Инструкция по применению Фтизоактив

Изониазид

Изониазид – противотуберкулезное средство; действует бактериостатически. Является

пролекарством – микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до

активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-

редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта 2-ненасыщенных

жирных кислот в миколиевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с

1

разветвленной цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует

в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид

также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает

защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium

kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения

необходимо определять чувствительность к изониазиду).

Пиридоксин

Пиридоксин действует как коэнзим, участвуя в биохимических реакциях, включая

метаболизм аминокислот и гликогена, в синтезе нуклеиновых кислот, гемоглобина,

сфингомиелина и других сфинголипидов, в синтезе медиатора серотонина, дофамина,

норэфедрина и гамма-аминомасляной кислоты. Пиридоксин обладает

антинейротоксическим действием. Применение пиридоксина уменьшает побочные

эффекты со стороны центральной нервной системы (ЦНС).

Изониазид

Быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и

биодоступность.

На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект «первого прохождения»

через печень. Время достижения максимальной концентрации изониазида в плазме крови

– 1–2 ч, максимальная концентрация в плазме крови после приема внутрь однократной

дозы 300 мг – 3–7 мкг/мл. Связь с белками плазмы незначительная – до 10 %.

Объем распределения – 0,57–0,76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму,

проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную,

асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени,

мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных

продуктов.

В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида,

который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин,

оказывающий гепатотоксическое действие путем образования системой цитохрома Р450

при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость

ацетилирования генетически детерминирована; у людей с «медленным» ацетилированием

мало N-ацетилтрансферазы. Является индуктором изофермента CYP2Е1. Период

2

полувыведения (Т ) для «быстрых ацетиляторов» – 0,5–1,6 ч; для «медленных» – 2–5 ч.

1/2

При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 6,7 ч.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика изониазида может

изменяться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Период полувыведения для детей в возрасте от 1,5 до 15 лет – 2,3–4,9 ч, а у

новорожденных – 7,8–9,8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования

у новорожденных). Несмотря на то, что показатель Т значительно варьирует в

1/2

зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее

значение Т составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 5,1 ч (900 мг). При повторных

1/2

назначениях период полувыведения укорачивается до 2–3 ч.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75–95 % изониазида, в

основном в форме неактивных метаболитов – N-ацетилизониазида и изоникотиновой

кислоты. При этом у «быстрых ацетиляторов» содержание N-ацетилизониазида составляет

93 %, а у «медленных» – не более 63 %. Небольшие количества выводятся кишечником.

Изониазид удаляется из крови во время гемодиализа; 5-ти часовой гемодиализ позволяет

удалить из крови до 73 % изониазида.

Пиридоксин

Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество

абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием

фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль-5-фосфат и

пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль-5-фосфат с белками плазмы связывается на 90 %.

Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше – в

мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с

грудным молоком. Период полувыведения из плазмы – 15–20 дней.

Выводится почками, а также в ходе гемодиализа.

Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, алкоголизм, печеночная недостаточность

легкой и средней степени тяжести, нарушения функции печени в анамнезе или

хронические нарушения функции печени, почечная недостаточность, судорожные

припадки, возраст старше 35 лет, истощенные пациенты, длительный прием других

потенциально гепатотоксических лекарственных средств, отмена терапии изониазидом в

анамнезе, периферическая нейропатия, ВИЧ-инфекция, декомпенсированные заболевания

сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия,

артериальная гипертензия), ишемическая болезнь сердца, гипотиреоз, сахарный диабет,

психические заболевания в анамнезе, «медленные ацетиляторы», женский пол.

Применение при беременности и период грудного вскармливания

Беременность

Изониазид проникает через плаценту, поэтому применение препарата в период

беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери

превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Изониазид проникает в грудное молоко. На время лечения рекомендуется прекратить

грудное вскармливание.

Расчет дозы препарата производят по изониазиду.

Дозы и длительность лечения препаратом устанавливаются индивидуально в зависимости

от характера и тяжести заболевания, эффективности лечения и переносимости.

Дозы и длительность приема препарата должны определяться согласно официальным

действующим федеральным руководствам по туберкулезу.

