ФОЛИТРЕКС

Содержимое флакона: белая или почти белая лиофилизированная масса.

Восстановленный раствор: прозрачный бесцветный, или с желтоватым, или желтовато-

зеленоватым оттенком раствор.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 100 мг и 500 мг.

15

Лиофилизат, содержащий 100 мг или 500 мг пеметрекседа, помещают во флакон

бесцветного нейтрального стекла или во флакон бесцветного стекла I гидролитического

класса, укупоренный пробкой лиофильной из бромбутилового каучука, обкатанной

алюминиево-пластиковым колпачком.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Противоопухолевые средства; антиметаболиты; аналоги фолиевой кислоты.

Код ATX: L01BA04

Фармакологические свойства

Пеметрексед является многоцелевым противоопухолевым антифолатом, который

оказывает свое действие путем нарушения ключевых фолат-зависимых метаболических

процессов, крайне важных для репликации клеток.

Исследования in vitro показали, что пеметрексед ведет себя как многоцелевой антифолат,

ингибируя тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR),

глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми

фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов.

Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и

1

мембранных белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку,

пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью

фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в

клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT.

Полиглутаминирование– это зависимый от времени и концентрации процесс, который

встречается в опухолевыхклетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У

метаболитов, полученных в процессе полиглутаминирования, увеличен внутриклеточный

период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых

клетках.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro

наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м2. Исследования in vitro

показали, что около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Нарушение функции

почек разной степени тяжести не оказывало заметного влияния на связывание пеметрекседа

с белками плазмы. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

Пеметрексед в основном выводится почками, при этом от 70 до 90% введенной дозы

обнаруживается в неизменном виде в течение первых 24 часов после введения.

Исследования in vitro показывают, что пеметрексед активно секретируется ОАТ3

(переносчиком органических анионов 3). У пациентов с нормальной функцией почек

(клиренс креатинина 90 мл/мин) общий системный клиренс пеметрекседа составляет

91,8 мл/мин, период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа. Межпациентная

вариабельность клиренса умеренная, составляет 19,3%. Площадь под кривой

«концентрация – время» (AUC) и максимальная плазменная концентрация пеметрекседа

увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа остается

неизменной в течение нескольких циклов терапии.

Одновременное введение цисплатина не оказывает влияние на фармакокинетические

свойства пеметрекседа. Применение фолиевой кислоты перорально и витамина B₁₂

внутримышечно не влияло на фармакокинетику пеметрекседа.

Немелкоклеточный рак легкого

Препарат ФОЛИТРЕКС в комбинации с цисплатином показан для первой линии терапии

пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком

легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.

2

Препарат ФОЛИТРЕКС в качестве монотерапии показан для поддерживающей терапии

местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, кроме

преимущественно плоскоклеточной гистологической формы, у пациентов с отсутствием

прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины.

Препарат ФОЛИТРЕКС в качестве монотерапии показан для второй линии терапии у

пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком

легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.

Злокачественная мезотелиома плевры

Препарат ФОЛИТРЕКС в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с

нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс

химиотерапии.

• Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в

состав препарата;

• Миелосупрессия (абсолютное число нейтрофилов <1500/мм³, число тромбоцитов

<100000/ мм³);

• Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <45 мл/мин);

• Беременность, период грудного вскармливания;

• Детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);

• Одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки.

• При нарушении функции печени;

• При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте

миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Контрацепция у мужчин и женщин

Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Женщины в детородном возрасте

должны пользоваться эффективными методами контрацепции в ходе терапии

пеметрекседом и в течение 6 месяцев после ее завершения. Половозрелым мужчинам

следует использовать надежные средства контрацепции, так как не рекомендуется

становиться отцами на протяжении терапии и до 3 месяцев после ее завершения.

Беременность

3

Данные по применению пеметрекседа у беременных женщин отсутствуют, но

предполагается, что он, как и другие антиметаболиты, может вызывать серьезные

врожденные дефекты при применении во время беременности. В исследованиях на

животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную функцию. Пеметрексед

не следует применять во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли пеметрексед в грудное молоко, так что нельзя исключить

нежелательных реакций у грудного ребенка. Кормление грудью во время терапии

пеметрекседом следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Вследствие того, что терапия пеметрекседом может вызывать необратимое бесплодие,

мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.

