Инструкция по применению Фенофибрат Канон

Активируя РАПП-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом),

фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеидов с

высокой концентрацией триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения

синтеза апопротеина CIII. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза

апопротеинов AI и АII.

Фенофибрат является производным фиброевой кислоты, способность которой изменять

концентрацию липидов в организме человека опосредована активацией РАПП-альфа.

Описанные выше эффекты фенофибрата на липопротеиды приводят к уменьшению

концентрации фракции липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП),

к числу которых относится апопротеин В, и увеличению концентрации фракции

липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), к числу которых относятся апопротеины АI и

АII.

Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП фенофибрат

повышает клиренс ЛПНП и снижает концентрацию плотных и небольшого размера частиц

ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов,

частым нарушением у пациентов с риском ишемической болезни сердца.

В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает

концентрацию общего холестерина на 20-25 % и триглицеридов на 40-55 % при повышении

концентрации ЛПВП-холестерина на 10-30 %. У пациентов с гиперхолестеринемией, у

которых концентрация ЛПНП-холестерина снижается на 20-35 %, применение фенофибрата

приводило к снижению соотношений: «общий холестерин/ЛПВП-холестерин», «ЛПНП-

холестерин/ЛПВП-холестерин» и «Апо В/Апо AI», являющихся маркерами атерогенного

риска.

1

Учитывая влияние фенофибрата на концентрацию ЛПНП-холестерина и триглицеридов,

применение препарата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как

сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая

вторичную гиперлипопротеинемию, например, при сахарном диабете 2-го типа.

Во время лечения фенофибратом могут значительно уменьшиться и даже полностью

исчезнуть внесосудистые отложения холестерина (сухожильные и туберозные ксантомы). У

пациентов с повышенной концентрацией фибриногена, получавших лечение фенофибратом,

отмечено значительное снижение данного показателя так же, как и у пациентов с

повышенной концентрацией липопротеидов. Другие маркеры воспаления такие как С-

реактивный белок, также уменьшаются при лечении фенофибратом.

Для пациентов с дислипидемией и гиперурикемией дополнительное преимущество

заключается в урикозурическом эффекте фенофибрата, приводящем к снижению

концентрации мочевой кислоты приблизительно на 25 %.

В ходе клинического исследования и в экспериментах на животных было показано, что

фенофибрат снижает агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозиндифосфатом,

арахидоновой кислотой и эпинефрином.

Исходный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается. Основным плазменным

метаболитом является фенофиброевая кислота.

Всасывание

Максимальная концентрация в плазме крови (C ) достигается через 2-4 часа после приема

max

внутрь. При длительном применении концентрация препарата в плазме крови остается

стабильной независимо от индивидуальных особенностей пациента.

Максимальная концентрация в плазме крови и общее действие фенофибрата не зависят от

времени приема пищи. Поэтому Фенофибрат Канон можно принимать в любое время

независимо от приема пищи.

Распределение

Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы крови (более 99 %).

Период полувыведения

Период полувыведения фенофиброевой кислоты - около 20 часов.

Метаболизм и выведение

После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме крови

обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата - фенофиброевая

кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента CYP3A4 и не принимает

участия в микросомальном метаболизме.

Выводится главным образом почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата

глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат выводится практически полностью. Общий

клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у пожилых пациентов, не изменяется.

Препарат не кумулирует после однократного приема и при длительном применении.

При гемодиализе не выводится.

Необходимо продолжать соблюдать гипохолестеринемическую диету, которой пациент

3

придерживался до начала лечения препаратом Фенофибрат Канон.

Таблетки Фенофибрат Канон следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Таблетки Фенофибрат Канон можно принимать в любое время дня, независимо от времени

приема пищи.

Взрослые

По одной таблетке препарата Фенофибрат Канон один раз в сутки.

Пациенты, принимающие по одной капсуле фенофибрата микронизированного 200 мг или

по одной таблетке фенофибрата микронизированного 160 мг в сутки, могут перейти на прием

1 таблетки препарата Фенофибрат Канон 145 мг без дополнительной корректировки дозы.

Пожилые пациенты без почечной недостаточности

Рекомендуется принимать стандартную дозу для взрослых (1 таблетка в сутки).

Эффективность терапии следует оценивать по концентрации липидов (общего холестерина,

ЛПНП, триглицеридов) в сыворотке крови. При отсутствии терапевтического эффекта после

нескольких месяцев терапии (как правило, после 3-х месяцев) следует рассмотреть

целесообразность назначения сопутствующей или альтернативной терапии.

