Клозастен

1 таблетка содержит:

действующее вещество: клозапин – 25 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая,

кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат.

Описание: круглые плоскоцилиндрические таблетки зеленовато-желтого цвета с фаской

для дозировки 25 мг, с фаской и риской на одной стороне для дозировки 100 мг.

Фармакотерапевтическая группа: психолептики; антипсихотические средства; диазе-

пины, оксазепины, тиазепины и оксепины.

Препарат относится к списку сильнодействующих веществ для целей ст. 234 и других ста-

тей УК РФ.

Код АТХ: N05AH02

Агранулоцитоз

Препарат Клозастен® может вызывать развитие агранулоцитоза, т.е. снижение абсолютно-

го числа нейтрофилов (АЧН) < 500/мм3 (0,5×109/л). Поскольку проявления агранулоцитоза

могут приводить к развитию серьезных инфекционных заболеваний и летальному исходу,

перед началом применения препарата Клозастен® следует определить число лейкоцитов и

нейтрофилов. Начинать лечение препаратом следует только в том случае, если АЧН и

нейтрофилов находятся в пределах нормы, т.е. число лейкоцитов ≥ 3500/мм3 (3,5×109/л), а

АЧН ≥ 2000/мм3 (2,0×109/л). Кроме того, при применении препарата необходимо регуляр-

но определять число лейкоцитов и АЧН. Следует незамедлительно прекратить и не возоб-

новлять лечение препаратом Клозастен® в случае, если абсолютное число лейкоцитов

снижается <2500/мм3 (< 2,5×109), а АЧН <1000/мм3 (1,0×109/л). Пациенту, получающему

препарат Клозастен®, необходимо напоминать о том, что при появлении каких-либо при-

знаков и симптомов агранулоцитоза или инфекционного заболевания (например, повыше-

ние температуры тела, слабость, заторможенность или боль в горле) следует немедленно

связаться с лечащим врачом.

Миокардит

При применении препарата Клозастен® отмечены случаи развития миокардита и кардио-

миопатии с летальным исходом. У пациентов, у которых возник миокардит или кардио-

миопатия, вызванные клозапином, не следует проводить повторное лечение препаратом.

Следует заподозрить диагноз миокардита или кардиомиопатии при развитии таких симп-

томов, как боль в груди, тахикардия, ощущение сердцебиения, одышка, повышение тем-

пературы тела, гриппоподобные симптомы, артериальная гипотензия или при появлении

изменений на ЭКГ.

Фармакологические свойства

Механизм действия

1

Клозапин – атипичный нейролептик, оказывает антипсихотическое и седативное действие,

не вызывая при этом выраженных экстрапирамидных реакций и практически не влияя на

концентрацию пролактина в крови. В экспериментальных исследованиях показано, что

препарат не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение, вызванное вве-

дением апоморфина или амфетамина.

Клозапин оказывает слабое блокирующее действие в отношении дофаминовых D -, D -,

1 2

D - и D -рецепторов и выраженное блокирующее действие в отношении D -рецепторов.

3 5 4

Кроме того, он обладает выраженным α-адреноблокирующим, антихолинергическим, ан-

тигистаминным эффектами, а также подавляет реакцию активации на электроэнцефало-

грамме (ЭЭГ). Показано также, что препарат обладает антисеротонинергическими свой-

ствами.

Таблетки 25 мг и 100 мг.

По 10 или 25 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной

и фольги алюминиевой печатной лакированной.

5 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или 2 контурные ячейковые упаковки по

25 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для по-

требительской тары.

Клинически клозапин оказывает быстрый и заметный седативный эффект, а также анти-

психотическое действие, особенно у пациентов с шизофренией, резистентной к лечению

другими антипсихотическими препаратами.

Доказана эффективность клозапина в отношении продуктивных и негативных симптомов

шизофрении как при краткосрочном, так и при длительном применении, кроме того,

наблюдалась положительная динамика некоторых когнитивных нарушений.

При наблюдении за 980 пациентами в течение 2 лет показано, что у пациентов, получаю-

щих клозапин, риск суицидального поведения (оценивалось как число попыток суицида,

так и госпитализаций для предотвращения суицида) был на 24 % ниже, чем у пациентов,

получавших оланзапин. Отличительным качеством клозапина является то, что он практи-

чески не вызывает выраженных экстрапирамидных реакций, таких как острая дистония и

поздняя дискинезия. Побочные эффекты в виде паркинсонизма и акатизии отмечаются

редко. В отличие от других нейролептиков, клозапин не вызывает увеличения или вызы-

вает очень незначительное увеличение концентрации пролактина, что позволяет избежать

таких побочных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Потенциально серьезными побочными реакциями терапии клозапином являются грануло-

цитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3

% и 0,7 %.

Всасывание

После приема внутрь клозапин всасывается на 90–95 %. Прием пищи не влияет на ско-

рость и степень всасывания. За счет умеренного метаболизма при первом прохождении

через печень абсолютная биодоступность клозапина составляет 50–60 %.

Распределение

В равновесном состоянии на фоне приема препарата 2 раза в сутки максимальная концен-

трация в крови достигается в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 ч), объем распределения

составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95

%.

Метаболизм

Клозапин практически полностью метаболизируется изоферментами CYP1A2 и 3А4, и в

некоторой степени изоферментом CYP2C19 и 2D6. Из основных метаболитов активно-

стью обладает лишь один – десметил-производное. Его фармакологическое действие по-

добно действию клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.

Выведение

Выведение клозапина носит двухфазный характер, период полувыведения конечной фазы

в среднем составляет 12 часов (от 6 до 26 часов). После однократного приема в дозе 75 мг

период полувыведения конечной фазы составляет в среднем 7,9 ч. Это значение возраста-

ет до 14,2 ч при достижении равновесного состояния в результате применения препарата в

дозе 75 мг в сутки в течение не менее 7 дней. В неизмененном виде клозапин обнаружива-

2

ется в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50 % принятой дозы клозапина

выводится в виде метаболитов почками и 30 % – через кишечник.

