Инструкция по применению Фтизопирам В6

Комбинированный противотуберкулезный препарат.

Изониазид – противотуберкулезное средство; действует бактериостатически. Является

пролекарством – микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до

активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой

синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта 2-ненасыщенных жирных кислот

в миколиевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвленной

цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании

компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является

ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту

микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium

kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения

необходимо определять чувствительность к изониазиду).

Пиразинамид – противотуберкулезный препарат. Действует на внутриклеточно

расположенные Mycobacterium tuberculosis. В зависимости от концентрации и

чувствительности может оказывать бактериостатическое или бактерицидное действие. По

туберкулостатической активности более активен, чем аминосалициловая кислота, хотя

уступает изониазиду, стрептомицину, рифампицину. Действует на Mycobacterium

tuberculosis, устойчивые к другим противотуберкулезным препаратам II ряда. Пиразинамид

хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения. Его антибактериальная активность

не снижается в кислой среде казеозных масс, в связи с чем его часто назначают при

казеозном лимфадените, туберкуломе и казеозно-пневмонических процессах. В ходе

лечения возможно развитие резистентности, вероятность развития которой снижает

комбинирование с другими противотуберкулезными препаратами.

Пиридоксин действует как коэнзим, участвуя в биохимических реакциях, включая

метаболизм аминокислот и гликогена, в синтезе нуклеиновых кислот, гемоглобина,

сфингомиелина и других сфинголипидов, в синтезе медиатора серотонина, дофамина,

норэфедрина и гамма-аминомасляной кислоты. Пиридоксин обладает

антинейротоксическим действием. Применение пиридоксина уменьшает побочные

эффекты со стороны центральной нервной системы (ЦНС).

Изониазид

Абсорбция

Быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и

биодоступность.

На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект "первого прохождения"

через печень. Время достижения максимальной концентрации изониазида в плазме крови –

1 – 2 ч, максимальная концентрация в плазме крови после приема внутрь однократной дозы

300 мг – 3 – 7 мкг/мл. Связь с белками плазмы незначительная – до 10 %.

2

Распределение

Объем распределения – 0,57 – 0,76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму,

проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную,

асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени,

мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Биотрансформация

Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных

продуктов.

В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида,

который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин,

оказывающий гепатотоксическое действие путем образования системой цитохрома Р450

при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость

ацетилирования генетически детерминирована; у людей с "медленным" ацетилированием

мало N-ацетилтрансферазы. Является индуктором изофермента CYP2Е1. Период

полувыведения (Т ) для "быстрых ацетиляторов" – 0,5 – 1,6 ч; для "медленных" – 2 – 5 ч.

1/2

При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 6,7 ч.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика изониазида может

изменяться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Элиминация

Период полувыведения для детей в возрасте от 1,5 до 15 лет – 2,3 – 4,9 ч, а у новорожденных

– 7,8 – 9,8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у

новорожденных). Несмотря на то, что показатель Т значительно варьирует в зависимости

1/2

от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение Т

1/2

составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 5,1 ч (900 мг). При повторных назначениях период

полувыведения укорачивается до 2 – 3 ч.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75 – 95 % изониазида, в основном

в форме неактивных метаболитов – N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При

этом у "быстрых ацетиляторов" содержание N-ацетилизониазида составляет 93 %, а у

"медленных" – не более 63 %. Небольшие количества выводятся кишечником.

Изониазид удаляется из крови во время гемодиализа; 5-ти часовой гемодиализ позволяет

удалить из крови до 73 % изониазида.

Пиразинамид

Абсорбция

3

Пиразинамид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). После

перорального приема дозы 500 мг, максимальная концентрация пиразинамида в плазме

крови составляет 9 – 12 мкг/мл и достигается в течение 2 часов, через 8 часов и 24 часа

концентрация составляет 7 мкг/мл и 2 мкг/мл соответственно.

Распределение

Пиразинамид проникает в ткани и жидкие среды организма, в т. ч. в печень, легкие, почки,

цереброспинальную жидкость. Связь с белками плазмы крови 10 – 20 %.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита – пиразиноевой кислоты,

которая в дальнейшем превращается в неактивный метаболит – 5-гидроксипиразиноевую

кислоту.