Пациенты с нарушениями функции печени

В связи с недостаточным количеством накопленных данных по применению фенофибрата у

пациентов с нарушениями функции печени не представляется возможным дать

рекомендации по применению препарата у данной категории больных.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с легкой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина выше 60

мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований наблюдались следующие

нежелательные эффекты, классифицируемые следующим образом: очень часто (≥1/10), часто

(≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко

(<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся

данных):

Со стороны пищеварительной системы

Часто: признаки и симптомы расстройства желудочно-кишечного тракта (боль в животе,

тошнота, рвота, диарея, метеоризм).

Нечасто: панкреатит*.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности сывороточных трансаминаз.

Нечасто: холелитиаз.

Редко: гепатит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: поражения мышц (например, диффузная миалгия, миозит, спазм мышц и

мышечная слабость).

Сосудистые нарушения

Нечасто: тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних

конечностей) *.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Редко: снижение гемоглобина и лейкоцитов.

Со стороны нервной системы

4

Нечасто: головная боль.

Со стороны половых органов

Нечасто: эректильная дисфункция.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Нечасто: кожные реакции гиперчувствительности (например, кожная сыпь, кожный зуд,

крапивница).

Редко: алопеция, реакции фоточувствительности.

Со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности.

Лабораторные показатели

Часто: повышение уровня гомоцистеина в крови **

Нечасто: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Редко: повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови.

В клиническом исследовании у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших

фенофибрат, было выявлено статистически достоверное увеличение случаев панкреатита и

случаев тромбоэмболии легочной артерии по сравнению с плацебо. В этом же исследовании

было выявлено статистически недостоверное увеличение случаев тромбоза глубоких вен.

** Среднее увеличение уровня гомоцистеина в крови у пациентов, получавших фенофибрат,

составило 6,5 мкмоль/л и имело обратимый эффект при прекращении лечения

фенофибратом. Повышенный риск тромбоза глубоких вен может быть связан с увеличением

уровня гомоцистеина. Однако, клиническая значимость вышеописанного явления не

установлена.

В период постмаркетингового применения поступали спонтанные сообщения о ряде

побочных эффектов. По имеющимся данным установить точную частоту этих эффектов

невозможно, поэтому она классифицируется как «частота неизвестна».

Со стороны органов дыхания

Интерстициальное заболевание легких.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Рабдомиолиз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Желтуха, осложнения холелитиаза (например, холецистит, холангит, желчная колика).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Тяжелые кожные реакции (например, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона,

токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны нервной системы

Утомляемость.

Имеются только единичные сообщения о передозировке. В большинстве случаев о

симптомах передозировки не сообщалось. Специфический антидот неизвестен. При

подозрении на передозировку следует назначить симптоматическое и при необходимости

поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Пероральные антикоагулянты

Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск

кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками

5

плазмы крови. В начале лечения фенофибратом рекомендуется снизить дозу

антикоагулянтов приблизительно на треть с последующим постепенным подбором дозы.

Подбор дозы рекомендуется проводить под контролем МНО (международного

нормализованного отношения).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и другие фибраты

При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими

фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна.

Такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и тщательно

контролировать состояние пациентов на предмет наличия признаков токсического влияния

на мышечную ткань.

Правастатин

Одновременное применение фенофибрата (в дозе, эквивалентной 145 мг фенофибрата) и

правастатина (40 мг 1 раз в сутки) в течение 10 дней у 23 здоровых добровольцев

сопровождалось снижением средней С правастатина на 36 % (диапазон изменений: от

mах

снижения на 69 % до увеличения на 321%), а также снижением средней величины AUC

правастатина на 28 % (диапазон изменений: от снижения на 54 % до увеличения на 128 %).

При одновременном применении с фенофибратом также отмечалось увеличение средней

С основного метаболита правастатина (3-альфа-гидрокси-изо-правастатина) на 55 %

mах

(диапазон изменений: от снижения на 32 % до увеличения на 314 %), а также увеличение

средней величины AUC основного метаболита правастатина на 39 % (диапазон изменений:

от снижения на 24 % до увеличения на 261 %).

Симвастатин

В клиническом исследовании фенофибрат применялся в дозе, эквивалентной 145 мг

фенофибрата, 1 раз в сутки в течение 10 дней. На 10 день к фенофибрату был добавлен

симвастатин в дозе 40 мг. Средняя величина AUC основного активного метаболита

симвастатина на фоне приема фенофибрата снижалась на 42% (диапазон изменений: от

снижения на 77 % до увеличения на 50 %). Фенофибрат не влиял на среднюю величину С

mах

основного активного метаболита симвастатина (среднее изменение 0 %; диапазон

изменений: от снижения на 67 % до увеличения на 92 %). Средняя минимальная

концентрация (С ) фенофиброевой кислоты после применения симвастатина

min

увеличивалась на 14 % (диапазон изменений: от снижения на 7 % до увеличения на 48 %),

что свидетельствует об отсутствии влияния симвастатина в дозе 40 мг на концентрацию

фенофиброевой кислоты в плазме крови.

