC:  концентраций симпренавира в

плазме из-за повышения

Cmax: 

активности изофермента CYP3A

Cmin: 

эфавирензом, в результате

Отсутствие эффекта () соответствует

возможна потеря

снижению среднего соотношения на

терапевтического эффекта

≤ 20 % или увеличению среднего

симепревира. Одновременное

соотношения на ≤ 25 %.

применение симепревира с

(индукция CYP3A4)

препаратом ЭМТЕНОЛИКС®

Симепревир/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. Клинически

не рекомендуется.

значимых взаимодействий не ожидается,

так как симепревир и эмтрицитабин

выводятся различными путями.

Симепревир/тенофовира дизопроксил Симепревир:

фумарат AUC: 

(150 мг 1 р/сут/300 мг 1 р/сут) Cmax: 

Cmin: 

Тенофовир:

AUC: 

Cmax: 

Cmin: 

Отсутствие эффекта () соответствует

снижению среднего соотношения на

≤ 20 % или увеличению среднего

соотношения на ≤ 25 %.

Противомикробные препараты

Кларитромицин/эфавиренз Кларитромицин: Клиническая значимость этих

(500 мг 2 р/сут/400 мг 1 р/сут) AUC:  39 % ( 30 −  46) изменений уровней

Cmax:  26 % ( 15 −  35) кларитромицина в плазме не

Кларитромицин 14-гидроксиметаболит: известна. Можно рассмотреть

AUC:  34 % ( 18 −  53) применение альтернативных

Cmax:  49 % ( 32 −  69) кларитромицину лекарств

Эфавиренз: (например, азитромицин).

Эффективность других

AUC: 

макролидов, таких как

Cmax:  11 % ( 3 −  19)

эритромицин, в сочетании с

(индукция CYP3A4)

тенофовиром+эмтрицитабином+

Сыпь возникала у 46 %

эфавирензом, не изучалась.

неинфицированных добровольцев,

получавших эфавиренз и кларитромицин.

Кларитромицин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Кларитромицин/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Противомикобактериальные средства

Рифабутин/эфавиренз Рифабутин: Суточная доза рифабутина

(300 мг 1 р/сут/600 мг 1 р/сут) AUC:  38 % ( 28 −  47) должна быть увеличена на 50 %

Cmax:  32 % ( 15 −  46) при применении в комбинации с

Cmin:  45 % ( 31 −  56) препаратом ЭМТЕНОЛИКС®.

Эфавиренз: Необходимо оценить

AUC:  целесообразность увеличения

дозы рифабутина в 2 раза при

Cmax: 

применении 2 или 3 раза в

Cmin:  12 % ( 24 −  1)

неделю в комбинации с

(индукция CYP3A4)

29

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

Рифабутин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. препаратом ЭМТЕНОЛИКС®.

Рифабутин/тенофовира дизопроксил Взаимодействие не изучалось. Клинический эффект увеличения

фумарат дозы рифабутина при примене-

нии 2 или 3 раза в неделю в

сочетании с препаратом

ЭМТЕНОЛИКС® не был оценен.

При принятии решения о

коррекции дозы необходимо

учитывать индивидуальную

переносимость и вирусологиче-

ский ответ (см. раздел

«Фармакологические свойства»).

Рифармпицин/эфавиренз Эфавиренз: При одновременном применении

(600 мг 1 р/сут/600 мг 1 р/сут) AUC:  26 % ( 15 −  36) препарата ЭМТЕНОЛИКС® с

Cmax:  20 % ( 11 −  28) рифампицином у пациентов с

Cmin:  32 % ( 15 −  46) массой тела 50 кг и более

(индукция CYP3A4 и CYP2B6) экспозиция, сопоставимая с

Рифампицин/тенофовира дизопроксил Рифампицин: экспозицией, получаемой при

фумарат AUC:  приеме ежедневной дозы

(600 мг 1 р/сут/300 мг 1 р/сут) Cmax:  эфавиренза 600 мг без

рифампицина, может быть

Тенофовир:

достигнута, если принимать

AUC: 

дополнительную дозу 200 мг/сут

Cmax: 

(всего 800 мг). Клинический

Рифампицин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

эффект этой корректировки дозы

должным образом не изучался.

Следует учитывать

индивидуальную переносимость

и вирусологический ответ,

принимая решение о

корректировке дозы (см. раздел

«Фармакологические свойства»).

Не рекомендуется

корректировать дозу

рифампицина при

комбинированном приеме с

препаратом ЭМТЕНОЛИКС®.

Противогрибковые средства

Итраконазол/эфавиренз Итраконазол: Так как нет рекомендаций по

(200 мг 2 р/сут/600 мг 1 р/сут) AUC:  39 % ( 21 −  53) дозированию итраконазола при

Cmax:  37 % ( 20 −  51) сочетанном применении с

Cmin:  44 % ( 27 −  58) препаратом ЭМТЕНОЛИКС®,

(снижение концентрации итраконазола:

следует рассмотреть вопрос о

индукция CYP3A4)

применении альтернативных

Гидроксиитраконазол:

противогрибковых средств.