Элиминация

Период полувыведения (Т ) пиразинамида составляет 9 – 10 ч у пациентов, функция

1/2

печени и почек которых не нарушены. Экскретируется преимущественно почками (3 % – в

неизмененном виде, 33 % – в виде пиразиноевой кислоты и 36 % – в виде других

метаболитов). В течение 24 часов, около 70 % пероральной дозы выводится почками.

Выводится при гемодиализе.

Пиридоксин

Абсорбция

Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество

абсорбируется в тощей кишке.

Распределение

Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше – в

мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с

грудным молоком.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов

(пиридоксаль-5-фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль-5-фосфат с белками

плазмы связывается на 90 %.

Элиминация

Период полувыведения из плазмы – 15 – 20 дней.

Выводится почками, а также в ходе гемодиализа.

4

Лечение

Препарат принимают внутрь, после еды, запивая большим количеством воды, один раз в

сутки.

Расчет дозы препарата производят по изониазиду.

5

Взрослые: суточная доза изониазида (при ежедневном приеме) пациентам с массой тела

33 – 50 кг – 300 мг, пациентам с массой тела 51 – 70 кг – 300 – 600 мг, пациентам с массой

тела более 70 кг – 600 мг. Максимальная суточная доза 600 мг.

Дети старше 3 лет: суточная доза изониазида (при ежедневном приеме) – 7 – 15 мг/кг массы

тела. Максимальная суточная доза 600 мг.

Дозы и длительность лечения препаратом устанавливаются индивидуально в зависимости

от характера и тяжести заболевания, эффективности лечения и переносимости.

Дозы и длительность приема препарата должны определяться согласно официальным

действующим федеральным руководствам по туберкулезу.

Профилактика

Внутрь, по 5 – 10 мг/кг/сутки, максимальная суточная доза 600 мг.

Дозы и длительность приема должны определяться согласно официальным действующим

федеральным руководствам по туберкулезу.

Пациентам с печеночной недостаточностью

Препарат Фтизопирам В оказывает гепатотоксическое действие, поэтому пациентам с

6

нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести назначается при строгом

мониторинге "печеночных" ферментов и использовании гепатопротекторов (также см.

раздел "Особые указания"). Применение препарата Фтизопирам В противопоказано у

6

пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести.

При тяжелой форме легочно-сердечной недостаточности, выраженном атеросклерозе,

ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии не следует назначать в дозах

больше 10 мг/кг.

Изониазид:

Связанные с изониазидом нежелательные явления, в основном, зависят от возраста и дозы

и более выражены у "медленных ацетиляторов".

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении изониазида,

распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень

часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до ˂ 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до ˂ 1/100), редко (≥ 1/10000 до

˂ 1/1000), очень редко (˂ 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании

имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна –

эозинофилия, угнетение костного мозга, гранулоцитопения, тромбоцитопения,

6

агранулоцитоз, сидеробластная анемия, гемолитическая или мегалобластная анемия,

пиридоксин – дефицитная анемия, коагулопатия, апластическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – экзантема (в том числе

угревидная, особенно у молодых пациентов), эксфолиативный дерматит, синдром

Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, лихорадка, астма, миалгия и артралгия,

анафилактические реакции, анафилактический шок, системная красная волчанка,

волчаноподобный синдром, лимфоаденопатия.

Нарушения со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – в основном

обратимые: гиперфункция коры надпочечников (синдром Иценко - Кушинга) и передней

доли гипофиза (с нарушениями менструального цикла у женщин или гонадотропными

расстройствами/гинекомастией у мужчин).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко – гипогликемия; частота

неизвестна – гипергликемия, метаболический ацидоз, пеллагра (дефицит никотиновой

кислоты). Дефицит никотиновой кислоты может быть связан с вызываемым изониазидом

дефицитом пиридоксина, который влияет на превращение триптофана в никотиновую

кислоту.

Нарушения психики: частота неизвестна – психические расстройства (раздражительность,

беспокойство), снижение концентрации внимания, депрессия, психозы (манифестные,

кататонические или параноидные), эйфория.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – периферическая полинейропатия с

парестезией, сенсорные нарушения, головная боль, головокружение; частота неизвестна –

судороги, сонливость, летаргия. Гиперрефлексия чаще возникает в дозах 10 мг/кг массы

тела.