Аторвастатин

Одновременное применение фенофибрата (в дозе, эквивалентной 145 мг фенофибрата) и

аторвастатина (20 мг 1 раз в сутки) в течение 10 дней у 22 здоровых добровольцев мужского

пола сопровождалось снижением на 14 % средней величины AUC аторвастатина (диапазон

изменений: от снижения на 67 % до увеличения на 44 %). Средняя С аторвастатина не

mах

изменялась (диапазон изменений: от снижения на 60 % до увеличения на 136 %). При

многократном совместном приеме фенофибрата и аторвастатина не выявлены значимые

изменения средней величины AUC (снижение на 2,3 %; диапазон изменений: от снижения на

39 % до увеличения на 40 %) и С (снижение на 3,8 %; снижения на 29 % до увеличения на

mах

42 %) фенофиброевой кислоты.

Розувастатин

Одновременное применение фенофибрата (67 мг 3 раза в сутки) и розувастатина (10 мг 1 раз

6

в сутки) в течение 7 дней не приводило к клинически значимому изменению концентрации

обоих действующих веществ в плазме крови.

Эзетимиб

При одновременном применении с фенофибратом концентрация общего эзетимиба

увеличивается примерно в 1,5 раз. Данное повышение расценивается как клинически

незначимое.

Циклоспорин

Описано несколько тяжелых случаев обратимого нарушения почечной функции во время

одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином. Поэтому необходимо тщательно

контролировать состояние почечной функции у таких пациентов и отменить фенофибрат в

случае серьезного изменения лабораторных показателей.

Производные тиазолидиндиона (глитазоны)

При одновременном применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о нескольких

случаях обратимого парадоксального снижения концентрации холестерина ЛПВП. Поэтому

при проведении одновременной терапии рекомендуется контроль концентрации холестерина

ЛПВП, и в случае выраженного снижения концентрации холестерина ЛПВП средства

отменить.

Изоферменты цитохрома Р450

Исследования микросом из печени человека in vitro показали, что фенофибрат и

фенофиброевая кислота не являются ингибиторами следующих изоферментов цитохрома

Р450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 или CYP1A2). В терапевтических концентрациях эти

соединения являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP2A6 и слабыми

или умеренными ингибиторами CYP2C9. Пациенты, принимающие фенофибрат совместно с

лекарственными средствами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19, CYP2A6 и

особенно CYP2C9, с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным

наблюдением и, при необходимости, рекомендуется корректировать дозы этих средств.

Секвестранты желчных кислот

Поскольку полимерные ионообменные смолы могут связываться с другими принимаемыми

одновременно лекарственными средствами, следует принимать фенофибрат не менее чем за

1 час до или через 6 часов после приема секвестрантов желчных кислот, чтобы избежать

нарушения всасывания.

Перед тем как приступить к лечению фенофибратом, следует провести соответствующее

лечение для устранения причины вторичной гиперхолестеринемии, например, при таких

заболеваниях как неконтролируемый сахарный диабет 2 типа, гипотиреоз, нефротический

синдром, диспротеинемия, обструктивные заболевания печени, последствия

медикаментозной терапии, алкоголизм.

У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные

контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет ли гиперлипидемия

первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение концентрации липидов

может быть вызвано приёмом эстрогенов.

Функция печени

При приеме фенофибрата и других средств, снижающих концентрации липидов, у некоторых

пациентов описано повышение активности «печеночных» трансаминаз. В большинстве

случаев такое повышение было временным, незначительным и бессимптомным.

7

Рекомендуется контролировать активность трансаминаз (аланинаминотрансфераза (АЛТ),

аспартатаминотрансфераза (ACT)) каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев и

периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения

повысилась активность «печеночных» трансаминаз, требуют внимания, и в случае

повышения активности АЛТ и ACT более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей

нормы прием средства прекращают. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный

зуд) следует провести лабораторные исследования и, в случае подтверждения диагноза

гепатит, отменить фенофибрат.

Панкреатит

Были описаны случаи развития панкреатита в период лечения фенофибратом. Возможными

причинами панкреатита в этих случаях были: недостаточная эффективность средства у

пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, прямое воздействие средства, а также

вторичные явления, связанные с наличием камней или образованием осадка в желчных

протоках, сопровождающихся непроходимостью общего желчного протока.