AUC:  37 % ( 14 −  55)

Cmax:  35 % ( 12 −  52)

Cmin:  43 % ( 18 −  60)

Эфавиренз:

AUC: 

Cmax: 

Cmin: 

Итраконазол/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Итираконазол/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Позаконазол/эфавиренз Позаконазол: Одновременного применения

(-/400 мг 1 р/сут) AUC:  50 % позаконазола и препарата

Cmax:  45 % ЭМТЕНОЛИКС® следует

(индукция уридиндифосфат-глюкозы избегать, за исключением тех

(UDP-G)) случаев, когда польза от лечения

Позаконазол/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

30

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

Позаконазол/тенофовира дизопроксил Взаимодействие не изучалось. перевешивает потенциальный

фумарат риск для пациента.

Вориконазол/эфавиренз Вориконазол: Поскольку препарат

(200 мг 2 р/сут/400 мг 1 р/сут) AUC:  77 % ЭМТЕНОЛИКС® является

Cmax:  61 % комбинированным препаратом с

Эфавиренз: фиксированными дозами

AUC: ↑ 44 % компонентов, дозу эфавиренза

Cmax: ↑ 38 % невозможно изменить; в связи с

(конкурентное ингибирование этим вориконазол и препарат

окислительного метаболизма) ЭМТЕНОЛИКС® не должны

одновременное применение стандартных применяться одновременно.

доз эфавиренза и вориконазола

противопоказано (см. раздел

«Противопоказания»).

Вориконазол/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Вориконазол/тенофовира дизопроксил Взаимодействие не изучалось.

фумарат

Противомалярийные препараты

Артеметер/лумефантрин/эфавиренз Артеметер: Так как снижение концентраций

(20/120 мг таблетки, 6 доз по 4 AUC:  51 % артеметера,

таблетки на протяжении 3 дней/600 мг Cmax:  21 % дигидроартемизинина или

1 р/сут) Дигидроартемизинин (активный лумефантрина может привести к

метаболит): снижению противомалярийного

AUC:  46 % эффекта, рекомендуется

Cmax:  38 % соблюдать осторожность при

Лумефантрин: одновременном применении

AUC:  21 % препарата ЭМТЕНОЛИКС® и

Cmax: ↔ таблеток

Эфавиренз: артеметера/лумефантрина.

AUC:  17 %

Cmax: ↔

(индукция CYP3A4)

Артеметер/лумефантрин/эмтрицита- Взаимодействие не изучалось.

бин

Артеметер/лумефантрин/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Атовахон и прогуанил Атовахон: Одновременного применения

гидрохлорид/эфавиренз AUC:  75 % ( 62 −  84) атовахона/прогуанила с

(250/100 мг однократная доза/600 мг Cmax:  44 % ( 20 −  61) препаратом ЭМТЕНОЛИКС®

1 р/сут) Прогуанил: следует, по возможности,

AUC:  43 % ( 7 −  65) избегать.

Cmax: ↔

Атовахон и прогуанил Взаимодействие не изучалось.

гидрохлорид/эмтрицитабин

Атовахон и прогуанил гидрохлорид/ Взаимодействие не изучалось.

тенофовира дизопроксил фумарат

Противосудорожные средства

Карбамазепин/эфавиренз Карбамазепин: Нет рекомендаций по

(400 мг 1 р/сут/600 мг 1 р/сут) AUC:  27 % ( 20 −  33) дозированию препарата

Cmax:  20 % ( 15 −  24) ЭМТЕНОЛИКС® и

Cmin:  35 % ( 24 −  44) карбамазепина при

Эфавиренз: комбинированном применении.

AUC:  36 % ( 32 −  40) Следует рассмотреть

Cmax:  21 % ( 15 −  26) целесообразность применения

Cmin:  47 % ( 41 −  53)

31

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

(снижение концентраций карбамазепина: другого противосудорожного

индукция CYP3A4, снижение концентраций препарата. Следует

эфавиренза: индукция CYP3A4 и CYP2B6) периодически контролировать

Одновременное применение более высоких уровень карбамазепина в плазме.

доз эфавиренза или карбамазепина не

изучалось.

Карбамазепин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Карбамазепин/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Фенитоин, фенобарбитал и другие Не изучалось взаимодействие с эфавирен- При одновременном применении

противосудорожные препараты, зом, эмтрицитабином или тенофовиром. препарата ЭМТЕНОЛИКС® с

которые являются субстратами Существует риск увеличения или умень- противосудорожным препара-

изоферментов CYP шения плазменных концентраций фенито- том, который является субстра-

ина, фенобарбитала и других противосу- том изоферментов CYP, необхо-

дорожных препаратов, являющихся димо периодически определять

субстратами изоферментов CYP, при концентрацию противосудорож-

одновременном приеме с эфавирензом. ных препаратов в плазме.

Вальпроевая кислота/эфавиренз Не обнаружено клинически значимого Препарат ЭМТЕНОЛИКС® и

(250 мг 2 р/сут/600 мг 1 р/сут) влияния на фармакокинетику эфавиренза. вальпроевая кислота могут

Ограниченные данные позволяют предпо- одновременно применяться без

ложить, что клинически значимого коррекции доз. Необходимо

влияния на фармакокинетику вальпроевой контролировать развитие

кислоты нет. судорожных припадков у

Вальпроевая кислота/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. пациентов.