Терапия препаратом ФОЛИТРЕКС может проводиться только под наблюдением врача,

имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

ФОЛИТРЕКС в комбинации с цисплатином

Рекомендованная доза препарата ФОЛИТРЕКС составляет 500 мг/м2 в виде внутривенной

инфузии в течение не менее 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в

течение 2 часов примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в

первый день каждого 21-дневного цикла. Пациентам должна быть проведена

противорвотная терапия, а также обеспечена адекватная гидратация до и/или после

введения цисплатина (также следует обратится к инструкции по медицинскому

применению цисплатина с целью получения специфических рекомендаций относительно

дозирования).

ФОЛИТРЕКС в качестве монотерапии

Для пациентов с немелкоклеточным раком легкого после химиотерапии рекомендованная

доза препарата ФОЛИТРЕКС составляет 500 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение

10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата ФОЛИТРЕКС

Для снижения частоты возникновения и степени тяжести кожных реакций необходимо

применять глюкокортикостероиды за день до введения, в день введения и на следующий

день после введения пеметрекседа. Глюкокортикостероид должен быть эквивалентен 4 мг

4

дексаметазона, принимаемого перорально 2 раза в день (см. раздел «Особые указания»).

Для снижения токсичности препарата пациенты, получающие терапию пеметрекседом,

должны ежедневно принимать препараты фолиевой кислоты или мультивитамины с

содержанием фолиевой кислоты (от 350 до 1000 мкг). Необходимо принять минимум пять

доз фолиевой кислоты в течение семи дней перед первым введением пеметрекседа. Прием

должен продолжаться на протяжении всего курса терапии пеметрекседом, а также в течение

21 дня после последнего введения пеметрекседа. В 7-дневный период перед первым

введением пеметрекседа пациенту необходимо ввести одну внутримышечную инъекцию

витамина В₁₂ (1000 мкг), далее – по одной инъекции каждые три цикла. Последующие

инъекции витамина В₁₂ могут быть выполнены в тот же день, что введение пеметрекседа.

Наблюдение

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить мониторинг всех

пациентов, который включает в себя общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и

определение числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым

введением пеметрекседа необходимо выполнить биохимический анализ крови. Перед

началом каждого цикла химиотерапии у пациентов должны наблюдаться следующие

показатели: абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1500 клеток/мм3, число тромбоцитов

≥100000 клеток/мм3. Клиренс креатинина должен составлять ≥ 45 мл/мин. Концентрация

общего билирубина должна быть ≤ 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН). Уровень

щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы

(АЛТ) должен быть в ≤ 3 раза от ВГН. Уровень ЩФ, АСТ и АЛТ в ≤ 5 раз от ВГН допустим

при наличии метастазов в печени.

Рекомендации по коррекции дозы

Коррекцию дозы перед повторными циклами следует проводить, основываясь на наиболее

низком из гематологических показателей или на максимально выраженной

негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может

быть отложено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере

восстановления терапию следует продолжить в соответствии с рекомендациями,

приведенными в Таблицах 1–3, которые относятся к применению пеметрекседа в

монотерапии или в комбинации с цисплатином.

5

Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при

комбинированной терапии) и цисплатина

Гематологическая токсичность Коррекция дозы (мг/м2)

Минимальное абсолютное число нейтрофилов 75% от предыдущей дозы

<500/мм³ и минимальное число тромбоцитов (пеметрексед и цисплатин)

≥50000/мм³

Минимальное число тромбоцитов <50000/мм³, 75% от предыдущей дозы

независимо от минимального абсолютного числа (пеметрексед и цисплатин)

нейтрофилов

Минимальное число тромбоцитов <50000/мм³ с 50% от предыдущей дозы

кровотечениема, независимо от минимального (пеметрексед и цисплатин)

абсолютного числа нейтрофилов

а Эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥ 2 степени в соответствии с Общими

критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

При развитии негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности)

≥ 3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей,

соответствующих уровню менее или равному уровню у пациента до начала лечения. Далее

терапию необходимо возобновить в соответствии с рекомендациями, приведенными в

Таблице 2.

Таблица 2. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при

комбинированной терапии) и цисплатина

Негематологическая токсичность а, Коррекция дозы Коррекция дозы

б пеметрекседа (мг/м2) цисплатина (мг/м2)

Любая токсичность 3 или 4 степени за 75% от предыдущей 75% от предыдущей

исключением воспаления слизистой дозы дозы

оболочки

Диарея, требующая госпитализации 75% от предыдущей 75% от предыдущей

(независимо от степени), или диарея 3 дозы дозы

или 4 степени

Воспаление слизистой оболочки 3 или 50% от предыдущей 100% от предыдущей

4 степени дозы дозы

а Согласно критериям NCI СТС;

б За исключением нейротоксичности.