Скелетные мышцы

При приеме фенофибрата и других лекарственных средств, снижающих концентрацию

липидов, описаны случаи токсического влияния на мышечную ткань, с или без почечной

недостаточности, включая очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота таких нарушений

повышается в случае гипоальбуминемии и почечной недостаточности в анамнезе.

Токсическое влияние на мышечную ткань может быть заподозрено на основании жалоб

пациента на слабость, диффузную миалгию, миозит, мышечные спазмы и судороги и/или

выраженного повышения активности креатининфосфокиназы (КФК) (более чем в 5 раз по

сравнению с верхней границей нормы). В этих случаях лечение фенофибратом необходимо

прекратить.

Риск развития рабдомиолиза может повышаться у пациентов с предрасположенностью к

миопатии и/или рабдомиолизу, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по

наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем. Таким

пациентам следует назначать средство только в том случае, если ожидаемая польза

превышает возможный риск развития рабдомиолиза.

При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы или другими

фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна,

особенно если пациент до начала лечения имел заболевание мышц. В связи с этим,

совместное назначение фенофибрата и статина допустимо только при наличии у пациента

тяжелой смешанной дислипидемии и высокого сердечнососудистого риска, при отсутствии

заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля, направленного на

выявление признаков развития токсического влияния на мышечную ткань.

Функция почек

При применении фенофибрата в качестве монотерапии или в сочетании со статинами, у

некоторых пациентов было отмечено обратимое повышение концентрации креатинина в

сыворотке крови. В клинических исследованиях повышение креатинина более чем на 30

мкмоль/л от исходного значения было выявлено у 10 % пациентов, получавших

комбинированную терапию фенофибратом и симвастатином и у 4,4 % пациентов,

получавших монотерапию симвастатином. У 0,3 % пациентов на фоне комбинированной

терапии отмечалось клинически значимое повышение концентрации креатинина в сыворотке

крови (более 200 мкмоль/л).

8

Повышение концентрации креатинина, обычно оставалось стабильным с течением времени

без признаков дальнейшего увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови при

длительной терапии и с тенденцией к возврату концентрации креатинина к исходным

значениям после отмены лечения. Клиническое значение данных изменений не установлено.

Рекомендуется определять концентрацию креатинина в первые три месяца терапии и

периодически в течение дальнейшего лечения. Особенно тщательный контроль функции

почек необходимо осуществлять у пациентов с риском развития почечной недостаточности,

а именно у лиц пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом. В случае повышения

концентрации креатинина более чем на 50 % относительно верхней границы нормы прием

препарата следует прекратить.

Венозная тромбоэмболия

В клиническом исследовании отмечена более высокая частота тромбоэмболии легочной

артерии (ТЭЛА) и тромбоза глубоких вен (ТГВ) в группе фенофибрата по сравнению с

группой плацебо. Доля пациентов с ТГВ составляла 1,3 % (67/4895) в группе фенофибрата и

0,97 % (48/4900) в группе плацебо (р = 0,074). ТЭЛА отмечалась у 53 (1,0 %) пациентов в

группе фенофибрата и у 32 (0,7 %) пациентов в группе плацебо (р = 0,022).

Парадоксальное снижение содержания холестерина ЛПВП

В клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении описаны случаи

выраженного снижения содержания холестерина ЛПВП (менее 2 мг/дл [0,052 ммоль/л])

после начала терапии фибратами у пациентов с сахарным диабетом и без диабета. Снижение

содержания холестерина ЛПВП сопровождалось уменьшением содержания

аполипопротеина AI. Такое снижение обычно развивалось в период от 2 недель до 1 года

после начала применения фибратов. Содержание холестерина ЛПВП оставалось низким до

тех пор, пока продолжалась терапия фибратами. После прекращения терапии фибратами

отмечался быстрый и устойчивый ответ (повышение содержания холестерина ЛПВП).

Клиническое значение такого снижения содержания холестерина ЛПВП не установлено.

Рекомендуется контролировать содержания холестерина ЛПВП в течение первых нескольких

месяцев после начала терапии фибратами. При выраженном снижении содержания

холестерина ЛПВП следует отменить препарат и продолжить контроль содержания

холестерина ЛПВП до его возвращения к исходным значениям. Повторно назначать фибраты

таким пациентам не следует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими

механизмами

Препарат Фенофибрат Канон не влияет или влияет в минимальной степени на способность к

вождению транспортного средства и управлению механизмами (риск развития

головокружения).

Инструкция: Фенофибрат Канон