Вальпроевая кислота/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Вигабатрин/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. Клинически Препарат ЭМТЕНОЛИКС® и

Габапентин/эфавиренз значимых взаимодействий не ожидается, вигабатрин или габапентин

так как вигабатрин и габапентин выводят- могут применяться

ся исключительно в неизмененном виде одновременно, коррекции дозы

через почки; маловероятна конкуренция за не требуется.

метаболизирующие ферменты и пути

выведения с эфавирензом.

Вигабатрин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Габапентин/эмтрицитабин

Вигабатрин/тенофовира дизопроксил Взаимодействие не изучалось.

фумарат

Габапентин/тенофовира дизопроксил

фумарат

Антикоагулянты

Варфарин/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. Возможно Может потребоваться коррекция

Аценокумарол/эфавиренз как увеличение, так и уменьшение дозы варфарина или аценокума-

концентраций варфарина/аценокумарола в рола при одновременном приме-

плазме под влиянием эфавиренза. нении с препаратом

ЭМТЕНОЛИКС®.

Антидепрессанты

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Сертралин/эфавиренз Сертралин: При одновременном применении

(50 мг 1 р/сут/600 мг 1 р/сут) AUC:  39 % ( 27 −  50) с препаратом ЭМТЕНОЛИКС®

Cmax:  29 % ( 15 −  40) доза сертралина увеличивается с

Cmin:  46 % ( 31 −  58) учетом клинического эффекта.

Эфавиренз:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 − ↑ 16)

Cmin: ↔

32

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

(индукция CYP3A4)

Сертралин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Сертралин/тенофовира дизопроксил Взаимодействие не изучалось.

фумарат

Пароксетин/эфавиренз Пароксетин: Препарат ЭМТЕНОЛИКС® и

(20 мг 1 р/сут/600 мг 1 р/сут) AUC:  пароксетин могут применяться

Cmax:  одновременно без коррекции

Cmin:  дозы.

Эфавиренз:

AUC: 

Cmax: 

Cmin: 

Пароксетин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Пароксетин/тенофовира дизопроксил Взаимодействие не изучалось.

фумарат

Флуоксетин/эфавиренз Взаимодействие не изучалось, поскольку Препарат ЭМТЕНОЛИКС® и

для флуоксетина характерен тот же флуоксетин могут применяться

метаболический профиль, что и для одновременно без коррекции

пароксетина, т.е. он является мощным дозы.

ингибитором CYP2D6, можно ожидать,

что флуоксетин также не будет

взаимодействовать с эфавирензом.

Флуоксетин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Флуоксетин/тенофовира дизопроксил Взаимодействие не изучалось.

фумарат

Ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина

Бупропион/эфавиренз Бупропион: Доза бупропиона изменяется с

(150 мг однократная доза AUC: ↓ 55 % ( 48 −  62) учетом клинического эффекта,

(замедленного высвобождения)/600 мг Cmax:  34 % ( 21 −  47) но не следует превышать

1 р/сут) Гидроксибупропион: максимально рекомендованную

AUC: ↔ дозу. Коррекция дозы

Cmax: ↑ 50 % (↑ 20 − ↑ 80) эфавиренза не требуется.

(индукция CYP2D6)

Бупропион/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Бупропион/тенофовира дизопроксил Взаимодействие не изучалось.

фумарат

Сердечно-сосудистые препараты

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Дилтиазем/эфавиренз Дилтиазем: При одновременном применении

(240 мг 1 р/сут/600 мг 1 р/сут) AUC:  69 % ( 55 −  79) с препаратом ЭМТЕНОЛИКС®

Cmax:  60 % ( 50 −  68) доза дилтиазема изменяется с

Cmin:  63 % ( 44 −  75) учетом клинического эффекта

Диацетилдилтиазем: (см. инструкцию по

AUC:  75 % ( 59 −  84) медицинскому применению для

Cmax:  64 % ( 57 −  69) дилтиазема).

Cmin:  62 % ( 44 −  75)

N-монодесметилдилтиазем:

AUC:  37 % ( 17 −  52)

Cmax:  28 % ( 7 −  44)

Cmin:  37 % ( 17 −  52)

Эфавиренз:

AUC: ↑ 11 % (↑ 5 − ↑ 18)

Cmax: ↑ 16 % (↑ 6 − ↑ 26)

Cmin: ↑ 13 % (↑ 1 − ↑ 26)

(индукция CYP3A4)

33

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

Увеличение фармакокинетических

параметром эфавиренза не было расценено

как клинически значимое.

Дилтиазем/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Дилтиазем/тенофовира дизопроксил Взаимодействие не изучалось.

фумарат

Верапамил, фелодипин, нифедипин и Взаимодействие с эфавирензом, При одновременном применении

никардипин эмтрицитабином и тенофовиром не с препаратом ЭМТЕНОЛИКС®

изучалось. Если эфавиренз применяется доза блокатора «медленных»

одновременно с блокатором «медленных» кальциевых каналов изменяется с

кальциевых каналов, который является учетом клинического эффекта

субстратом изофермента CYP3A4, (см. инструкции по

возможно снижение концентрации этого медицинскому применению для

блокатора «медленных» кальциевых каждого блокатора «медленных»

каналов в плазме. кальциевых каналов).