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина

представлена в Таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени лечение необходимо

прекратить.

6

Таблица 3. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при

комбинированной терапии) и цисплатина

Степень нейротоксичности Коррекция дозы Коррекция дозы

а пеметрекседа (мг/м2) цисплатина (мг/м2)

0–1 100% от предыдущей дозы 100% от предыдущей дозы

2 100% от предыдущей дозы 50% от предыдущей дозы

а Согласно критериям NCI СТС

Терапию пеметрекседом следует отменить, если у пациента наблюдается гематологическая

или негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений дозы. Терапию

следует немедленно прекратить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

При проведении клинических исследований не было получено данных о повышении риска

развития нежелательных явлений у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с

пациентами в возрасте до 65 лет. Режим снижения доз соответствует общим

рекомендациям.

Дети

Препарат ФОЛИТРЕКС не предназначен для применения у детей.

Пациенты с нарушением функции почек

Пеметрексед в основном выводится в неизменном виде почками. При показателях клиренса

креатинина ≥ 45 мл/мин коррекция дозы не требуется. Пациентам, у которых клиренс

креатинина менее 45 мл/мин, применение пеметрекседа не рекомендуется в связи с

недостаточностью данных по применению препарата у такой категории пациентов (см.

раздел «Особые указания» и «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Не было установлено взаимосвязи между показателями АСТ, АЛТ или общего билирубина

и фармакокинетикой пеметрекседа. Недостаточно данных по применению препарата у

пациентов с нарушением функции печени с повышением концентрации билирубина

больше, чем в 1,5 раза от ВГН, и/или повышением активности аминотрансфераз больше,

чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или больше, чем в 5 раз от ВГН

(при наличии метастазов в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

• В качестве растворителя используют только 0,9% раствор натрия хлорида.

7

• Для препарата дозировкой 100 мг: для получения раствора для инфузий, содержимое

флакона растворяют в 4,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до

концентрации 25 мг/мл (приблизительно). Каждый флакон аккуратно взбалтывают до

полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным;

допустим цвет раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтоватого цвета.

рH восстановленного раствора составляет от 6,6 до 7,8. Требуется дополнительное

разведение.

Для препарата дозировкой 500 мг: для получения раствора для инфузий, содержимое

флакона растворяют в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до

концентрации 25 мг/мл (приблизительно). Каждый флакон аккуратно взбалтывают до

полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным;

допустим цвет раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтоватого цвета.

рH восстановленного раствора составляет от 6,6 до 7,8. Требуется дополнительное

разведение.

• Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно

развести до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида.

• Перед введением раствор препарата необходимо визуально проверить на наличие

механических включений и изменение цвета. Если наблюдаются механические включения,

раствор не вводят.

• Раствор для введения необходимо использовать немедленно, так как раствор

пеметрекседа не содержит антибактериальных консервантов. Раствор предназначен только

для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата подлежит

уничтожению.

Меры предосторожности при приготовлении и введении

Как и при обращении с другими потенциально токсичными противоопухолевыми

препаратами, следует проявлять осторожность при обращении и приготовлении раствора

для инфузии пеметрекседа. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор

пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть кожу водой с

мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует тщательно

промыть ее водой. Пеметрексед не оказывает кожно-нарывного действия. При

повреждении сосуда не существует специального антидота. Зафиксировано незначительное

число случаев повреждения сосуда при введении пеметрекседа, которые не оценивались

исследователем как серьезные. При повреждении сосуда необходимо следовать локальным

стандартам лечения.

8

Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с терапией

пеметрекседом (в качестве монотерапии или в комбинированной терапии), являются:

подавление функции костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении,

лейкопении, тромбоцитопении; желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся в виде

анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запора, фарингита, воспаления слизистой оболочки и

стоматита. Другие нежелательные явления включают нефротоксичность, повышенный

уровень аминотрансфераз, алопецию, усталость, обезвоживание, сыпь, инфекцию/сепсис и

нейропатию. Редко наблюдаются такие явления, как синдром Стивенса-Джонсона и

токсический эпидермальный некролиз.

Ниже приведены сведения о нежелательных явлениях применения пеметрекседа как в

качестве монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами

(независимо от причинно-следственной связи), наблюдавшиеся в клинических

исследованиях и в пострегистрационном периоде.