Линейность

Отмечено, что в равновесном состоянии при увеличении суточной дозы препарата с 37,5

мг до 75 мг и 150 мг (разделенной на 2 приема), наблюдается линейное дозозависимое

увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC), а также увеличение мак-

симальной и минимальной концентраций в плазме крови.

• Шизофрения, резистентная к терапии

Лечение пациентов с шизофренией, резистентной к терапии, т.е. при отсутствии эффекта

от применения типичных нейролептиков или при их непереносимости.

Отсутствие эффекта определяется как отсутствие удовлетворительного клинического

улучшения, несмотря на лечение по крайней мере двумя имеющимися нейролептиками в

адекватных дозах в течение необходимого периода времени.

Непереносимость определяется как невозможность добиться достаточного клинического

улучшения при применении типичных нейролептиков в связи с развитием тяжелых и не-

поддающихся коррекции нежелательных неврологических реакций (экстрапирамидные

побочные явления или поздняя дискинезия).

• Риск повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизо-

френией или шизоаффективным психозом

С целью уменьшения риска повторного возникновения суицидального поведения у паци-

ентов с шизофренией или шизоаффективным психозом с хроническим риском повторного

возникновения суицидального поведения по данным истории болезни и текущей клиниче-

ской картины.

Под суицидальным поведением понимаются действия пациента, в результате которых вы-

сок риск его/ее смерти.

• Коррекция психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона

С целью коррекции психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона при

неэффективности стандартного лечения.

Неэффективность стандартного лечения определяется как недостаточный контроль

психотических симптомов и/или ухудшение двигательных функций, неприемлемое с точ-

ки зрения функционального статуса, после принятия следующих мер:

• отмены антихолинергических препаратов, в том числе трициклических антиде-

прессантов;

• попытки уменьшить дозу антипаркинсонического препарата, обладающего дофа-

минэргическим эффектом.

• Повышенная чувствительность к клозапину или любым другим компонентам пре-

парата.

• Невозможность регулярного проведения клинического анализа крови с определе-

нием лейкоцитарной формулы.

• Токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе

(за исключением развития гранулоцитопении/агранулоцитоза вследствие ранее

применявшейся химиотерапии).

• Нарушение функции костного мозга.

• Эпилепсия, резистентная к проводимой терапии.

• Алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, ко-

матозные состояния.

• Коллапс и/или угнетение центральной нервной системы (ЦНС) любой этиологии.

• Тяжелые заболевания почек или сердца (например, миокардит).

3

• Активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или жел-

тухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность.

• Одновременное применение с другими лекарственными препаратами, обладающи-

ми выраженным потенциалом вызывать агранулоцитоз, включая нейролептики

длительного высвобождения.

• Паралитическая кишечная непроходимость.

• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно

проконсультируйтесь с врачом.

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с высоким риском развития

нарушений мозгового кровообращения, а также у пожилых пациентов с деменцией.

Агранулоцитоз

В связи с тем, что клозапин может вызывать развитие агранулоцитоза, обязательным

условием является соблюдение следующих мер предосторожности.

Одновременно с клозапином не следует применять лекарственные препараты, обладаю-

щие выраженным угнетающим действием на функцию костного мозга. Кроме того, сле-

дует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов длительного

действия в форме депо, которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием

и не могут быть быстро выведены из организма при необходимости (например, при воз-

никновении гранулоцитопении).

У пациентов, имеющих в анамнезе первичное заболевание костного мозга, возможно при-

менение клозапина только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превосходит

риск развития нежелательных реакций. Перед началом лечения клозапином таким паци-

ентам следует пройти тщательное обследование у гематолога.

Особое внимание следует уделять пациентам, имеющим низкое число лейкоцитов вслед-

ствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение клозапином в таких случаях

может быть начато после получения согласия гематолога.

Холинолитическая активность

Препарат Клозастен® обладает м-холиноблокирующей активностью, что может вызывать

побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма. Тщательное

наблюдение показано пациентам с гиперплазией предстательной железы и закрытоуголь-

ной глаукомой. Возможно, из-за своих антихолинергических свойств клозапин может вы-

зывать нарушение перистальтики кишечника, степень тяжести которых варьирует от за-

пора до кишечной непроходимости, закупорки копролитами и паралитической кишечной

непроходимости. Описаны редкие случаи летального исхода.

Беременность

В экспериментальных исследованиях у животных отмечалось токсическое действие кло-

запина. Данные о применении клозапина при беременности отсутствуют.

Препарат следует применять у беременных только в том случае, если ожидаемая польза

для матери превышает риск для плода.

Новорожденные, подвергшиеся воздействию антипсихотических средств в третьем три-

местре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных расстройств

и/или синдрома «отмены» после рождения. У таких новорожденных отмечалось развитие

ажитации, мышечной гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дис-

тресс-синдрома и расстройств питания. Степень тяжести симптомов варьировала от лег-

кой до тяжелой, требовавшей интенсивной терапии и длительной госпитализации.

4

Нейролептики, в том числе препарат Клозастен®, следует применять при беременности

только при очевидной необходимости. При необходимости прекращения применения пре-

парата во время беременности отмену лечения препаратом Клозастен® следует произво-

дить постепенно.

Грудное вскармливание

Исследования, проведенные у животных, позволяют предполагать, что клозапин выводит-

ся с грудным молоком и влияет на новорожденного, в связи с чем при применении препа-

рата грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

При применении других нейролептиков у некоторых пациенток репродуктивного возраста

может возникать аменорея. При переводе таких пациенток на лечение клозапином воз-

можно восстановление нормального менструального цикла. В этой связи пациенткам ре-

продуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции.

Таблетки препарата Клозастен® принимают внутрь.

Применять препарат следует только в том случае, если до начала лечения число лейкоци-

тов и АЧН находятся в пределах нормы, т.е. число лейкоцитов ≥ 3500/мм3 (3,5×109/л), а

АЧН ≥ 2000/мм3 (2,0×109/л). Кроме того, при применении препарата необходимо наличие

возможности регулярно определять число лейкоцитов и АЧН: еженедельно на протяже-

нии первых 18 недель, в дальнейшем не реже одного раза в 4 недели на протяжении всего

курса лечения, а также спустя 4 недели после окончания лечения.