Гиполипидемические лекарственные средства

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы)

Аторвастатин/эфавиренз Аторвастатин: Необходимо периодически

(10 мг 1 р/сут/600 мг 1 р/сут) AUC:  43 % ( 34 −  50) определять уровень холестерина

Cmax:  12 % (1 −  26) в крови. При одновременном

2-гидроксиаторвастатин: применении с препаратом

AUC:  35 % ( 13 −  40) ЭМТЕНОЛИКС® может

Cmax:  13 % ( 0 −  23) потребоваться коррекция дозы

4-гидроксиаторвастатин: аторвастатина (см. инструкцию

AUC:  4 % ( 0 −  31) по медицинскому применению

Cmax:  47 % ( 0 −  51) аторвастатина).

Общий эффект ингибирования ГМГ-КоА-

редуктазы:

AUC:  34 % ( 21 −  41)

Cmax:  20 % ( 2 −  26)

Аторвастатин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Аторвастатин/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Правастатин/эфавиренз Правастатин: Необходимо периодически

(40 мг 1 р/сут/600 мг 1 р/сут) AUC:  40 % ( 26 −  57) определять уровень холестерина

Cmax:  18 % ( 59 − ↑ 12) в крови. При одновременном

Правастатин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. применении с препаратом

Правастатин/тенофовира дизопроксил Взаимодействие не изучалось. ЭМТЕНОЛИКС® может

фумарат потребоваться коррекция дозы

правастатина (см. инструкцию по

медицинскому применению

правастатина).

Симвастатин/эфавиренз Симвастатин: Следует осуществлять

(40 мг 1 р/сут/600 мг 1 р/сут) AUC:  69 % ( 62 −  73) периодический мониторинг

Cmax:  76 % ( 63 − ↓ 79) концентрации холестерина в

Симвастатиновая кислота: крови. Может потребоваться

AUC:  58 % ( 39 −  68) коррекция дозы симвастатина

Cmax:  51 % ( 32 − ↓ 58) при одновременном применении

Общий эффект ингибирования ГМГ-КоА- с препаратом ЭМТЕНОЛИКС®

редуктазы: (см. инструкцию по

AUC:  60 % ( 52 −  68) медицинскому применению

Cmax:  62 % ( 32 − ↓ 78) симвастатина).

(индукция CYP3A4)

34

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

При одновременном применении с

аторвастатином, правастатином или

симвастатином значения AUC или Cmax

эфавиренза не изменяются.

Симвастатин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Симвастатин/тенофовира дизопроксил Взаимодействие не изучалось.

фумарат

Розувастатин/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. Препарат ЭМТЕНОЛИКС® и

Розувастатин выводится в основном в розувастатин могут применяться

неизмененном виде через ЖКТ, поэтому одновременно без коррекции доз.

взаимодействие с эфавирензом не

ожидается.

Розувастатин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Розувастатин/тенофовира дизопроксил Взаимодействие не изучалось.

фумарат

Гормональные контрацептивы

Для перорального применения: Этинилэстрадиол: В дополнение к гормональным

Этинилэстрадиол+норгестимат/ AUC: ↔ контрацептивам должен

эфавиренз Cmax: ↔ использоваться надежный метод

(0,035 мг+0,25 мг 1 р/сут/600 мг Cmin:  8 % (↑ 14 −  25) барьерной контрацепции

1 р/сут) Норэлгестромин (активный метаболит): (см. раздел «Особые указания»).

AUC:  64 % ( 62 −  67)

Cmax:  46 % ( 39 −  52)

Cmin:  82 % ( 79 −  85)

Левоноргестрел (активный метаболит):

AUC:  83 % ( 79 −  87)

Cmax:  80 % ( 77 −  83)

Cmin:  86 % ( 80 −  90)

(индукция метаболизма)

Эфавиренз: клинически значимого

взаимодействия не выявлено.

Клиническая значимость этих эффектов

неизвестна.

Этинилэстрадиол/тенофовира Этинилэстрадиол:

дизопроксил фумарат AUC: ↔

(-/300 мг 1 р/сут) Cmax: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Норгестимат/этинилэстрадиол/ Взаимодействие не изучалось.

эмтрицитабин

Инъекции: В исследовании лекарственных Поскольку имеется лишь

Депо-медроксипрогестерона ацетат взаимодействий длительностью 3 месяца ограниченная информация, в

(ДМПА)/эфавиренз (150 мг ДМПА в/м не было выявлено значимых различий дополнение к гормональным

однократно) фармакокинетических параметров ДМПА контрацептивам должен

у субъектов, получавших эфавиренз и не использоваться надежный метод

получавших противовирусной терапии. барьерной контрацепции (см.

Похожие результаты были получены и в раздел «Особые указания»).

другом исследовании, хотя разброс

концентраций ДМПА в плазме субъектов

был больше. В обоих исследованиях

концентрации прогестерона в плазме при-

нимавших эфавиренз и ДМПА оставались

низкими, что свидетельствовало о

подавлении овуляции.

35

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

ДМПА/тенофовира дизопроксил Взаимодействие не изучалось.

фумарат

ДМПА/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Имплантируемые средства: Можно ожидать снижения экспозиции В дополнение к гормональным

Этоногестрел/эфавиренз этоногестрела (индукция CYP3A4). Есть контрацептивам должен

единичные пострегистрационные сообще- использоваться надежный метод

ния об отсутствии контрацептивного барьерной контрацепции (см.

эффекта при использовании этоногестрела раздел «Особые указания»).

одновременно с эфавирензом.