Нежелательные реакции приведены в соответствии с классами систем органов,

представленными в медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности

(MedDRA). В каждом классе систем органов нежелательные реакции распределены и

представлены по частоте развития: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто

(≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота

неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Ниже представлены нежелательные явления разной степени тяжести, независимо от

причинно-следственной связи, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при

применении пеметрекседа в сравнении с доцетакселом, при применении пеметрекседа в

комбинации с цисплатином в сравнении с гемцитабином в комбинации с цисплатином, при

применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином в сравнении с монотерапией

цисплатином, при применении пеметрекседа с оптимальной поддерживающей терапией в

сравнении с плацебо с оптимальной поддерживающей терапией и в пострегистрационном

периоде:

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции1, фарингит; часто – сепсис2; очень редко –

дермогиподермит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения,

лейкопения, снижение уровня гемоглобина; часто – фебрильная нейтропения,

тромбоцитопения; нечасто – панцитопения; редко – аутоиммунная гемолитическая анемия.

9

Нарушения со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность; редко –

анафилактический шок.

Нарушения метаболизма и питания: часто – дегидратация.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – нарушение вкуса, периферическая

моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение; нечасто –

острое нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, внутричерепное

кровоизлияние.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – конъюнктивит, сухость глаз, повышенное

слезотечение, сухой кератоконъюнктивит, отек век, заболевание поверхностных тканей

глаза.

Нарушения со стороны сердца: часто – сердечная недостаточность, аритмия; нечасто –

стенокардия, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, наджелудочковая аритмия.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто – периферическая ишемия3.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто – легочная эмболия, интерстициальная пневмония2,4.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто – стоматит, анорексия, рвота, диарея,

тошнота; часто – диспепсия, запор, боль в животе; нечасто – ректальные кровотечения,

желудочно-кишечные кровотечения, перфорация кишечника, эзофагит, колит5.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышенный уровень

АЛТ, повышенный уровень АСТ; редко – гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – сыпь, шелушение;

часто – гиперпигментация, зуд, мультиформная эритема, алопеция, крапивница; редко –

эритема; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона2, токсический эпидермальный

некролиз2, пемфигоид, буллезный дерматит, приобретенный буллезный эпидермолиз,

эритематозный отек6, псевдоцеллюлит, дерматит, экзема, пруриго.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – снижение клиренса

креатинина, увеличение уровня креатинина5; часто – почечная недостаточность, снижение

скорости клубочковой фильтрации; частота неизвестна – нефрогенный несахарный диабет,

некроз почечных канальцев.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – утомляемость; часто –

пирексия, боль, отек, боль в груди, воспаление слизистой оболочки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто – повышение уровня гамма-

глутамилтрасферазы (ГГТ).

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: нечасто – лучевой эзофагит, лучевой

пневмонит, редко – случаи рецидива побочных эффектов лучевой терапии.

10

1– с нейтропенией или без нее;

2– иногда с летальным исходом;

3–иногда приводит к некрозу конечностей;

4–с дыхательной недостаточностью;

5–наблюдалось только в комбинации с цисплатином;

6–преимущественно нижних конечностей.

Зарегистрированные симптомы передозировки включали нейтропению, анемию,

тромбоцитопению, воспаление слизистой оболочки, сенсорную полинейропатию и сыпь.

Ожидаемые осложнения передозировки включают подавление функции костного мозга,

проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться

присоединение инфекций с лихорадкой или без лихорадки, диарея и/или воспаление

слизистой оболочки.

В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий

анализ крови.

Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Пеметрексед в основном выводится в неизменном виде почками посредством канальцевой

секреции и, в меньшей степени, посредством клубочковой фильтрации.

Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед активно секретируется

посредством ОАТЗ (переносчик органических анионов человека 3 типа).

Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими, как

аминогликозиды, «петлевые» диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин)

может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять

такие препараты в комбинации с пеметрекседом, при необходимости тщательно следить за

клиренсом креатинина.

Совместное применение препаратов, которые также выводятся посредством канальцевой

секреции (например, пробенецид, пенициллин), может привести к снижению клиренса

пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с

пеметрекседом, при необходимости тщательно следить за клиренсом креатинина.

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) применение

нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например,

ибупрофена >1600 мг/сутки или ацетилсалициловой кислоты ≥1,3 г/сутки) может привести

к снижению клиренса пеметрекседа и, как следствие, повысить частоту нежелательных

11

явлений при применении пеметрекседа. Следует с осторожностью применять НПВП в

высоких дозах одновременно с пеметрекседом у пациентов с нормальной функцией почек

(клиренс креатинина ≥80 мл/мин).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (КК

45–79 мл/мин) следует избегать одновременного применения пеметрекседа с НПВП в

высоких дозах в течение двух дней перед применением пеметрекседа, в день применения и

в течение двух дней после применения пеметрекседа (см. раздел «Особые указания»).