Дозу препарата следует подбирать индивидуально. У каждого пациента следует приме-

нять минимальную эффективную дозу. С целью минимизации риска развития гипотензии,

судорожных приступов и седативного эффекта дозу следует подбирать с осторожностью,

разделяя суточную дозу на несколько приемов.

У пациентов, получающих лекарственные препараты, взаимодействующие с клозапином

(такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина),

необходима адекватная коррекция дозы препарата.

Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию препаратом Клоза-

стен®

Применять клозапин в комбинации с другими нейролептиками не рекомендуется. В том

случае, когда лечение клозапином необходимо начать у пациента, уже принимающего

нейролептик внутрь, снижение дозы или отмену предшествующего препарата следует

производить постепенно. На основании клинических данных лечащий врач должен опре-

делить необходимость прекращения приема другого нейролептика перед началом терапии

клозапином.

Рекомендованные дозы

Шизофрения, резистентная к терапии

Начальный этап лечения: в первый день применяют по 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг) 1 раз

или 2 раза в день (для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25

мг с риской). Во второй день – 1 или 2 таблетки препарата по 25 мг. В дальнейшем при

условии хорошей переносимости, дозу препарата можно медленно увеличивать на 25–50

мг так, чтобы в течение 2–3 недель достичь суточной дозы, составляющей до 300 мг. За-

тем при необходимости суточную дозу можно увеличивать на 50–100 мг каждые 3–4 дня

или, предпочтительней, 7 дней.

Терапевтический диапазон доз. У большинства пациентов наступления антипсихотиче-

ского действия препарата следует ожидать при применении суточной дозы препарата 300–

450 мг (в несколько приемов). У некоторых пациентов эффективной может оказаться

меньшая доза, другим может потребоваться доза до 600 мг в сутки. Суточную дозу можно

делить на отдельные приемы неравномерно, принимая ее большую часть перед сном.

5

Максимальная доза. Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым паци-

ентам требуется применение более высокой дозы препарата. В этом случае целесообразно

постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг

в сутки. Следует принимать во внимание возможность более частого развития побочных

эффектов (в частности, появления судорог) при применении дозы, превышающей 450 мг в

сутки.

Поддерживающая доза. После достижения максимального терапевтического эффекта у

многих пациентов имеется возможность перейти на применение более низких поддержи-

вающих доз. Уменьшать дозу препарата следует медленно и с осторожностью. Поддержи-

вающее лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата

не превышает 200 мг, можно перейти на однократный вечерний прием препарата.

Прекращение терапии. В случае запланированного прекращения лечения препаратом

Клозастен® рекомендуется постепенное уменьшение дозы в течение 1–2 недель. При

необходимости внезапной отмены препарата (например, в случае развития лейкопении)

следует установить тщательное наблюдение за пациентом в связи с возможным обостре-

нием психотической симптоматики и развитием синдрома отмены, связанного с прекра-

щением антихолинэргического действия препарата, проявляющегося в виде профузного

потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи.

Возобновление лечения. Если после последнего применения препарата Клозастен® прошло

более 2-х дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг)

1 или 2 раза в течение первого дня. Для точности дозирования следует использовать таб-

летки клозапина 25 мг с риской. При хорошей переносимости данной дозы, в последую-

щем увеличение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять

быстрее, чем это рекомендуется для начала лечения препаратом. Однако если у пациента в

первоначальный период лечения отмечались остановка дыхания или сердечной деятель-

ности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, увеличение

дозы при повторном применении препарата следует осуществлять с особой осторожно-

стью.

Снижение риска повторного суицидального поведения при шизофрении и шизоаф-

фективном психозе

При лечении пациентов с шизофренией и шизоаффективным психозом, имеющим риск

повторного возникновения суицидального поведения, следует придерживаться тех же ре-

комендаций по способу применения и дозированию, которые приведены для пациентов с

шизофренией, резистентной к терапии.

Для снижения риска суицидального поведения рекомендуется применение препарата

Клозастен®, по крайней мере, в течение 2-х лет. После двухлетнего курса лечения реко-

мендуется повторно оценить риск суицидального поведения. Далее необходимость про-

должения терапии препаратом определяется на основании регулярной тщательной оценки

риска повторного возникновения суицидального поведения.

Психоз при болезни Паркинсона (в случаях неэффективности стандартной терапии)

Начальная доза клозапина не должна превышать 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг), ее следует

принимать вечером. Далее дозу следует увеличивать на 12,5 мг, не чаще, чем 2 раза в не-

делю, до максимальной 50 мг. Дозу 50 мг следует применять не ранее конца второй неде-

ли после начала лечения. Всю суточную дозу предпочтительно принимать в 1 прием вече-

ром.

Терапевтический диапазон доз. Средняя эффективная доза составляет в среднем 25–37,5

мг в сутки. В случае, если лечение суточной дозой 50 мг по крайней мере в течение 1 не-

дели, не обеспечивает удовлетворительного терапевтического эффекта, возможно даль-

нейшее осторожное увеличение дозы не более чем на 12,5 мг в неделю. Для точности до-

зирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской. Дозу 50 мг в сутки

можно превышать в исключительных случаях. Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.

6

Увеличение дозы следует ограничить или отложить в случае развития ортостатической

гипотензии, выраженного седативного эффекта или спутанности сознания. В течение пер-

вых недель лечения необходим контроль артериального давления.

Поддерживающая доза. Увеличение дозы антипаркинсонических препаратов, если это

показано на основании оценки двигательного статуса, возможно не ранее, чем через 2 не-

дели после полного купирования психотических симптомов.

Если увеличение вызывает повторное появление психотических симптомов, дозу клоза-

пина можно увеличить на 12,5 мг в неделю до максимальной дозы 100 мг в сутки, прини-

маемой в 1 или 2 приема (см. выше).