Этоногестрел/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Этоногестрел/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты, которые Взаимодействие не изучалось. Можно Может потребоваться коррекция

метаболизируются с участием ожидать снижения экспозиции дозы иммунодепрессанта. В

изофермента CYP3A4 (например, иммунодепрессантов (индукция CYP3A4). начале и при завершении

циклоспорин, такролимус, Не ожидается, что указанные лечения препаратом

сиролимус)/эфавиренз иммунодепрессанты будут оказывать ЭМТЕНОЛИКС® рекомендуется

влияние на экспозицию эфавиренза. тщательный мониторинг

Такролимус/эмтрицитабин/ Такролимус: концентрации

тенофовира дизопроксил фумарат AUC:  иммунодепрессанта в плазме в

(0,1 мг/кг 1 р/сут/200 мг/300 мг Cmax:  течение не менее 2 недель (до

1 р/сут) C24h:  установления стабильной

Эмтрицитабин: концентрации).

AUC: 

Cmax: 

C24h: 

Тенофовира дизопроксил фумарат:

AUC: 

Cmax: 

C24h: 

Опиоиды

Метадон/эфавиренз Метадон: Пациенты, одновременно

(35‒100 мг 1 р/сут/600 мг 1 р/сут) AUC:  52 % ( 33 −  66) получающие метадон и препарат

Cmax:  45 % ( 25 −  59) ЭМТЕНОЛИКС®, должны

(индукция CYP3A4) находиться под наблюдением для

В исследовании с участием ВИЧ- своевременного выявления

инфицированных пациентов, которые симптомов отмены. При

вводили себе наркотические средства в/в, необходимости дозу метадона

установлено, что одновременное примене- следует увеличить, чтобы

ние эфавиренза и метадона приводило к уменьшить выраженность

снижению концентраций метадона в симптомов.

плазме и к появлению симптомов отмены

опиатов. Чтобы уменьшить выраженность

симптомов отмены, дозу метадона

увеличивали в среднем на 22 %.

Метадон/тенофовира дизопроксил Метадон:

фумарат AUC: 

(40‒110 мг 1 р/сут/300 мг 1 р/сут) Cmax: 

Cmin: 

Тенофовир:

AUC: 

Cmax: 

Cmin: 

Метадон/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

36

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, Cmax, применению с препаратом

Cmin в процентах (90 % доверительный ЭМТЕНОЛИКС® (тенофовира

интервал при наличии), дизопроксил фумарат 300 мг1,

механизм эмтрицитабин 200 мг,

эфавиренз 600 мг)

Бупренорфин/налоксон/эфавиренз Бупренорфин: Несмотря на снижение

AUC:  50 % экспозиции бупренорфина,

Норбупренорфин: случаев проявления симптомов

AUC:  71 % отмены у пациентов не

Эфавиренз наблюдалось. Не требуется

Клинически значимого коррекция дозы бупренорфина

фармакокинетического взаимодействия не при одновременном применении

выявлено. с препаратом ЭМТЕНОЛИКС®.

Бупренорфин/налоксон/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Бупренорфин/налоксон/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

1Здесь и далее по тексту таблицы дозировка 300 мг приводится для тенофовира дизопроксил фумарата, что

соответствует 245 мг тенофовира дизопроксила.

2Основной циркулирующий метаболит софосбувира.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эфавирензом,

азитромицином, цетиризином, фосампренавиром/ритонавиром, лоразепамом,

зидовудином, антацидами алюминия/магния гидроксидом, фамотидином или

флуконазолом не обнаружено. Исследования взаимодействия эфавиренза с другими

азольными противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, не проводились.

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эмтрицитабином,

ставудином, зидовудином или фамцикловиром не обнаружено. Не обнаружено также

клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между тенофовиром,

эмтрицитабином или рибавирином.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Поскольку препарат ЭМТЕНОЛИКС® является комбинированным препаратом с

фиксированными дозировками трех действующих веществ, его не следует принимать

одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими те же действующие

вещества, эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил фумарат. Препарат ЭМТЕНОЛИКС®

не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими

эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например, с рифампицином

(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, препарат ЭМТЕНОЛИКС®

не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин

(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Препарат

ЭМТЕНОЛИКС® не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом или

лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид.

Одновременный прием препарата ЭМТЕНОЛИКС® и диданозина не рекомендуется

(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Совместное применение препарата ЭМТЕНОЛИКС® и велпатасвира/софосбувира или

велпатасмвира/воксилапревира/софосбувира не рекомендовано, поскольку ожидается

снижение концентрации в плазме велпатасвира и/или воксилапревира, которое ведет к

37

снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира или

велпатасвира/воксилапревира/софосбувира (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата ЭМТЕНОЛИКС® в

комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Одновременный прием препарата ЭМТЕНОЛИКС® и Гинкго Билоба не рекомендуется (см.

раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Переход с режима, основанного на антиретровирусных препаратах ‒ ингибиторах

протеазы ВИЧ

У пациентов, соблюдающих режим АРТ с применением ингибиторов протеазы ВИЧ,

переход на прием препарата ЭМТЕНОЛИКС® может привести к снижению выраженности

ответа на терапию (см. раздел «Фармакологические свойства»). Таких пациентов нужно

наблюдать на предмет возможного повышения у них вирусной нагрузки и усиления

побочных эффектов, поскольку профиль безопасности эфавиренза отличается от такового

препаратов класса ингибиторов протеазы ВИЧ.