Нарушения со стороны органа зрения: редко – атрофия зрительного нерва; частота

неизвестна – неврит зрительного нерва, диплопия, косоглазие.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна –

глухота, шум в ушах, вертиго. О данных эффектах сообщалось у пациентов с терминальной

стадией почечной недостаточности. Вертиго чаще возникает в дозах 10 мг/кг массы тела.

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна — аритмия, повышение или снижение

артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

частота неизвестна – острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальное

заболевание легких.

7

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – желудочно-кишечные

расстройства (диарея, запор, регургитация, вздутие живота, рвота); частота неизвестна –

панкреатит (см. раздел "Особые указания"), сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение

активности "печеночных" трансаминаз; нечасто – гепатит; частота неизвестна – острая

печеночная недостаточность, поражение печени, желтуха, острый гепатит (в том числе, с

летальным исходом).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – мышечный

тремор; частота неизвестна – ревматический синдром, рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна –

гломерулонефрит (в основном обратимый), дизурия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко – токсический эпидермальный

некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-

синдром).

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна – васкулит.

Пиразинамид:

Нарушения со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль,

нарушения сна, слабость, повышенная возбудимость, депрессии, в отдельных случаях

галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея,

"металлический" привкус во рту, эпигастральные боли, обострение пептической язвы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени

(отсутствие аппетита, болезненность в правом подреберье, гепатомегалия, желтуха, желтая

атрофия печени).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения,

сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция,

спленомегалия.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны иммунной системы: кожная сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперурикемия, обострение подагры.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия, интерстициальный

нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: гипертермия, акне,

фотосенсибилизация, лихорадка.

8

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение

концентрации сывороточного железа, гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом).

Пиридоксин:

Гиперсекреция соляной кислоты, онемение и появление чувства сдавливания в конечностях

(симптом «чулок» и «перчаток»), снижение лактации.

Симптомы: тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, повышение активности "печеночных"

трансаминаз, острый отек легких, нарушение сознания, кома, судороги, нарушение

дыхания, гипергликемия, метаболический кетоацидоз.

Лечение: индукция рвоты или промывание желудка, прием активированного угля,

форсированный диурез, поддержание жизненно важных функций, гемодиализ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременный прием изониазида с определенными лекарственными препаратами может

привести к усилению или ослаблению эффекта.

Изониазид ингибирует изоферменты CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 и CYP3A

системы цитохрома Р450 печени, что может привести к замедлению выведения

лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами.

Введение других лекарственных препаратов может влиять на метаболизм изониазида.

У "медленных ацетиляторов" и у пациентов, одновременно применяющих

аминосалициловую кислоту, тканевые концентрации изониазида могут быть повышены и

увеличена частота побочных эффектов.

Возможные взаимодействия представлены в таблице ниже:

Действующее вещество Вид взаимодействия Клиническое последствие

Альфа-1-адреноблокаторы

Алфузозин Повышение концентрации алфузозина Мониторинг гемодинамики в

в крови начале терапии

Ингибиторы алкогольдегидрогеназы

Дисульфирам Повышение активности дофамина из-за Необходим мониторинг

ингибирования метаболизма дофамина неврологических изменений

изониазидом и дисульфирамом (такие как головокружение,

атаксия, перепады настроения

или изменения поведения), в

этом случае терапию следует

отменить или уменьшить дозу

дисульфирама.