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с

длительным периодом полувыведения, такими как пироксикам или рофекоксиб,

одновременное применение этих препаратов с пеметрекседом у пациентов с почечной

недостаточностью легкой или умеренной степени следует прекратить на следующий

период времени: как минимум пять дней до введения пеметрекседа, в день введения и в

течение как минимум двух дней после введения пеметрекседа (см. раздел «Особые

указания»). Если требуется совместное применение НПВП и пеметрекседа, у пациентов

должен проводиться строгий мониторинг проявлений токсичности, особенно

миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Пеметрексед подвергается ограниченному метаболизму в печени. Результаты исследований

in vitro с применением микросом печени человека показали, что не ожидается клинически

значимого ингибирования пеметрекседом метаболического клиренса препаратов, которые

метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Взаимодействия, общие для цитотоксических препаратов

Из-за высокого риска тромбообразования у пациентов с онкологическими заболеваниями

часто проводится антикоагуляционная терапия. Высокая индивидуальная вариабельность

состояния свертывающей системы крови в течение заболевания и возможность

взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой

химиотерапией требуют повышенной частоты мониторинга МНО (международное

нормализованное отношение), если принимается решение о лечении пациента

пероральными антикоагулянтами.

Противопоказано одновременное применение: вакцина против желтой лихорадки ввиду

риска генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом (см. раздел

«Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение: живые аттенуированные вакцины (кроме

вакцины против желтой лихорадки, с которой одновременное применение

противопоказано) ввиду риска системного заболевания с возможным летальным исходом.

12

Риск повышается у пациентов с уже имеющейся иммуносупрессией из-за их фонового

заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если таковые существуют

(полиомиелит) (см. раздел «Особые указания»).

При одновременном применении с живыми ослабленными вакцинами возможна

интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его

побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме

больного в ответ на введение вакцины.

Фармакокинетика пеметрекседа не изменяется при применении с фолиевой кислотой

перорально, витамином В внутримышечно и при комбинированном применении с

цисплатином.

₁₂

Пеметрексед несовместим с растворами, содержащими кальций, в том числе с раствором

Рингера лактата и раствором Рингера. В отсутствии иных исследований совместимости

пеметрексед не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется в форме

нейтропении, тромбоцитопении и анемии (или панцитопении) (см. раздел «Побочное

действие»). Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с

подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Пеметрексед не следует

применять до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет ≥ 1500 клеток/мм³,

а число тромбоцитов – ≥ 100000 клеток/мм³. Снижение дозы в начале очередного цикла

основывается на наименьших значениях АЧН, числа тромбоцитов и максимальной

негематологической токсичности, которые наблюдались в предыдущем цикле терапии (см.

раздел «Способ применения и дозы»).

В тех случаях, когда проводилась премедикация фолиевой кислотой и витамином В₁₂,

отмечались мышечная токсичность и снижение частоты гематологической и

негематологической токсичности степени 3/4, такой как нейтропения, фебрильная

нейтропения и инфекция с нейтропенией степени 3/4. Поэтому всех пациентов,

принимающих терапию пеметрекседом, следует проинструктировать по поводу приема

фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в качестве профилактической меры для снижения

токсичности, связанной с терапией (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, не получавших премедикацию глюкокортикостероидом, отмечались кожные

реакции. Премедикация дексаметазоном (или эквивалентным препаратом) может снизить

частоту и степень тяжести кожных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»).

13

Было изучено недостаточное количество пациентов с клиренсом креатинина ниже

45 мл/мин. Поэтому применение пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина

<45 мл/мин не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и

«Противопоказания»).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (клиренс

креатинина от 45 до 79 мл/мин) следует избегать применения НПВП, таких как ибупрофен

и ацетилсалициловая кислота (>1,3 г/сутки), в течение двух дней перед применением

пеметрекседа, в день применения и в течение двух дней после применения пеметрекседа

(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени, которым

показана терапия пеметрекседом, применение НПВП с длительным периодом

полувыведения должно быть прекращено как минимум за пять дней до введения

пеметрекседа, в день введения и в течение как минимум двух дней после введения

пеметрекседа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При монотерапии пеметрекседом или при его применении в комбинации с другими

химиотерапевтическими препаратами отмечались серьезные явления со стороны почек, в