Оппортунистические инфекции

Пациенты, получающие препарат ЭМТЕНОЛИКС®, или любой другой антиретровирусный

препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или

осложнения ВИЧ-инфекции, в связи с этим должны регулярно наблюдаться врачами.

Передача ВИЧ

Несмотря на то, что стабильная АРТ, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в

значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее,

пациенты должны знать, что риск передачи ВИЧ при половых контактах или при контакте

с кровью сохраняется и на фоне АРТ. Поэтому необходимо применять соответствующие

меры для предотвращения трансмиссии вируса.

Влияние пищи

Прием препарата ЭМТЕНОЛИКС® одновременно с пищей может увеличить экспозицию

эфавиренза (см. раздел «Фармакологические свойства») и привести к увеличению частоты

побочных эффектов (см. раздел «Побочные эффекты»). Рекомендуется принимать препарат

ЭМТЕНОЛИКС® до еды, предпочтительно на ночь.

Заболевания печени

Фармакокинетику, безопасность и эффективность комбинации

тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз у пациентов с серьезными заболеваниями печени

не изучали (см. раздел «Фармакологические свойства»). Препарат ЭМТЕНОЛИКС®

противопоказан у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел

«Противопоказания») и не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени

средней степени тяжести. Поскольку эфавиренз метаболизируется преимущественно с

участием изоферментов системы цитохрома, у пациентов с нарушениями функции печени

легкой степени тяжести применение препарата ЭМТЕНОЛИКС® рекомендуется с

осторожностью.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с легкой степенью печеночной

недостаточности для мониторинга побочных эффектов, обусловленных приемом

эфавиренза, особенно со стороны нервной системы. Необходим регулярный лабораторный

контроль для оценки функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с ранее диагностированными заболеваниями печени, включая хронический

активный гепатит, при комбинированной АРТ нарушения функции печени могут

38

наблюдаться более часто, состояние таких пациентов следует контролировать в

соответствии со стандартной практикой. Если наблюдается усугубление заболевания

печени или если имеет место повышение «печеночных» трансаминаз более, чем в 5 раз от

верхней границы нормы, необходимо провести оценку риска токсических эффектов и

ожидаемой пользы применения препарата ЭМТЕНОЛИКС®. У таких пациентов может

потребоваться перерыв или отмена лечения (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов, принимающих другие токсичные для печени препараты, рекомендуется

мониторинг печеночных ферментов.

Нарушения функции печени

В течение пострегистрационного периода так же поступали сообщения о развитии

печеночной недостаточности у пациентов, у которых не было заболеваний печени в

анамнезе, а также других определяемых факторов риска (см. раздел «Побочные эффекты»).

Контроль активности «печеночных» трансаминаз следует проводить у всех пациентов,

независимо от наличия факторов риска и/или исходного состояния функции печени.

Пациенты с одновременным инфицированием ВИЧ, вирусом гепатита В или вирусом

гепатита С

Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную

АРТ, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений

со стороны печени.

Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать

оптимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В.

В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С, пожалуйста, обратитесь

к соответствующим инструкциям по применению для этих лекарственных средств.

Эффективность и безопасность комбинации тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз для

лечения хронического гепатита В не изучали. В фармакодинамических исследованиях

установлена противовирусная активность эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил

фумарата в отношении вируса гепатита В при их применении как в монотерапии, так и в

комбинированной терапии. Немногочисленные клинические данные свидетельствуют о

том, что эмтрицитабин и тенофовир обладают противовирусным действием в отношении

вируса гепатита В, когда применяются в составе комбинированной АРТ с целью лечения

ВИЧ-инфекции. Отмена препарата ЭМТЕНОЛИКС® у пациентов с сочетанной инфекцией

ВИЧ и вирусом гепатита В может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами,

инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно осуществляться тщательное

наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение 4 месяцев

после прекращения терапии препаратом ЭМТЕНОЛИКС®. В ряде случаев может

потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями

печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после

отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Нарушения психики

Нежелательные явления со стороны психики были зарегистрированы у пациентов,

получавших эфавиренз. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в

анамнезе, подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций со стороны

психики. В частности, тяжелая депрессия отмечалась более часто у пациентов с депрессией

в анамнезе. При применении комбинации тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз в

пострегистрационном периоде сообщали о тяжелой депрессии, смерти в результате

самоубийства, бреде и психозоподобном поведении.

39

Пациенты должны быть проинформированы о том, что при возникновении у них таких

симптомов, как депрессия, психоз или суицидальные мысли, они должны немедленно

обратиться к врачу для оценки возможной связи данных симптомов с приемом эфавиренза;

при установлении такой связи необходимо определить, превосходит ли польза от

применения препарата потенциальный риск (см. раздел «Побочное действие»).

Симптомы со стороны нервной системы

Симптомы, включая, но не ограничиваясь, головокружение, бессонницу, сонливость,

нарушение концентрации внимания и необычные сновидения, часто наблюдались в

клинических исследованиях у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно.