9

Анальгетики

Ацетилсалициловая Возможно ослабление эффекта Совместное применение не

кислота изониазида рекомендуется

Опиоиды (такие как Изониазид замедляет метаболизм Необходим мониторинг

морфин, фентанил, опиоидов побочных эффектов, при

алфентанил, бупренорфин, необходимости коррекция

метадон, кодеин) дозы опиоидов

Парацетамол Изониазид усиливает гепатотоксич- Совместное применение не

ность парацетамола рекомендуется, необходим

мониторинг функции печени

Анестетики

Изофлуран Изониазид может увеличивать Контроль функции почек,

Энфлуран образование потенциально особенно у «быстрых

ацетиляторов» после хирур-

нефротоксического неорганического

гического вмешательства

фтора как метаболита изофлурана и

энфлурана (особенно у «быстрых

ацетиляторов»), усиление

нефротоксичности

Общие анестетики Возможно усиление Мониторинг функции печени

гепатотоксичности изониазида

Антиастматические средства

Теофиллин Изониазид замедляет метаболизм Контроль концентрации

теофиллина теофиллина в сыворотке

крови, в частности после

прекращения применения

изониазида, коррекция дозы

теофиллина

Антибиотики

Циклосерин / Усиление токсичности в отношении Следует уделять повышенное

Теризидон ЦНС циклосерина/теризидона внимание побочным эф-

фектам со стороны ЦНС, при

необходимости коррекция

дозы циклосерина/теризидона

Пиразинамид Усиление гепатотоксичности изониази- Мониторинг функции печени

да и пиразинамида

Рифампицин Усиление гепатотоксичности изониази- Мониторинг функции печени

да и рифампицина

Этионамид / Протионамид Усиление токсичности в отношении Следует уделять повышенное

ЦНС изониазида и этионамида / внимание побочным

протионамида эффектам со стороны ЦНС

10

Противогрибковые средства

Итраконазол Снижение концентрации итраконазола Неэффективность лечения,

в крови совместное применение не

рекомендуется

Кетоконазол Снижение концентрации кетаконазола в Необходим мониторинг

крови эффективности кетоконазола,

при необходимости –

коррекция дозы кетоконазола

Антихолинергические средства

Атропин Усиление токсичности атропина Совместное применение не

рекомендуется

Дарифенацин Изониазид может замедлять Возможно усиление эффекта

выведение дарифенацина дарифенацина, при

необходимости коррекция

дозы дарифенацина

Антидепрессанты

Циталопрам Изониазид может замедлять выведение Усиление кардиотоксичности,

циталопрама при необходимости –

коррекция дозы циталопрама;

гипокалиемия и гипо-

магниемия должны быть

скорректированы до начала

лечения и регулярно

контролироваться

Гипогликемические средства

Инсулин и производные/ Нарушение эффекта гипогли- Мониторинг концентрации

Ингибиторы альфа- кемических препаратов глюкозы в крови, возможно

глюкозидазы/ снижение или повышение

Производные эффективности гипогли-

сульфонилмочевины, кемических препаратов, при

бигуаниды, глиниды, необходимости коррекция

инкретиномиметики, дозы

ингибиторы ДПП4

Противоэпилептические средства

К арбамазепин Изониазид замедляет метаболизм Необходим клинический

карбамазепина, возможно усиление мониторинг, контроль

гепатотоксичности концентрации карбамазепина

и функции печени, при

необходимости коррекция

дозы карбамазепина

11

Фенитоин Изониазид замедляет метаболизм Необходим мониторинг

фенитоина побочных эффектов,

определение концентрации

гидантоина в крови, при

необходимости коррекция

дозы фенитоина,

рекомендуется контроль

концентрации фенитоина

после отмены изониазида

Примидон Изониазид замедляет метаболизм Необходим мониторинг

примидона побочных эффектов, при

необходимости коррекция

дозы примидона

Вальпроевая кислота Токсичность изониазида и вальпроевой Необходим мониторинг

кислоты может быть усилена путем п о б очных эффектов, особенно

взаимного взаимодействия в начале и в конце терапии,

при необходимости коррекция

дозы вальпроевой кислоты

Этосуксимид Изониазид замедляет метаболизм Необходим мониторинг

этосуксимида побочных эффектов, при

необходимости коррекция

дозы этосуксимида

Антикоагулянты

Варфарин и другие Изониазид замедляет метаболизм При одновременном

кумарины/ антикоагулянтов, повышение применении контроль

склонности к кровотечению показателей свертывания

Производные индандиона

крови, особенно после

прекращения терапии

изониазидом, при

необходимости коррекция

дозы антикоагулянтов

Противопаркинсонические средства

Леводопа Уменьшение AUC (площади под Потеря эффективности

фармакокинетической кривой) леводопы, двигательное

леводопы, увеличение риска беспокойство, тремор, общее

периферической нейропатии за счет ухудшение симптомов

леводопы и изониазида паркинсонизма; при признаках

периферической нейропатии

терапию необходимо отменить

Противопротозойные

Хлорохин Увеличение риска периферической Необходим мониторинг

нейропатии за счет хлорохина и побочных эффектов, при

изониазида признаках периферической

нейропатии терапию

необходимо отменить

12

Галофантрин Снижение метаболизма Необходим мониторинг

галофантрина, повышение побочных эффектов со стороны

концентрации галофантрина в плазме сердца, мониторинг ЭКГ до, во

время и после окончания

терапии

Бета-адреноблокаторы

Пропранолол Пропранолол может снижать Возможно небольшое

плазменный клиренс изониазида повышение концентрации

изониазида в плазме крови,

клиническая значимость,

вероятно, низкая

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок Изониазид может увеличивать При необходимости коррекция