том числе острая почечная недостаточность. При этом у многих пациентов, у которых они

наблюдались, были факторы риска развития явлений со стороны почек, в том числе

обезвоживание или уже имеющиеся гипертензия или диабет. Согласно постмаркетинговым

данным, при применении пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с

другими химиотерапевтическими препаратами также отмечались случаи развития

нефрогенного сахарного диабета и некроза почечных канальцев. Большинство случаев

разрешались после прекращения применения пеметрекседа. Необходим регулярный

контроль за состоянием пациентов на предмет развития острого тубулярного некроза,

снижения функции почек и признаков и симптомов нефрогенного несахарного диабета

(например, гипернатриемии).

Влияние тканевой жидкости, например, плеврального выпота или асцита, на действие

пеметрекседа до конца не определено. В ходе клинических исследований у пациентов с

солидными опухолями устойчивое скопление тканевой жидкости не оказывало влияния на

плазменную концентрацию или клиренс пеметрекседа по сравнению с пациентами без

скопления тканевой жидкости. Таким образом, следует рассмотреть возможность

дренирования скопившейся жидкости перед началом терапии пеметрекседом, однако оно

может не понадобиться.

Ввиду желудочно-кишечной токсичности пеметрекседа, применяемого в комбинации с

цисплатином, наблюдалось сильное обезвоживание. Пациентам должна быть проведена

14

противорвотная терапия, а также обеспечена адекватная гидратация до и/или после

терапии.

Серьезные сердечно-сосудистые нежелательные явления, в том числе инфаркт миокарда и

нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто в ходе клинических

исследований пеметрекседа, как правило, при применении в комбинации с другим

цитотоксическим препаратом, при этом в основном у пациентов с фоновыми факторами

риска сердечно-сосудистых заболеваний (см. раздел «Побочное действие»).

Поскольку состояние иммуносупрессии распространено у онкологических пациентов, не

рекомендуется сопутствующая вакцинация живыми аттенуированными вакцинами (см.

разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Ввиду того, что пеметрексед может вызывать генетические нарушения, половозрелым

мужчинам не рекомендуется становиться отцами на протяжении терапии пеметрекседом и

до 3 месяцев после нее. Рекомендуется использовать надежные методы контрацепции или

воздерживаться от половой жизни. Вследствие того, что пеметрексед может вызывать

необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения

спермы до начала терапии.

Женщины в детородном возрасте должны применять надежные методы контрацепции во

время терапии пеметрекседом и в течение 6 месяцев после ее завершения (см. раздел

«Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Отмечались случаи лучевого пневмонита у пациентов, получавших лучевую терапию до,

во время или после терапии пеметрекседом. Таким пациентам должно быть уделено особое

внимание; следует с осторожностью применять другие радиосенсибилизирующие

препараты.

У пациентов, проходивших лучевую терапию несколько недель или лет назад, отмечались

случаи рецидива побочных явлений лучевой терапии.

Препарат содержит около 54 мг натрия на флакон. Это следует учитывать при диете с

контролируемым уровнем содержания натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Влияние пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами не изучалось.

Однако отмечалось, что пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость. Поэтому

пациентов, у которых наблюдается повышенная утомляемость, следует предостеречь от

управления транспортными средствами и работы с механизмами.

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке (флакон в пачке).

Хранить в местах, недоступных для детей.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Фирма-владелец регистрационного удостоверения/ Организация, принимающая

претензии от потребителей:

ООО «Фарм-Синтез»

Юридический адрес: 249010, Калужская обл., район Боровский, г. Боровск, ул. Московская,

д. 30

Тел: +7 (4842) 92-24-10;

Адрес электронной почты: info@pharm-sintez.info; npr@pharm-sintez.ru;

www.pharm-sintez.ru

Производитель:

• ООО «КОМПАНИЯ «ДЕКО»

Тверская обл., г.о. Вышневолоцкий, п. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а

или

• ООО «Фарм-Синтез»

Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30

Фасовщик (первичная упаковка):

• ООО «КОМПАНИЯ «ДЕКО»

Тверская обл., г.о. Вышневолоцкий, п. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а

или

• ООО «Фарм-Синтез»

Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30

16

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка):

• ООО «КОМПАНИЯ «ДЕКО»

Тверская обл., г.о. Вышневолоцкий, п. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а

или

• ООО «Фарм-Синтез»

Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30

или

Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30, помещ. 4

Выпускающий контроль качества:

ООО «Фарм-Синтез»

Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30, помещ. 4

17

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.