Головокружение также наблюдалось в клинических исследованиях эмтрицитабина и

тенофовира дизопроксил фумарата. Головная боль возникала в клинических исследованиях

эмтрицитабина (см. раздел «Побочное действие»). Неврологические симптомы, связанные

с эфавирензом, обычно начинаются в течение первых двух дней лечения и прекращаются в

течение первых 2‒4 недель. Пациентов следует информировать о том, что возникающие

часто неврологические симптомы носят преходящий характер, исчезают при продолжении

лечения, и не прогнозируют развития более редких нарушений со стороны психики при

дальнейшем лечении.

Судороги

Судороги наблюдались у пациентов, принимающих эфавиренз, как правило, имевших

судороги в анамнезе. Пациентам, которые получают сопутствующие противосудорожные

средства, метаболизирующиеся печенью, такие как фенитоин, карбамазепин и

фенобарбитал, следует периодически определять концентрации этих препаратов в крови

(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует соблюдать

осторожность при назначении препарата ЭМТЕНОЛИКС® всем пациентам, имеющим

судороги в анамнезе.

Нарушение функции почек

Применение препарата ЭМТЕНОЛИКС® противопоказано у пациентов с нарушением

функции почек средней и тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести требуется

коррекция доз эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата, которая не может быть

достигнута при применении комбинированного лекарственного препарата

(см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Применение

препарата ЭМТЕНОЛИКС® следует избегать при одновременном или недавнем

применении нефротоксических препаратов. В тех случаях, когда одновременного

применения препарата ЭМТЕНОЛИКС® и нефротоксических препаратов (например,

аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета натрия, ганцикловира, пентамидина,

ванкомицина, цидофовира, интерлейкина-2) избежать не удается, необходим еженедельный

контроль функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными

средствами»).

Случаи острой почечной недостаточности после начала применения высоких доз или

нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) были

зарегистрированы у пациентов с факторами риска нарушения функции почек и получавших

тенофовир дизопроксил фумарат. При одновременном применении с НПВП необходим

контроль функции почек.

При применении в клинической практике тенофовира дизопроксил фумарата сообщали о

развитии почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении креатинина,

40

гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии, включая синдром Фанкони (см. раздел

«Побочные эффекты»). Рекомендуется рассчитывать КК у всех пациентов до начала

лечения препаратом ЭМТЕНОЛИКС®, контролировать функцию почек (КК и уровень

фосфата в крови) через 2‒4 недели от начала лечения, через 3 месяца и в дальнейшем

каждые 3‒6 месяцев у пациентов без факторов риска развития почечных заболеваний. У

пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или при наличии риска его развития

необходим более частый контроль функции почек.

Если концентрация фосфата в сыворотке крови составляет менее 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л)

или КК ‒ менее 50 мл/мин, повторную оценку функции почек следует проводить в течение

одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, глюкозы в

моче (проксимальная тубулопатия, см. раздел «Побочное действие»). Поскольку препарат

ЭМТЕНОЛИКС® ‒ комбинированный препарат, и невозможно принимать его отдельные

компоненты с различным интервалом времени, лечение данным препаратом должно быть

приостановлено у пациентов с КК менее 50 мл/мин или концентрацией фосфата в сыворотке

крови ниже 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Рассмотреть необходимость перерыва в лечении

препаратом ЭМТЕНОЛИКС® следует при прогрессирующем снижении функции почек без

очевидной причины. Если требуется отмена одного из компонентов, входящих в состав

препарата ЭМТЕНОЛИКС®, или требуется коррекция дозы одного из компонентов, следует

применять монокомпонентные препараты эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира

дизопроксил фумарата.

Влияние на функцию костной ткани

При проведении клинического исследования тенофовира дизопроксил фумарата со

ставудином в комбинации с ламивудином в сравнении с эфавирензом у пациентов, ранее не

получавших АРТ, в обеих группах было отмечено некоторое снижение минеральной

плотности костной ткани бедра и позвоночника. При этом не было отмечено повышенного

риска переломов или других клинически значимых костных аномалий.

В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженные изменения

минеральной плотности костей (МПК) были обнаружены у пациентов, получавших

тенофовира дизопроксил фумарат в составе схемы, содержащей усиленный ингибитор

протеазы ВИЧ. Для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов, следует

рассмотреть альтернативные схемы лечения.

Патологические изменения в костях (в некоторых случаях приводящие к переломам) могут

быть связаны с проксимальной тубулопатией (см. раздел «Побочное действие»). Если есть

подозрение на наличие патологических изменений в костной ткани, необходимо

обследование и консультация соответствующего специалиста.

Реакции со стороны кожи

Имеются сообщения о возникновении кожной сыпи от слабой до умеренной степени

выраженности при применении отдельных компонентов препарата ЭМТЕНОЛИКС®. Сыпь,

обусловленная эфавирензом, обычно исчезала при продолжении терапии.

Антигистаминные лекарственные препараты и/или глюкокортикостероиды могут

улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Случаи появления

тяжелой сыпи, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией или

изъязвлением, отмечали менее чем у 1 % пациентов, получавших эфавиренз.

Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона зарегистрированы примерно в

0,1 % случаев. В случае возникновения волдырей, десквамаций, лихорадки или вовлечения

слизистых оболочек, препарат ЭМТЕНОЛИКС® нужно отменить. Опыт применения

41

эфавиренза у пациентов, которым отменили антиретровирусные препараты класса ННИОТ,

ограничен. Препарат ЭМТЕНОЛИКС® не рекомендуется тем пациентам, у которых ранее

развивались опасные для жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона)

при приеме других ННИОТ.