Препарат принимают внутрь, запивая большим количеством воды. Препарат следует

принимать натощак (по крайней мере, за 0,5 часа до еды или через 2 часа после).

Взрослые

Лечение

Суточная доза изониазида (при ежедневном приеме) пациентам с массой тела 33–50 кг –

300 мг, пациентам с массой тела 51–70 кг – 300–600 мг, пациентам с массой тела более 70

4

кг – 600 мг. Максимальная суточная доза 600 мг.

Профилактика

По 5–10 мг/кг/сутки, максимальная суточная доза 600 мг.

Дети

Лечение

Суточная доза изониазида (при ежедневном приеме) – 7–15 мг/кг массы тела.

Максимальная суточная доза 600 мг.

Профилактика

По 5–10 мг/кг/сутки, максимальная суточная доза 600 мг.

Особые группы пациентов

Пациентам с нарушением функции почек

Рекомендованные дозы и частота приема для пациентов с клиренсом креатинина менее 30

мл/мин и при гемодиализе – 300 мг однократно ежедневно.

Пациентам с нарушением функции печени

Препарат Фтизоактив оказывает гепатотоксическое действие, поэтому пациентам с

нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести назначается при строгом

мониторинге «печеночных» ферментов и использовании гепатопротекторов (см. раздел

«Особые указания»). Применение препарата Фтизоактив противопоказано у пациентов с

печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести.

При тяжелой форме легочно-сердечной недостаточности, выраженном атеросклерозе,

ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии не следует назначать в дозах

больше 10 мг/кг.

Связанные с изониазидом нежелательные явления, в основном, зависят от возраста и дозы

и более выражены у «медленных ацетиляторов».

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении изониазида,

распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень

часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до ˂ 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до ˂ 1/100), редко (≥ 1/10000 до

˂ 1/1000), очень редко (˂ 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании

имеющихся данных).

Изониазид:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна –

эозинофилия, угнетение костного мозга, гранулоцитопения, тромбоцитопения,

агранулоцитоз, сидеробластная анемия, гемолитическая или мегалобластная анемия,

пиридоксин – дефицитная анемия, коагулопатия, апластическая анемия.

5

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – экзантема (в том числе

угревидная, особенно у молодых пациентов), эксфолиативный дерматит, синдром

Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, лихорадка, астма, миалгия и артралгия,

анафилактические реакции, анафилактический шок, системная красная волчанка,

волчаноподобный синдром, лимфоаденопатия.

Нарушения со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – в основном

обратимые: гиперфункция коры надпочечников (синдром Иценко-Кушинга) и передней

доли гипофиза (с нарушениями менструального цикла у женщин или гонадотропными

расстройствами/гинекомастией у мужчин).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко – гипогликемия; частота

неизвестна – гипергликемия, метаболический ацидоз, пеллагра (дефицит никотиновой

кислоты). Дефицит никотиновой кислоты может быть связан с вызываемым изониазидом

дефицитом пиридоксина, который влияет на превращение триптофана в никотиновую

кислоту.

Нарушения психики: частота неизвестна – психические расстройства (раздражительность,

беспокойство), снижение концентрации внимания, депрессия, психозы (манифестные,

кататонические или параноидные), эйфория.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – периферическая полинейропатия с

парестезией, сенсорные нарушения, головная боль, головокружение; частота неизвестна –

судороги, сонливость, летаргия. Гиперрефлексия чаще возникает в дозах 10 мг/кг массы

тела.

Нарушения со стороны органа зрения: редко – атрофия зрительного нерва; частота

неизвестна – неврит зрительного нерва, диплопия, косоглазие.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна –

глухота, шум в ушах, вертиго. О данных эффектах сообщалось у пациентов с

терминальной стадией почечной недостаточности. Вертиго чаще возникает в дозах 10

мг/кг массы тела.

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна — аритмия, повышение или снижение

артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

частота неизвестна – острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальное

заболевание легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – желудочно-кишечные

расстройства (диарея, запор, регургитация, вздутие живота, рвота); частота неизвестна –

панкреатит (см. раздел «Особые указания»), сухость во рту.