Прекращение терапии. При завершении терапии рекомендуется постепенно уменьшать

суточную дозу на 12,5 мг не чаще, чем 1 раз в неделю (предпочтительнее, в 2 недели). Для

точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской. Лечение

должно быть сразу же прекращено в случае развития нейтропении или агранулоцитоза. В

этой ситуации необходимо тщательное психиатрическое наблюдение, так как симптомы

могут быстро рецидивировать.

Эозинофилия

В случае развития эозинофилии рекомендовано отменить лечение препаратом Клозастен®,

если число эозинофилов превышает 3000/мм3, возобновлять лечение следует только после

уменьшения числа эозинофилов менее 1000/мм3.

Тромбоцитопения

Рекомендовано отменить лечение препаратом Клозастен®, если число тромбоцитов сни-

жается менее 50000/мм3.

Регулярный контроль числа лейкоцитов и АЧН

За 10 дней до начала лечения клозапином следует определить число лейкоцитов и лейко-

цитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты

с нормальными показателями (число лейкоцитов ≥ 3500/мм3 и АЧН ≥ 2000 мм3). После

начала терапии клозапином число лейкоцитов и АЧН следует контролировать еженедель-

но на протяжении 18 недель, в последующем – не реже одного раза в 4 недели в течение

всего срока приема препарата, и через 4 недели после полной отмены клозапина.

Во время каждого визита лечащий врач должен напоминать пациенту о необходимости

немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов инфекционного

заболевания, при повышении температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных

симптомах. В случае возникновения любых симптомов инфекции следует немедленно

определить лейкоцитарную формулу крови.

Уменьшение числа лейкоцитов и/или АЧН

В случае, если в первые 18 недель лечения клозапином число лейкоцитов уменьшается до

3500–3000/мм3 и/или АЧН уменьшается до 2000–1500/мм3, контроль этих показателей

следует проводить по крайней мере 2 раза в неделю. После 18 недель терапии клозапином

гематологический контроль с минимальной частотой 2 раза в неделю необходим в том

случае, если число лейкоцитов уменьшается до 3000–2500/мм3 и/или АЧН – до 1500–

1000/мм3.

Кроме того, если в период терапии клозапином отмечается существенное уменьшение

числа лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, следует провести повторное опре-

деление числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. Существенным считают однократ-

ное уменьшение числа лейкоцитов на 3000/мм3 и более, или в случае суммарного умень-

шения на 3000/мм3 или более в течение 3-х недель.

Препарат следует немедленно отменить, если в первые 18 недель терапии число лейкоци-

тов уменьшается до < 3000/мм3 или АЧН уменьшается до < 1500/мм3, и если в период по-

сле 18 недель терапии клозапином число лейкоцитов уменьшается до < 2500/мм3 или АЧН

уменьшается до < 1000/мм3. В этих случаях необходимо ежедневное определение числа

лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и тщательное наблюдение за пациентами в отно-

шении возникновения у них гриппоподобных симптомов или других признаков, указыва-

7

ющих на наличие инфекционного заболевания. После отмены препарата гематологиче-

ский контроль проводится до полной нормализации гематологических показателей.

Если после отмены клозапина наблюдается дальнейшее уменьшение числа лейкоцитов

ниже 2000/мм3 и/или АЧН ниже 1000/мм3, лечение этого состояния следует проводить под

руководством опытного гематолога. По возможности пациент должен быть госпитализи-

рован в специализированное гематологическое отделение, где возможно помещение в от-

дельный бокс и введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего

фактора (ГМ-КСФ) или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения

числа нейтрофилов до уровня, превышающего 1000/мм3.

У пациентов, которым клозапин был отменен в связи с развитием лейкопении и/или

нейтропении, нельзя применять его повторно.

Для подтверждения значений гематологических показателей рекомендуется проводить на

следующий день повторный анализ крови, однако клозапин следует отменить уже после

получения результатов первого анализа.

Таблица 1. Контроль показателей крови в течение первых 18 недель лечения препаратом

Клозастен®

Количество клеток крови

Число лейкоцитов/мм3 (/л) Абсолютное число Необходимые действия

нейтрофилов/мм3 (/л)

≥ 3500 (≥ 3,5×109) ≥ 2000 (≥ 2,0×109) Продолжение лечения препа-

ратом Клозастен®

3000–3500 1500-2000 Продолжение лечения препа-

(3,0×109 – 3,5×109) (1,5х109 – 2,0×109) ратом Клозастен®. Контроль

анализа крови 2 раза в неде-

лю до стабилизации показате-

лей или увеличения количества

нейтрофилов и лейкоцитов.

< 3000 (< 3,0×109) < 1500 (< 1,5×109) Незамедлительное прекраще-

ние лечения препаратом Кло-

застен®. Контроль анализов

крови каждый день до норма-

лизации показателей. Контроль

инфекционных осложнений.

Прием клозапина не возобнов-

лять.

Таблица 2. Контроль показателей крови после первых 18 недель лечения препаратом Кло-

застен®

Количество клеток крови

Число лейкоцитов/мм3 Абсолютное число Необходимые действия

(/л) нейтрофилов/мм3 (/л)

≥ 3000 (> 3,0×109) ≥ 1500 (≥ 1,5×109) Продолжение лечения препара-

том Клозастен®

8

2500-3000 1000-1500 Продолжение лечения препара-

(2,5×109 – 3,0×109) (1,0×109 – 1,5×109) том Клозастен®. Контроль ана-

лиза крови 2 раза в неделю до

стабилизации параметров или

увеличения нейтрофилов и лей-

коцитов.

< 2500 (< 2,5×109) < 1000 (< 1,0×109) Незамедлительное прекращение

лечения препаратом Клоза-

стен®. Контроль анализов крови

ежедневно до нормализации по-

казателей. Контроль инфекци-

онных осложнений. Прием кло-

запина не возобновлять.

Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами

Пациентам, у которых терапия препаратом Клозастен®, продолжавшаяся более 18 недель,

была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль

числа лейкоцитов и нейтрофилов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если при

этом гематологических изменений не отмечается, дальнейший контроль гематологических

показателей может осуществляться не реже, чем 1 раз в 4 недели. Если же терапия препа-

ратом Клозастен® была прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лече-

ния требуется еженедельный гематологический контроль.