Масса тела и параметры метаболизма

В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня

липидов и концентрации глюкозы в крови. Эти изменения частично могут быть

обусловлены контролем заболевания и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых

случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения; в то время как

убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с какой-либо

конкретной схемой лечения, нет. Контроль уровня липидов и глюкозы крови проводится в

соответствии с общепринятыми рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения

липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими показаниями.

Митохондриальные нарушения после внутриутробного воздействия препарата

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут в различной степени влиять на функцию

митохондрий. Особенно выраженные эффекты вызывают ставудин, диданозин и

зидовудин. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у детей первого года

жизни с отрицательным ВИЧ-статусом, подвергшихся внутриутробному и (или)

постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов, в основном при схемах лечения с

применением зидовудина. Среди основных зарегистрированных побочных реакций

отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические

нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имели преходящий

характер. В редких случаях были зарегистрированы отдаленные неврологические

нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время

неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными.

Полученные данные необходимо учитывать для каждого ребенка, перенесшего

внутриутробное воздействие нуклеоз(т)идных аналогов, у которого есть серьезные

клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера.

Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым

ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение АРТ с целью

профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

В начале комбинированной АРТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым

иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или

остаточные оппортунистические инфекции и вызвать серьезную клиническую патологию

или аггравацию симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель

или месяцев после начала комбинированной АРТ. Примерами могут служить

цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные

инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые

симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Есть сообщения о случаях возникновения аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь

Грейвса или аутоиммунный гепатит, однако время развития таких заболеваний от момента

начала лечения очень различалось; есть данные о развитии аутоиммунных заболеваний

через много месяцев после начала лечения.

42

Остеонекроз

Хотя этнология остеонекроза считается многофакторной (включая использование

глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии,

высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у

пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме

комбинированной АРТ. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к

врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях

в движении.

Репродуктивная функция, применение у женщин, способных к деторождению, и

необходимые меры контрацепции

Женщины, способные к деторождению

Следует избегать беременности женщинам, принимающим препарат ЭМТЕНОЛИКС®.

Перед началом лечения препаратом ЭМТЕНОЛИКС® женщины, способные к

деторождению, должны пройти тест на отсутствие беременности.

Контрацепция у женщин и мужчин

В период применения препарата ЭМТЕНОЛИКС® необходимо использовать надежные

методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (например,

гормональными контрацептивами) (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»). Поскольку эфавиренз имеет длительный период

полувыведения, также необходимо использовать надежные методы контрацепции на

протяжении 12 недель после прекращения лечения препаратом ЭМТЕНОЛИКС®.

Пациенты пожилого возраста

Комбинацию тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз не изучали в исследованиях у

пациентов старше 65 лет. Применять препарат ЭМТЕНОЛИКС® у пациентов старше

65 лет следует с осторожностью, поскольку в данной группе пациентов высока вероятность

почечной и печеночной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Эффективность и безопасность применения комбинации

тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз у детей до 18 лет не установлена.

Пациенты, начинающие АРТ и пациенты с длительным опытом лечения

В настоящее время отсутствуют данные о применении комбинации

тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз у пациентов без опыта терапии, а также у пациентов

с длительным опытом лечения.

Препарат ЭМТЕНОЛИКС® не должен назначаться пациентам, у которых предшествующая

терапия антиретровирусными препаратами была неэффективной или у которых до начала

терапии первой линии выявлены штаммы вирусов с мутациями, ассоциированными со

значительной резистентностью к любому из трех действующих веществ препарата

ЭМТЕНОЛИКС® (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые указания»).

Пациенты с ВИЧ-1, имеющим мутации резистентности

Не рекомендуется применение препарата ЭМТЕНОЛИКС® у пациентов с ВИЧ-1, имеющим

мутации К65R, M184V/I или К103N, поскольку присутствие таких мутаций ассоциируется

с резистентностью к каждому из трех действующих веществ препарата ЭМТЕНОЛИКС®

(см. раздел «Фармакодинамика»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования влияния на способность управления транспортными средствами,

механизмами не проводились. Однако на фоне приема эфавиренза, эмтрицитабина и

43

тенофовира может возникать головокружение. Эфавиренз может также вызывать

нарушение концентрации внимания и сонливость. Пациенты должны быть

проинформированы, что в случае появления указанных симптомов им следует

воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как

управление транспортными средствами, механизмами.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии

потребителей

ООО «Изварино Фарма», Россия

108817, г. Москва, поселение Внуковское, Внуковское шоссе 5-й км, домовладение 1, стр. 1.

Тел.: +7 (495) 232-56-55

Факс: +7 (495) 232-56-54

Производитель, фасовщик (первичная упаковка)

ООО «НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ», Россия

420095, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Восстания, 102в.

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)

ООО «НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ», Россия

420095, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Восстания, 102в.

или

ООО «Изварино Фарма», Россия

108817, г. Москва, поселение Внуковское, Внуковское шоссе 5-й км, домовладение 1, стр. 1.

Выпускающий контроль качества

ООО «НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ», Россия

420095, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Восстания, 102в.

44