6

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение

активности «печеночных» трансаминаз; нечасто – гепатит; частота неизвестна – острая

печеночная недостаточность, поражение печени, желтуха, острый гепатит (в том числе с

летальным исходом).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – мышечный

тремор; частота неизвестна – ревматический синдром, рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна –

гломерулонефрит (в основном обратимый), дизурия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко – токсический эпидермальный

некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-

синдром).

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна – васкулит.

Пиридоксин:

Гиперсекреция соляной кислоты, онемение и появление чувства сдавливания в

конечностях (симптом «чулок» и «перчаток»), снижение лактации.

Изониазид

Симптомы проявляются в течение 0,5–3 ч после введения: тошнота, рвота,

головокружение, смазанная речь, нарушение зрения, зрительные галлюцинации. При

выраженной передозировке: респираторный дистресс-синдром, угнетение центральной

нервной системы, быстро переходящее из ступора в кому, тяжелые некупируемые

судороги, тяжелый метаболический ацидоз, ацетонурия, гипергликемия. Лечение: при

выраженной передозировке (80–150 мг/кг) недостаточная терапия приводит к

нейротоксичности с летальным исходом. При адекватной терапии прогноз

благоприятный.

При бессимптомной передозировке: активированный уголь, промывание желудка. При

приеме в дозе более 80 мг/кг в той же дозе внутривенно вводят пиридоксин, если доза

принятого изониазида неизвестна, то взрослым внутривенно вводят 5 г пиридоксина,

детям – 80 мг/кг в течение 30–60 мин.

При клинических проявлениях: адекватная вентиляция, поддержание деятельности

сердечно-сосудистой системы, профилактика аспирации желудочного содержимого. Если

доза принятого изониазида известна, внутривенно болюсно вводят то же количество

пиридоксина в течение 3–5 мин. Если доза принятого изониазида неизвестна, то взрослым

внутривенно вводят 5 г пиридоксина, детям – 80 мг/кг. Если судороги не прекращаются,

дозу можно повторить. Редко приходится назначать дозу более 10 г. Максимальная

7

безопасная доза пиридоксина при передозировке изониазидом неизвестна. При

неэффективности пиридоксина назначают диазепам.

Необходимо контролировать содержание электролитов, мочевины, глюкозы и

парциального давления газов в крови. При развитии метаболического ацидоза натрия

гидрокарбонат может усилить гиперкапнию (необходим постоянный мониторинг).

Диализ назначают, если судороги и ацидоз не купировались пиридоксином, диазепамом и

натрия гидрокарбонатом.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Изониазид

Одновременный прием изониазида с определенными лекарственными препаратами

может привести к усилению или ослаблению эффекта.

Изониазид ингибирует изоферменты CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 и CYP3A

системы цитохрома Р450 печени, что может привести к замедлению выведения

лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами.

Введение других лекарственных препаратов может влиять на метаболизм изониазида.

У «медленных ацетиляторов» и у пациентов, одновременно применяющих

аминосалициловую кислоту, тканевые концентрации изониазида могут быть повышены

и увеличена частота побочных эффектов.

Возможные взаимодействия представлены в таблице ниже:

Действующее Вид взаимодействия Клиническое

вещество последствие

Альфа-1-адреноблокаторы

Алфузозин Повышение концентрации Мониторинг

алфузозина в крови гемодинамики в начале

терапии

Ингибиторы алкогольдегидрогеназы

Дисульфирам Повышение активности Необходим мониторинг

дофамина из-за неврологических изменений

ингибирования метаболизма (такие как головокружение,

дофамина изониазидом и атаксия, перепады настроения

дисульфирамом или изменения поведения), в

этом случае терапию следует

отменить или уменьшить дозу

дисульфирама

Анальгетики

8

Ацетилсалициловая Возможно ослабление Совместное применение не

кислота эффекта изониазида рекомендуется

Опиоиды (такие как Изониазид замедляет Необходим мониторинг

морфин, фентанил, метаболизм опиоидов побочных эффектов, при

алфентанил, необходимости коррекция

бупренорфин, дозы опиоидов

метадон, кодеин)