Применение у пациентов в возрасте 60 лет и старше

Рекомендуется начинать лечение с очень малых доз (12,5 мг 1 раз в сутки в первый день)

и в дальнейшем повышать дозу не более чем на 25 мг в день. Для точности дозирования

следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской.

Опыт применения клозапина у пациентов в возрасте 60 лет и старше не позволяет сделать

вывод о существовании различий ответа на лечение клозапином у пациентов разных воз-

растных групп.

Применение у пациентов с судорогами в анамнезе, заболеваниями сердечно-сосудистой

системы (ССС) или заболеваниями почек

У пациентов с судорогами в анамнезе, при наличии заболеваний ССС или заболеваний

почек доза препарата, в первый день должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее

увеличение дозы следует проводить медленно и постепенно. Для точности дозирования

следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской. (Примечание: заболевания ССС

тяжелой степени и заболевания почек тяжелой степени являются противопоказаниями к

применению препарата Клозастен®).

Нежелательные реакции при применении клозапина в основном предсказуемы на основа-

нии его фармакологических свойств за исключением агранулоцитоза.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями при применении клозапина являются

агранулоцитоз, судороги, осложнения со стороны ССС и лихорадка. Наиболее частыми

нежелательными реакциями при применении клозапина являются сонливость/седация, го-

ловокружение, тахикардия, запор, повышенное слюноотделение.

В клинических исследованиях доля пациентов, прекративших прием препарата из-за не-

желательных явлений, связанных с клозапином, составляла от 7,1 % до 15,6 %. Наиболее

частыми причинам прекращения приема были лейкопения, сонливость, головокружение и

психотические нарушения.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), зарегистрированные во время клинических

исследований клозапина

9

НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов

MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встре-

чаемости.

Частота встречаемости оценивалась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥

1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (<

1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В

пределах каждой группы частоты встречаемости НЛР указаны в порядке уменьшения их

тяжести.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – лейкопения (уменьше-

ние количества лейкоцитов), нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; нечасто – агрануло-

цитоз; редко – анемия, лимфопения; очень редко – тромбоцитопения, тромбоцитоз.

В большинстве случаев (примерно в 70 %) агранулоцитоз возникает в первые 18 недель

лечения. Чтобы не допустить развития этого угрожающего жизни нежелательного явле-

ния, препарат Клозастен® требуется немедленно отменить. Необходимо регулярно опре-

делять число лейкоцитов. Несмотря на то, что, как правило, проявления агранулоцитоза

обратимы после отмены лечения препаратом, они могут приводить к сепсису и летально-

му исходу.

Также могут возникать лейкоцитоз и/или эозинофилия неясной этиологии, в особенности

в первые несколько недель лечения.

Нарушения метаболизма и питания: часто – увеличение массы тела (4–31 %); редко –

ухудшение течения сахарного диабета, нарушение толерантности к глюкозе, развитие са-

харного диабета; очень редко – гиперосмолярная кома, кетоацидоз, выраженная гипергли-

кемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто – дизартрия; нечасто – дисфемия (заикание); редко –

ажитация, беспокойство.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – сонливость/седация (39–46 %),

головокружение (19–27 %); часто припадки/судороги/миоклонические приступы, экстра-

пирамидные симптомы, акатизия, тремор, ригидность мышц, головная боль; нечасто –

злокачественный нейролептический синдром (ЗНС); редко – спутанность сознания, дели-

рий; очень редко – поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные расстройства.

Препарат Клозастен® может вызывать изменения на ЭЭГ, в том числе комплексы пик-

волна, а также снижает судорожный порог (степень снижения зависит от дозы) и может

вызывать миоклонические или генерализованные судорожные приступы.

Вероятность перечисленных нарушений увеличивается в случае быстрого увеличения до-

зы и у пациентов с уже имевшейся эпилепсией. В подобных случаях следует уменьшить

дозу препарата и при необходимости начать противосудорожную терапию. Применения

карбамазепина следует избегать, поскольку он может угнетать кроветворение; в случае

применения других противосудорожных средств следует помнить о возможности фарма-

кокинетического взаимодействия. Сообщалось о судорогах с летальным исходом.

Экстрапирамидные нарушения, возникающие на фоне применения препарата Клозастен®,

протекают в более легкой форме и возникают реже, чем в случае применения традицион-

ных антипсихотических средств. До сих пор не подтверждено, что в качестве побочного

эффекта во время лечения препаратом Клозастен® может возникать острая дистония.

В очень редких случаях при терапии препаратом Клозастен® отмечалась поздняя дискине-

зия у пациентов, которые ранее получали другие антипсихотические препараты, поэтому

причинно-следственную связь между этими явлениями и применением препаратом Клоза-

стен® установить не удалось. У пациентов, у которых поздняя дискинезия развивалась на

фоне применения других антипсихотиков, на фоне лечения клозапином состояние улуч-

шалось.

Нечасто у пациентов, получавших препарат Клозастен® в отдельности или в комбинации с

препаратами лития либо другими препаратами центрального действия, отмечалось разви-

тие ЗНС.

10

В подобных случаях следует немедленно отменить препарат Клозастен® и начать интен-

сивную терапию. Основными симптомами ЗНС являются мышечная ригидность, гипер-

термия, когнитивные изменения и вегетативная лабильность.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – нечеткость зрения.

Нарушения со стороны сердца: очень часто – тахикардия (25 %, особенно в первые неде-

ли терапии); часто – изменения на электрокардиограмме (ЭКГ); редко – циркуляторный

коллапс, аритмия, миокардит, перикардит; очень редко – кардиомиопатия, остановка

сердца. Часто могут возникать изменения ЭКГ (депрессия сегмента ST, уплощение и ин-

версия зубца Т, нарушение проводимости); также отмечались отдельные случаи аритмии,

перикардита (с перикардиальным выпотом или без него), кардиомиопатии и миокардита (с

эозинофилией или без нее), некоторые из которых закончились летальным исходом.