плазменные концентрации дозы маравирока

маравирока

Глюкокортикостероиды

Будесонид Изониазид может увеличивать Возможно усиление эффекта

плазменные концентрации будесонида при длительной

будесонида терапии

Преднизолон Преднизолон может снижать Возможно снижение эффекта

плазменные концентрации изониазида изониазида, при необходимос-

ти требуется коррекция дозы

изониазида

Антагонисты серотониновых 5-НТЗ-рецепторов

Алосетрон Повышение концентрации алосетрона Совместное применение не

в плазме рекомендуется

Иммуномодуляторы

Вакцина БЦЖ Потеря эффекта вакцины (включая Совместное применение не

применение в терапии рака мочевого рекомендуется

пузыря)

Интерферон бета-1а Усиление гепатотоксичности изо- Необходим мониторинг

ниазида и интерферона бета-1а функции печени, если АЛТ в

5 раз > нормы, рекомендуется

снижение дозы интерферона

бета - 1а, которая снова может

быть увеличена после

нормализации АЛТ

Иммунодепрессанты

Циклоспорин Изониазид может влиять на Мониторинг концентрации

концентрацию циклоспорина в плазме циклоспорина в плазме крови,

крови при необходимости коррекция

дозы циклоспорина

13

Лефлуномид / Повышение риска гепатотоксичности П о вышенный риск гепато-

Терифлуномид за счет изониазида и лефлуномида / токсичности, активность

терифлуномида "печеночных" ферментов

и концентрацию билирубина

следует измерять до начала

терапии лефлуномидом/тери-

флуномидом, затем ежемесяч-

но в течение первых 6 месяцев

терапии, а затем через каждые 6-

8 месяцев.

Пациенты с печеночной

недостаточностью или по-

вышенной активностью

трансаминаз (АЛТ в 2 раза >

нормы) не должны принимать

лефлуномид/терифлуномид.

При АЛТ в 3 раза > нормы

необходимо отменить терапию

и вывести активный

метаболит лефлуномида с

помощью колестирамина

или активированного угля,

еженедельный контроль, при

необходимости повторить

прием адсорбентов

Талидомид Риск периферической нейропатии за Ежемесячный мониторинг

счет талидомида и изониазида побочных эффектов в первые

3 месяца лечения, электро-

физиологические тесты до и

после 6 месяцев лечения,

возможна отмена терапии при

появлении признаков нейропа-

тии

Гиполипидемические средства

Флувастатин Увеличение риска периферической П ри признаках периферической

Симвастатин нейропатии за счет изониазида и нейропатии терапию необходи-

Правастатин флувастатина, симвастатина, права- мо отменить

Аторвастатин статина и аторвастатина

Ингибиторы МАО

Транилципромин Изониазид снижает метаболизм Возможно повышение

Моклобемид транилципромина и моклобемида эффективности транилципро-

(клинически значимо только у мина и моклобемида у

«медленных ацетиляторов») «медленных ацетиляторов»,

мониторинг побочных

эффектов

14

Миорелаксанты

Тизанидин Изониазид может замедлять Совместное применение не

метаболизм тизанидина, повышение р е к о м е н дуется, усиление

концентрации тизанидина в плазме кардиотоксичности и токсич-

ности в отношении ЦНС,

усиление эффекта тизанидина

Хлорзоксазон Снижение клиренса, повышение Необходим мониторинг

концентрации в плазме, и увеличение п обочных эффектов, при

AUC (около 125 %) хлорзоксазона необходимости коррекция дозы

хлорзоксазона

Нейролептики

Галоперидол Изониазид может замедлять Необходим мониторинг невро-

метаболизм галоперидола логического статуса, при

необходимости коррекция дозы

галоперидола

Пимозид Изониазид может замедлять Совместное применение не

метаболизм пимозида, повышение р е к о м е ндуется, тяжелые

концентрации пимозида в плазме побочные эффекты со стороны

сердца

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз Повышение риска гепатотоксичности Н е обходимо тестирование