Парацетамол Изониазид усиливает Совместное применение не

гепатотоксичность рекомендуется, необходим

парацетамола мониторинг функции

печени

Анестетики

Изофлуран Изониазид может увеличивать Контроль функции почек,

Энфлуран образование потенциально особенно у «быстрых

нефротоксического ацетиляторов» после

неорганического фтора как хирургического вмешательства

метаболита изофлурана и

энфлурана (особенно у

«быстрых ацетиляторов»),

усиление нефротоксичности

Общие анестетики Возможно усиление Мониторинг функции печени

гепатотоксичности

изониазида

Антиастматические средства

Теофиллин Изониазид замедляет Контроль концентрации

метаболизм теофиллина теофиллина в сыворотке

крови, в частности после

прекращения применения

изониазида, коррекция

дозы теофиллина

Антибиотики

Циклосерин/ Усиление токсичности в Следует уделять

Теризидон отношении ЦНС повышенное внимание

циклосерина/теризидона побочным эффектам со

стороны ЦНС, при

9

необходимости коррекция

дозы циклосерина/теризидона

Пиразинамид Усиление гепатотоксичности Мониторинг функции

изониазида и пиразинамида печени

Рифампицин Усиление гепатотоксичности Мониторинг функции

изониазида и рифампицина печени

Этионамид/ Усиление токсичности в Следует уделять повышенное

Протионамид отношении ЦНС изониазида и внимание побочным эффектам

этионамида/протионамида со стороны ЦНС

Противогрибковые средства

Итраконазол Снижение концентрации Неэффективность лечения,

итраконазола в крови совместное применение не

рекомендуется

Кетоконазол Снижение концентрации Необходим мониторинг

кетоконазола в крови эффективности кетоконазола,

при необходимости –

коррекция дозы кетоконазола

Антихолинергические средства

Атропин Усиление токсичности Совместное применение не

атропина рекомендуется

Дарифенацин Изониазид может замедлять Возможно усиление эффекта

выведение дарифенацина дарифенацина, при

необходимости коррекция

дозы дарифенацина

Антидепрессанты

Циталопрам Изониазид может замедлять Усиление кардиотоксичности,

выведение циталопрама при необходимости –

коррекция дозы циталопрама;