Клинические проявления могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. По

этой причине у пациентов, у которых на фоне применения препарата Клозастен® разви-

лась тахикардия покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или проявлениями сер-

дечной недостаточности, следует заподозрить миокардит, а в случае подтверждения тако-

го диагноза лечение препаратом следует отменить.

Описаны очень редкие случаи желудочковой тахикардии, остановки кровообращения и

удлинения интервала QT, которое может сопровождаться пируэтной тахикардией; однако

данных, убедительно указывающих на причинно-следственную связь этих явлений с при-

менением данного лекарственного препарата, не имеется.

Нарушения со стороны сосудов: часто – обморок, ортостатическая гипотензия, артериаль-

ная гипертензия; редко – тромбоэмболия, включая летальные случаи и случаи сочетания

тромбоэмболии с некрозом органов (например, кишечника), шок как результат тяжелой

артериальной гипотензии, в особенности на фоне агрессивного увеличения дозы препара-

та (с такими потенциально тяжелыми последствиями, как остановка кровообращения или

дыхания).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

редко – аспирация пищи, пневмония и инфекции нижних дыхательных путей (в отдель-

ных случаях с летальным исходом); очень редко – угнетение дыхания/остановка дыхания.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто – запор (14–25 %), гиперсаливация (31–48

%); часто – тошнота, рвота, сухость во рту; редко – дисфагия; очень редко – кишечная не-

проходимость/закупорка копролитами/паралитическая кишечная непроходимость, увели-

чение околоушной слюнной железы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – увеличение активности

печеночных ферментов; редко – панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха; очень ред-

ко – фульминантный некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко – кожные реакции.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – задержка мочи, недержа-

ние мочи; очень редко – интерстициальный нефрит.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – приа-

пизм.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – доброкачественная гипертермия,

нарушения потоотделения/терморегуляции, чувство усталости; очень редко – внезапная

смерть (причины неизвестны).

Лабораторные и инструментальные данные: редко – повышение активности креатин-

фосфокиназы; очень редко – гипонатриемия.

Летальные исходы на фоне лечения

Известно, что у психиатрических пациентов, получающих традиционные антипсихотиче-

ские средства, случается внезапная смерть неясной этиологии; подобные случаи описаны

и у пациентов, не получавших каких-либо препаратов.

11

Подобные случаи имели место и на фоне лечения клозапином, даже у пациентов молодого

возраста. Возможно, они связаны с побочными эффектами клозапина со стороны ССС

(изменения ЭКГ, аритмии, кардиомиопатии, миокардит).

НЛР, полученные из спонтанных сообщений и публикаций

Сообщения о нежелательных реакциях препарата были получены из популяции неопреде-

ленного размера, вследствие чего частоту встречаемости определить невозможно (частота

неизвестна).

Инфекции и инвазии: частота неизвестна – сепсис.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – лекарственная кожная

реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-

синдром), ангионевротический отек, лейкоцитокластический васкулит.

Эндокринные нарушения: частота неизвестна – псевдофеохромоцитома.

Нарушения метаболизма и питания: частота неизвестна – ожирение.

Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна – холинергический син-

дром, изменения на ЭЭГ, синдром «Пизанской башни» (боковой наклон туловища и голо-

вы, иногда с некоторой ротацией и с отклонением туловища кзади), синдром беспокойных

ног.

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна – инфаркт миокарда*, миокардит*,

боль в грудной клетке/стенокардия, ощущение «сердцебиения», фибрилляция предсердий,

недостаточность митрального клапана при кардиомиопатии, связанной с клозапином.

Нарушение со стороны сосудов: частота неизвестна – артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

частота неизвестна – выпот в плевральную полость, синдром апноэ во сне, бронхоспазм,

заложенность носа.

Желудочно-кишечные нарушения: частота неизвестна – мегаколон*, ишемия/инфаркт ки-

шечника*, некроз кишечника*, некротический колит*, язва кишечника* и перфорация

кишечника*, диарея, боли, дискомфорт в брюшной полости/изжога/диспепсия/вздутие,

колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна – стеатоз

печени, некроз печени, гепатотоксичность, фиброз печени, цирроз печени, поражение пе-

чени (печеночное, холестатическое, смешанное), включая жизнеугрожающие состояния,

печеночная недостаточность, приводящая к смертельному исходу или пересадке печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна – нарушение

пигментации.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна

– рабдомиолиз, мышечная слабость, мышечные спазмы, боль в мышцах, системная крас-

ная волчанка.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна – почечная не-

достаточность, ночное недержание мочи.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна –

ретроградная эякуляция.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна – полисерозит.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: частота неизвестна – падение (связан-

ное с судорогами, сомноленцией, постуральной гипотензией, сенсорной и двигательной

нестабильностью, индуцированными клозапином).

*Данные нежелательные реакции в некоторых случая заканчивались летальным исходом.

Применение у пациентов старше 60 лет

При лечении препарат Клозастен® у пациентов старше 60 лет возможно развитие ортоста-

тической гипотензии. Кроме того, сообщалось о редких случаях тахикардии, которая мо-

жет сохраняться длительно. Пациенты этой возрастной группы, особенно имеющие нару-

шения функции ССС, могут быть более чувствительны к указанным эффектам. Пациенты

12

пожилого возраста могут быть особенно чувствительны к антихолинергическим эффектам

клозапина, приводящим к таким проявлениям, как задержка мочеиспускания и запор.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заме-

тили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом

врачу.

В случаях острой преднамеренной или случайной передозировки препаратом Клозастен®,

исход которых был зарегистрирован, смертность составляет около 12 %. Большинство ле-

тальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной

пневмонией и возникли после приема доз клозапина, превышавших 2000 мг. Описаны

случаи выздоровления после приема дозы свыше 10000 мг. Однако у нескольких взрослых

пациентов, в основном у тех, кто ранее не получал клозапин, его прием в дозе 400 мг при-

вел к развитию угрожавших жизни коматозных состояний и в одном случае – к летально-

му исходу. У детей младшего возраста прием 50–200 мг препарата Клозастен® оказывал

сильное седативное действие или приводил к развитию комы, при этом летальных исхо-

дов не зарегистрировано.