за счет эфавиренза и изониазида функции печени до и во время

лечения

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин Увеличение риска периферической Н еобходим мониторинг

Ставудин нейропатии за счет изониазида, побочных эффектов, при

диданозина и ставудина признаках периферической

нейропатии терапию

необходимо отменить или

снизить дозы изониазида,

диданозина или ставудина

Залцитабин Повышение клиренса изониазида в Необходим мониторинг эф-

2 раза фективности изониазида

Антагонисты опиоидных рецепторов

Налтрексон Повышение риска гепатотоксичности С л едует избегать совместного

за счет налтрексона и изониазида применения, необходимо

тестирование функции печени

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Рофлумиласт Изониазид может увеличивать Возможно повышение эффек-

биодоступность рофлумиласта и N- тивности рофлумиласта

оксида рофлумиласта

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM)

Торемифен Изониазид может увеличивать Регулярное измерение электро-

концентрацию торемифена в плазме литов, общий анализ крови,

проверка функции печени

15

Спазмолитики

Толтеродин Изониазид может увеличивать При необходимости снижение

концентрации толтеродина в плазме дозы толтеродина при

одновременном применении

с ингибиторами CYP3A4,

такими как изониазид (1 мг

толтеродина 2 раза в день),

необходим клинический

мониторинг

Симпатомиметики

Адреналин, Усиление побочных эффектов

Норадреналин

Ингибиторы агрегации тромбоцитов

Клопидогрел Изониазид уменьшает биоактивацию С о в м е с т н о е применение не

путем ингибирования CYP2C19 и тем рекомендуется, необходим

самым снижает эффект клопидогрела мониторинг эффективности

клопидогрела

Транквилизаторы

Бензодиазепины (такие как И з о д и а з и д может замедлять Необходим мониторинг

диазепам, мидазолам, метаболизм бензодиазепинов побочных эффектов, при

триазолам) необходимости коррекция дозы

бензодиазепинов

Витамины

Витамин В6 Изониазид усиливает выведение Рекомендуется

пиридоксина профилактическое введение

пиридоксина во время

терапии изониазидом

Витамин D Изониазид снижает плазменную В случае приема препаратов,

концентрацию витамина D содержащих витамин D,

необходим контроль

сывороточной концентрации

кальция, сывороточной

концентрации фосфатов, а

также функции почек, при

необходимости коррекция дозы

витамина D

Никотиновая кислота Изониазид снижает концентрацию

никотиновой кислоты (ингибирования

включения никотиновой кислоты в

никотинамидадениндинуклеотид)

16

Цитостатики

Бендамустин Изониазид увеличивает концентра- Эффект бендамустина следует

цию бендамустина в плазме тщательно контролировать

на наличие признаков

токсичности, таких как

лейкопения, инфекции, тромбо-

цитопения, кровотечение,

анемия и нейтропения, при

необходимости коррекция дозы

бендамустина

Клофарабин Усиление гепатотоксичности Следует избегать совместного

клофарабина и изониазида применения, необходим

мониторинг функции печени

Гефитиниб Изониазид может замедлять Необходим мониторинг

метаболизм гефитиниба побочных эффектов, при

необходимости коррекция дозы

гефитиниба

Метотрексат Усиление гепатотоксичности мето- Следует избегать совместного

трексата и изониазида применения, необходимо

контролировать показатели

функции печени

Пазопаниб Изониазид может замедлять Необходим мониторинг

метаболизм пазопаниба побочных эффектов, измере-

ние электролитов, ЭКГ, тесты

функции печени, до и во время

лечения, при необходимости

коррекция дозы пазопаниба

Тиогуанин Усиление гепатотоксичности Тестирование функции печени

тиогуанина и изониазида

Антациды

Антациды (особенно Снижение абсорбции и концентрации Следует избегать совместного

алюминийсодержащие) изониазида в крови применения, антациды сле-

дует принимать не ранее, чем

через 1 час после приема

изониазида

Другие

Хенодезоксихолевая Метаболизм (ацетилирование) и Совместное применение не

кислота экскреция изониазида могут быть рекомендуется

увеличены

17

Взаимодействие с пищей и напитками.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Всасывание изониазида ухудшается после приема пищи, особенно углеводов.

Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или

чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы, скипджека), поскольку при

одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций

(гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное

потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением

активности моноаминооксидазы (МАО) и диаминооксидазы и приводящих к нарушению

метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.

Влияние на лабораторные показатели

Изониазид может привести к ложноположительным результатам определения глюкозы

крови с использованием медного реактива; на ферментативные тесты определения глюкозы

не влияет.

Пиразинамид:

Повышает концентрацию изониазида в сыворотке крови, замедляя его выведение.

Усиливает гепатотоксичность изониазида.

Вероятность развития гепатотоксического действия пиразинамида увеличивается при

совместном применении с рифампицином.

Необходим мониторинг функции печени.

При одновременном применении пиразинамида с лекарственными средствами,

блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление

токсических реакций.

Пиразинамид усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Пиразинамид может повышать концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и

снижать эффективность препаратов для лечения подагры, таких как аллопуринол,

колхицин, пробенецид, сульфинпиразон.

При одновременном применении с пиразинамидом концентрации в крови и эффективность

циклоспорина могут снижаться.

Пиридоксин:

Усиливает действие диуретиков; ослабляет фармакологические эффекты леводопы.

Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные

контрацептивы ослабляют эффект пиридоксина.

18

Пиридоксин сочетается с сердечными гликозидами (способствует повышению

сократительных белков в миокарде), с глутаминовой кислотой, калия и магния

аспарагинатом.

Препарат Фтизопирам В следует назначать с осторожностью пациентам с судорожными

6

расстройствами, истощением, сахарным диабетом, алкоголизмом и психозами в анамнезе,

нарушениями функции печени и почек и пациентам, принимающим другие потенциально

гепатотоксические препараты.

Пациенты, имеющие непереносимость этионамида, пиразинамида, никотиновой кислоты

или других сходных по химической структуре веществ, могут иметь непереносимость в

отношении изониазида.

В некоторых случаях во время лечения развивается фатальный лекарственный гепатит,

который может возникнуть даже после нескольких месяцев окончания применения. Риск

повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35 – 64 лет), особенно

при ежедневном употреблении этанола. Поэтому у всех пациентов ежемесячно необходимо

контролировать функцию печени, лицам старше 35 лет функцию печени дополнительно

исследуют перед началом лечения. При повышении активности "печеночных" трансаминаз

(АЛТ, АСТ) в 4 и более раз или повышении концентрации билирубина в крови, лечение

препаратом следует отменить.

Кроме употребления этанола, дополнительными факторами риска являются хронические

заболевания печени и послеродовый период, женский пол, "медленные ацетиляторы",

истощение, ВИЧ-инфекция, парентеральное применение любых лекарственных средств;

при данных обстоятельствах контроль функции печени (лабораторный и клинический)

следует проводить чаще.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых

проявлениях поражения печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение

мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или лихорадка

длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье). В этих случаях

препарат немедленно отменяют.

Пациентам, ранее перенесшим изониазидный гепатит, назначают альтернативные

противотуберкулезные лекарственные средства. При необходимости возобновления

терапии, ее начинают после полного разрешения клинических и лабораторных признаков

гепатита с последующим постоянным контролем функции печени. При любых признаках

рецидива препарат немедленно отменяют.

19

В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно

определять скорость его инактивации (по динамике содержания в крови и моче). У

"быстрых ацетиляторов" изониазид применяют в более высоких дозах.

Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию со вторичной

глюкозурией; тесты с восстановлением меди могут быть ложноположительными; на

ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

Необходимо ежемесячно контролировать функцию почек, картину периферической крови,

активность АЛТ и концентрацию мочевой кислоты в крови.

У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии.

При назначении пациентам с гипопластической анемией необходимо учитывать влияние

препарата на время свертывания крови.

Для замедления развития микробной устойчивости назначают совместно с другими

противотуберкулезными лекарственными средствами.

Лабораторные показатели аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы,

концентрация билирубина в сыворотке крови могут транзиторно повышаться без

клинических проявлений.

При тяжелом поражении печени пиридоксин в высоких дозах может вызвать ухудшение ее

функции. При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха пиридоксин может

искажать результаты.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными

средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими

повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Инструкция: Фтизопирам В6