гипокалиемия и гипомагниемия

должны быть скорректированы

до начала лечения и регулярно

контролироваться

Гипогликемические средства

Инсулин и Нарушение эффекта Мониторинг концентрации

производные/ гипогликемических глюкозы в крови, возможно

10

Ингибиторы альфа- препаратов снижение или повышение

глюкозидазы/ эффективности

Производные гипогликемических

сульфонилмочевины, препаратов, при

бигуаниды, глиниды, необходимости коррекция

инкретиномиметики, дозы

ингибиторы ДПП4

Противоэпилептические средства

Карбамазепин Изониазид замедляет Необходим клинический

метаболизм карбамазепина, мониторинг, контроль

возможно усиление концентрации

гепатотоксичности карбамазепина и функции

печени, при

необходимости коррекция

дозы карбамазепина

Фенитоин Изониазид замедляет Необходим мониторинг

метаболизм фенитоина побочных эффектов,

определение концентрации

гидантоина в крови, при

необходимости коррекция

дозы фенитоина,

рекомендуется контроль

концентрации фенитоина

после отмены изониазида

Примидон Изониазид замедляет Необходим мониторинг

метаболизм примидона побочных эффектов, при

необходимости коррекция

дозы примидона

Вальпроевая кислота Токсичность изониазида и Необходим мониторинг

вальпроевой кислоты может побочных эффектов, особенно

быть усилена путем в начале и в конце терапии,

взаимного взаимодействия при необходимости коррекция

дозы вальпроевой кислоты

Этосуксимид Изониазид замедляет Необходим мониторинг

метаболизм этосуксимида побочных эффектов, при

11

необходимости коррекция

дозы этосуксимида

Антикоагулянты

Варфарин и другие Изониазид замедляет При одновременном

кумарины/ метаболизм антикоагулянтов, применении контроль

Производные повышение склонности к показателей свертывания

индандиона кровотечению крови, особенно после

прекращения терапии

изониазидом, при

необходимости коррекция

дозы антикоагулянтов

Противопаркинсонические средства

Леводопа Уменьшение AUC (площади Потеря эффективности

под фармакокинетической леводопы, двигательное

кривой) леводопы, беспокойство, тремор, общее

увеличение риска ухудшение симптомов

периферической нейропатии паркинсонизма; при признаках

за счет леводопы и периферической нейропатии

изониазида терапию необходимо отменить

Противопротозойные

Хлорохин Увеличение риска Необходим мониторинг

периферической нейропатии побочных эффектов, при

за счет хлорохина и признаках периферической

изониазида нейропатии терапию

необходимо отменить

Галофантрин Снижение метаболизма Необходим мониторинг

галофантрина, повышение побочных эффектов со

концентрации галофантрина в стороны сердца, мониторинг

плазме ЭКГ до, во время и после

окончания терапии

Бета-адреноблокаторы

Пропранолол Пропранолол может снижать Возможно небольшое

плазменный клиренс повышение концентрации

изониазида изониазида в плазме крови,

клиническая значимость,

12

вероятно, низкая

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок Изониазид может увеличивать При необходимости коррекция

плазменные концентрации дозы маравирока

маравирока

Глюкокортикостероиды

Будесонид Изониазид может увеличивать Возможно усиление эффекта

плазменные концентрации будесонида при длительной

будесонида терапии

Преднизолон Преднизолон может снижать Возможно снижение эффекта

плазменные концентрации изониазида, при

изониазида необходимости требуется

коррекция дозы изониазида

Антагонисты серотониновых 5-НТЗ-рецепторов

Алосетрон Повышение концентрации Совместное применение не

алосетрона в плазме рекомендуется

Иммуномодуляторы

Вакцина БЦЖ Потеря эффекта вакцины Совместное применение не

(включая применение в рекомендуется

терапии рака мочевого

пузыря)

Интерферон бета-1а Усиление гепатотоксичности Необходим мониторинг

изониазида и интерферона функции печени, если АЛТ в 5

бета-1а раз > нормы, рекомендуется

снижение дозы интерферона

бета-1а, которая снова может

быть увеличена после

нормализации АЛТ

Иммунодепрессанты

Циклоспорин Изониазид может влиять на Мониторинг концентрации

концентрацию циклоспорина циклоспорина в плазме

в плазме крови крови, при необходимости

коррекция дозы циклоспорина

Лефлуномид / Повышение риска Повышенный риск

Терифлуномид гепатотоксичности за счет гепатотоксичности, активность

13

изониазида и «печеночных» ферментов

лефлуномида/терифлуномида и концентрацию билирубина

следует измерять до начала

терапии

лефлуномидом/терифлуномидо

м, затем ежемесячно в течение

первых 6 месяцев терапии, а

затем через каждые 6-8

месяцев.

Пациенты с печеночной

недостаточностью или

повышенной активностью

трансаминаз (АЛТ в 2 раза >

нормы) не должны принимать

лефлуномид/терифлуномид.