Жалобы и симптомы

Сонливость, летаргия, спутанность сознания, кома, арефлексия, галлюцинации, ажитация,

делирий, экстрапирамидные симптомы, оживление рефлексов, судороги; гиперсаливация,

расширение зрачков, «затуманивание» зрения, колебание температуры тела; артериальная

гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение

дыхания или дыхательная недостаточность.

Лечение

Специфического антидота для препарата Клозастен® не существует. В первые 6 часов по-

сле приема препарата – промывание желудка и/или применение активированного угля.

Симптоматическая терапия при непрерывном контроле функций ССС, поддержании

функции дыхания, контроле электролитов и кислотно-щелочного равновесия.

Перитонеальный диализ и гемодиализ в случае олиго- или анурии (однако, применение

данных методов вряд ли способствует значительному увеличению выведения в связи с

высокой способностью клозапина связываться с белками плазмы крови).

Для коррекции некоторых симптомов возможно применение нижеуказанных методов.

Антихолинергические эффекты

Применение ингибиторов холинэстеразы, в том числе физостигмина (проникает через ге-

матоплацентарный барьер), пиридостигмина и неостигмина.

Аритмия

Применение препаратов калия, натрия бикарбоната или препаратов наперстянки в зави-

симости от симптомов; противопоказано применение хинидина и прокаинамида.

Артериальная гипотензия

Внутривенное введение раствора альбумина или других плазмозамещающих растворов.

Наиболее эффективными стимуляторами кровообращения являются допамин и производ-

ные ангиотензина. Противопоказано применение эпинефрина и других бета-

адреномиметиков, поскольку при их применении может развиваться дополнительная ва-

зодилатация.

Судороги

Внутривенное введение диазепама или медленная внутривенная инфузия фенитоина. Про-

тивопоказано применение барбитуратов длительного действия.

По причине возможности развития отсроченных реакций тщательное медицинское

наблюдение следует осуществлять в течение минимум 5 дней.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакодинамическое взаимодействие

13

Одновременно с клозапином нельзя применять препараты, обладающие существенным

угнетающим действием на функцию костного мозга. Не следует применять клозапин од-

новременно с антипсихотическими препаратами длительного действия в форме депо, ко-

торые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть быстро

выведены из организма при необходимости, например, при возникновении нейтропении.

Клозапин может усиливать центральное действие этанола, ингибиторов моноаминоксида-

зы (МАО) и препаратов, угнетающих ЦНС (таких как средства для наркоза, блокаторы Н -

1

гистаминовых рецепторов и бензодиазепины). Отмечены случаи летального исхода при

применении комбинаций данных препаратов с клозапином.

Особую осторожность рекомендуется соблюдать при лечении клозапином пациентов, по-

лучающих (или недавно получавших) бензодиазепины или любые другие психотропные

препараты, поскольку при этом повышается риск развития коллапса, который в редких

случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца и/или дыхания. Неясно,

может ли коррекция дозы предотвратить развитие остановки сердца и/или дыхания.

Одновременный прием препаратов лития или других препаратов, влияющих на функцию

ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома.

Из-за возможности аддитивного действия следует соблюдать осторожность при одновре-

менном применении препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным эф-

фектами, а также препаратов, угнетающих дыхание.

Благодаря своему α-адреноблокирующему действию, клозапин может ослаблять гипер-

тензивное действие норэпинефрина или других препаратов с преимущественным α-

адреномиметическим действием, и парадоксально изменять сосудосуживающий эффект

эпинефрина.

Поскольку клозапин может снижать судорожный порог, возможно возникновение необхо-

димости в коррекции дозы противоэпилептических препаратов.

Имеются отдельные сообщения о возникновении тяжелых судорожных приступов, в том

числе у пациентов без эпилепсии, а также о случаях делирия при одновременном приме-

нении клозапина с вальпроевой кислотой. Эти случаи, возможно, являются результатом

фармакодинамического взаимодействия, механизм которого остается неясным.

При одновременном применении с препаратами, обладающими выраженной способно-

стью к связыванию с белками плазмы крови (например, варфарин и дигоксин) возможно

увеличение концентрации таких препаратов в плазме крови в связи с конкурирующим

взаимодействием на уровне белков плазмы крови. При необходимости следует корректи-

ровать дозу таких препаратов.

Так же, как и другие нейролептики, клозапин необходимо с осторожностью применять

одновременно с другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интерва-

ла QT или электролитные нарушения.

Фармакокинетическое взаимодействие

Клозапин является субстратом многих изоферментов группы цитохрома CYP450, в част-

ности 1А2, 3А4 и 2D6, что снижает риск возникновения метаболических взаимодействий

на уровне каждого отдельного изофермента. Тем не менее, концентрацию клозапина в

плазме крови следует контролировать у пациентов, получающих лечение несколькими

препаратами, имеющими сродство к одному или более указанных изоферментов.

Одновременное применение препаратов, способных взаимодействовать с данными изо-

ферментами может приводить к увеличению или уменьшению концентрации клозапина

или одновременно применяемых препаратов в плазме крови.

Теоретически клозапин может приводить к увеличению концентрации в плазме крови

трициклических антидепрессантов, производных фенотиазина или противоаритмических

препаратов 1С класса, которые, как известно, связываются с изоферментом CYP2D6. Воз-

можно возникновение необходимости в уменьшении дозы указанных препаратов. На дан-

ный момент, однако, не отмечено клинически значимых взаимодействий.

14

Одновременное применение с препаратами, влияющими на активность изоферментов си-

стемы цитохрома CYP450, может приводить к изменению концентрации клозапина в

плазме крови.

Ингибиторы изоферментов системы цитохрома CYP450

Одновременное применение с препаратами, подавляющими активность изоферментов си-

стемы цитохрома CYP450, такими как циметедин (ингибитор изоферментов CYP1A2,

3А4, и 2D6) или эритромицин (ингибитор изофермента CYP3A4), кларитромицин, азит-

ромицин, флувоксамин (1А2), перазин (1А2) или ципрофлоксацин (1А2) и гормональными

контрацептивами для приема внутрь (1А2, 3А4, 2С19) с клозапином в высоких дозах при-

водило к повышению концентрации клозапина в плазме крови и возникновению нежела-

тельных реакций.