При АЛТ в 3 раза > нормы

необходимо отменить терапию

и вывести активный метаболит

лефлуномида с помощью

колестирамина или

активированного угля,

еженедельный контроль, при

необходимости повторить

прием адсорбентов

Талидомид Риск периферической Ежемесячный мониторинг

нейропатии за счет побочных эффектов в

талидомида и изониазида первые 3 месяца лечения,

электрофизиологические тесты

до и после 6 месяцев лечения,

возможна отмена терапии при

появлении признаков

нейропатии

Гиполипидемические средства

Флувастатин Увеличение риска При признаках

Симвастатин периферической нейропатии периферической нейропатии

14

Правастатин за счет изониазида и терапию необходимо отменить

Аторвастатин флувастатина,

симвастатина, правастатина и

аторвастатина

Ингибиторы МАО

Транилципромин Изониазид снижает Возможно повышение

Моклобемид метаболизм транилципромина эффективности

и моклобемида (клинически транилципромина и

значимо только у «медленных моклобемида у «медленных

ацетиляторов») ацетиляторов», мониторинг

побочных эффектов

Миорелаксанты

Тизанидин Изониазид может замедлять Совместное применение не

метаболизм тизанидина, рекомендуется, усиление

повышение концентрации кардиотоксичности и

тизанидина в плазме токсичности в отношении

ЦНС, усиление эффекта

тизанидина

Хлорзоксазон Снижение клиренса, Необходим мониторинг

повышение концентрации в побочных эффектов, при

плазме и увеличение AUC необходимости коррекция

(около 125 %) хлорзоксазона дозы хлорзоксазона

Нейролептики

Галоперидол Изониазид может замедлять Необходим мониторинг

метаболизм галоперидола неврологического статуса, при

необходимости коррекция

дозы галоперидола

Пимозид Изониазид может замедлять Совместное применение не

метаболизм пимозида, рекомендуется, тяжелые

повышение концентрации побочные эффекты со стороны

пимозида в плазме сердца

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз Повышение риска Необходимо тестирование

гепатотоксичности за счет функции печени до и во время

эфавиренза и изониазида лечения

15

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин Увеличение риска Необходим мониторинг

Ставудин периферической нейропатии побочных эффектов, при

за счет изониазида, признаках периферической

диданозина и ставудина нейропатии терапию

необходимо отменить или

снизить дозы изониазида,

диданозина или ставудина

Залцитабин Повышение клиренса Необходим мониторинг

изониазида в 2 раза эффективности изониазида

Антагонисты опиоидных рецепторов

Налтрексон Повышение риска Следует избегать

гепатотоксичности за счет совместного применения,

налтрексона и изониазида необходимо тестирование

функции печени

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Рофлумиласт Изониазид может увеличивать Возможно повышение

биодоступность эффективности рофлумиласта

рофлумиласта и N-оксида

рофлумиласта

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM)

Торемифен Изониазид может увеличивать Регулярное измерение

концентрацию торемифена в электролитов, общий анализ

плазме крови, проверка функции

печени

Спазмолитики

Толтеродин Изониазид может увеличивать При необходимости снижение

концентрации толтеродина в дозы толтеродина при

плазме одновременном применении с

ингибиторами CYP3A4,

такими как изониазид (1 мг

толтеродина 2 раза в день),

необходим клинический

мониторинг

Симпатомиметики

16

Адреналин, Усиление побочных

Норадреналин эффектов

Ингибиторы агрегации тромбоцитов

Клопидогрел Изониазид уменьшает Совместное применение не

биоактивацию путем рекомендуется, необходим

ингибирования CYP2C19 и мониторинг эффективности

тем самым снижает эффект клопидогрела

клопидогрела

Транквилизаторы

Бензодиазепины Изодиазид может замедлять Необходим мониторинг

(такие как диазепам, метаболизм бензодиазепинов побочных эффектов, при

мидазолам, необходимости коррекция

триазолам) дозы бензодиазепинов

Витамины

Витамин В6 Изониазид усиливает Рекомендуется

выведение пиридоксина профилактическое введение

пиридоксина во время терапии

изониазидом

Витамин D Изониазид снижает В случае приема препаратов,

плазменную концентрацию содержащих витамин D,

витамина D необходим контроль

сывороточной концентрации

кальция, сывороточной

концентрации фосфатов, а

также функции почек, при

необходимости коррекция

дозы витамина D

Никотиновая кислота Изониазид снижает

концентрацию никотиновой

кислоты (ингибирования

включения никотиновой

кислоты в

никотинамидадениндинуклеот

ид)

17

Цитостатики

Бендамустин Изониазид увеличивает Эффект бендамустина следует

концентрацию бендамустина тщательно контролировать на

в плазме наличие признаков

токсичности, таких как

лейкопения, инфекции,

тромбоцитопения,

кровотечение, анемия и

нейтропения, при

необходимости коррекция

дозы бендамустина

Клофарабин Усиление гепатотоксичности Следует избегать

клофарабина и изониазида совместного применения,

необходим мониторинг

функции печени

Гефитиниб Изониазид может замедлять Необходим мониторинг

метаболизм гефитиниба побочных эффектов, при

необходимости коррекция

дозы гефитиниба

Метотрексат Усиление гепатотоксичности Следует избегать совместного

метотрексата и изониазида применения, необходимо

контролировать показатели

функции печени

Пазопаниб Изониазид может замедлять Необходим мониторинг

метаболизм пазопаниба побочных эффектов,

измерение электролитов, ЭКГ,

тесты функции печени, до и во

время лечения, при

необходимости коррекция

дозы пазопаниба

Тиогуанин Усиление гепатотоксичности Тестирование функции печени

тиогуанина и изониазида

Антациды

Антациды (особенно Снижение абсорбции и Следует избегать совместного

алюминийсодержащи концентрации изониазида в применения, антациды следует

18

е) крови принимать не ранее, чем через

1 час после приема изониазида

Другие

Хенодезоксихолевая Метаболизм (ацетилирование) Совместное применение не

кислота и экскреция изониазида могут рекомендуется

быть увеличены

Взаимодействие с пищей и напитками

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Всасывание изониазида ухудшается после приема пищи, особенно углеводов.

Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или

чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы, скипджека), поскольку при

одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций

(гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное

потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением

активности моноаминоксидазы (МАО) и диаминоксидазы и приводящих к нарушению

метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.

Влияние на лабораторные показатели

Изониазид может привести к ложноположительным результатам определения глюкозы

крови с использованием медного реактива; на ферментативные тесты определения

глюкозы не влияет.

Пиридоксин

Усиливает действие диуретиков; ослабляет фармакологические эффекты леводопы.

Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные

контрацептивы ослабляют эффект пиридоксина.

Пиридоксин сочетается с сердечными гликозидами (способствует повышению

сократительных белков в миокарде), с глутаминовой кислотой, калия и магния

аспарагинатом.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с судорожными расстройствами,

истощением, сахарным диабетом, алкоголизмом и психозами в анамнезе, нарушениями

функции печени и почек и пациентам, принимающим другие потенциально

гепатотоксические препараты.

19

Пациенты, имеющие непереносимость этионамида, пиразинамида, никотиновой кислоты

или других сходных по химической структуре веществ, могут иметь непереносимость в

отношении изониазида.

В некоторых случаях во время лечения развивается фатальный лекарственный гепатит,

который может возникнуть даже после нескольких месяцев окончания применения. Риск

повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35–64 лет), особенно

при ежедневном употреблении этанола. Поэтому у всех пациентов ежемесячно необходимо

контролировать функцию печени, лицам старше 35 лет функцию печени дополнительно

исследуют перед началом лечения. При повышении активности «печеночных» трансаминаз

(АЛТ, АСТ) в 4 и более раз или повышении концентрации билирубина в крови, лечение

препаратом следует отменить.

Кроме употребления этанола, дополнительными факторами риска являются хронические

заболевания печени и послеродовый период, женский пол, «медленные ацетиляторы»,

истощение, ВИЧ-инфекция, парентеральное применение любых лекарственных средств;

при данных обстоятельствах контроль функции печени (лабораторный и клинический)

следует проводить чаще.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых

проявлениях поражения печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение

мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или лихорадка

длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье). В этих

случаях препарат немедленно отменяют.

Пациентам, ранее перенесшим изониазидный гепатит, назначают альтернативные

противотуберкулезные лекарственные средства. При необходимости возобновления

терапии ее начинают после полного разрешения клинических и лабораторных признаков

гепатита с последующим постоянным контролем функции печени. При любых признаках

рецидива препарат немедленно отменяют.

В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно

определять скорость его инактивации (по динамике содержания в крови и моче). У

«быстрых ацетиляторов» изониазид применяют в более высоких дозах.

Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию со вторичной

глюкозурией; тесты с восстановлением меди могут быть ложноположительными; на

ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

Необходимо ежемесячно контролировать функцию почек, картину периферической крови,

активность АЛТ и концентрацию мочевой кислоты в крови.

У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии.

20

При назначении пациентам с гипопластической анемией необходимо учитывать влияние

препарата на время свертывания крови.

Для замедления развития микробной устойчивости назначают совместно с другими

противотуберкулезными лекарственными средствами.

Лабораторные показатели аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы,

концентрация билирубина в сыворотке крови могут транзиторно повышаться без

клинических проявлений.

При тяжелом поражении печени пиридоксин в высоких дозах может вызвать ухудшение ее

функции. При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха пиридоксин может

искажать результаты.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными

средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности,

требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Инструкция: Фтизоактив