У пациентов, получавших клозапин одновременно с флувоксамином, ингибитором изо-

ферментов CYP3A4 и CYP1A2, отмечалось увеличение концентрации первого в плазме

крови (до 10 раз) или другими селективными ингибиторами обратного захвата серотони-

на, такими как пароксетин (ингибитор изофермента CYP1A2 и CYP2D6), сертралином

(ингибитор изофермента CYP2C8/9 и CYP2D6), флуоксетином (ингибитор изофермента

CYP2D6, увеличение до 2 раз) или циталопрамом (возможно, слабый ингибитор изофер-

мента CYP1A2, обладающий, скорее всего, самой слабой способностью среди всех инги-

биторов обратного захвата серотонина, обуславливающей развитие клинически значимого

взаимодействия). Несмотря на вышесказанное, существуют сообщения о развитии клини-

чески значимого взаимодействия при одновременном применении клозапина и цитало-

прама. Отмечалось также увеличение концентрации клозапина в плазме крови при одно-

временном применении с венлафаксином.

Мощные ингибиторы/индукторы изофермента CYP3A4, такие как азоловые антимикотики

и ингибиторы протеаз, потенциально могут изменять концентрацию клозапина в плазме

крови, однако до настоящего времени такие взаимодействия не описаны.

Субстраты изоферментов

Кофеин (субстрат изофермента CYP1A2) может вызывать увеличение концентрации кло-

запина в плазме крови. Концентрация клозапина уменьшается приблизительно на 50 % в

течение 5 дней после отмены кофеина. Следует принимать данное явление во внимание в

случае изменения режима потребления кофе/чая.

При одновременном применении клозапина с ципрофлоксацином в дозе 250 мг два раза

отмечалось увеличение концентрации клозапина и N-десметилклозапина в плазме крови.

Также отмечены случаи взаимодействия при одновременном применении клозапина с

норфлоксацином или эноксацином.

Индукторы изоферментов системы цитохрома Р450

Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A4 системы цитохорома Р450

(например, карбамазепин или рифампицин) могут способствовать уменьшению концен-

трации клозапина в плазме крови. При отмене одновременного лечения карбамазепином

отмечалось увеличение клозапина в плазме крови.

При одновременном применении с фенитоином отмечено уменьшение концентрации кло-

запина в плазме крови с последующим уменьшением эффективности ранее эффективной

дозы клозапина.

Компоненты табачного дыма являются индукторами изофермента CYP1A2. В случае рез-

кого прекращения курения у заядлых курильщиков возможно увеличение концентрации

клозапина в плазме крови и, как следствие, выраженности побочных эффектов клозапина.

Омепразол является индуктором изофермента CYP1A2 и CYP3A4, а также ингибитором

изофермента CYP2C19. Получены отдельные сообщения о взаимодействии с ингибитора-

ми протонной помпы (увеличение концентрации клозапина при одновременном примене-

нии с омепразолом и пантопразолом или с комбинацией ланзопразола и пароксетина).

15

Агранулоцитоз

Потенциально серьезными побочными эффектами клозапина являются гранулоцитопения

и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3 % и 0,7 %.

Агранулоцитоз может представлять угрозу для жизни. Препарат Клозастен® может вызы-

вать развитие агранулоцитоза, т.е. снижение АЧН < 500/мм3 (0,5х109/л).

После того как определение числа лейкоцитов и АЧН получило широкое распростране-

ние, частота возникновения агранулоцитоза и уровень смертности среди пациентов, у ко-

торых возник агранулоцитоз, заметно снизились. По этой причине меры предосторожно-

сти, приведенные ниже, являются обязательными.

Клозапин следует применять только у пациентов с шизофренией или у пациентов с психо-

зом, ассоциированным с болезнью Паркинсона, у которых показано отсутствие ответа или

недостаточный ответ на лечение другими антипсихотическими препаратами, или у кото-

рых на фоне применения других антипсихотических препаратов возникают тяжелые экс-

трапирамидные побочные эффекты (в особенности, поздние дискинезии).

Клозапин также можно применять у пациентов с шизофренией или шизоаффективным

расстройством, у которых, как можно полагать на основании их анамнеза и текущей кли-

нической картины, в течение длительного времени сохраняется риск рецидивов суици-

дального поведения.

У пациентов всех перечисленных категорий препарат Клозастен® применяют при соблю-

дении следующих условий:

• до начала лечения должны находиться в норме как число лейкоцитов (≥3,5×109/л

[3500/мм3]), АЧН ˃ 2000/мм3 (2,0х109/л), так и число других форменных элементов крови;

• у пациентов следует регулярно контролировать число лейкоцитов и АЧН на фоне лече-

ния (еженедельно в течение первых 18 недель, а затем не реже одного раза в месяц) и в

течение 1 месяца после окончательной отмены препарата Клозастен®.

У пациентов, у которых в прошлом на фоне применения лекарственных препаратов воз-

никали гематологические нарушения, применять клозапин противопоказано.

Врачу, проводящему терапию препаратом, следует в полной мере соблюдать требования,

касающиеся безопасности.

В ходе каждой консультации пациенту, получающему препарат Клозастен®, необходимо

напоминать о том, что при появлении каких-либо признаков инфекционного заболевания

ему следует немедленно связаться с лечащим врачом. Особого внимания требуют жалобы

на гриппоподобные симптомы или другие признаки инфекционных заболеваний (напри-

мер, повышение температуры тела, слабость, заторможенность или боль в горле), что мо-

жет указывать на нейтропению. В подобных случаях следует немедленно провести общий

анализ крови.

Особые предосторожности

Гематологические показатели

Поскольку препарат Клозастен® может вызывать агранулоцитоз, необходимо соблюдать

следующие меры предосторожности.

Одновременно с препаратом Клозастен® не следует применять лекарственные препараты,

которые способны значительно угнетать кроветворение. Также следует избегать одновре-

менного применения препарата Клозастен® с депо-формами антипсихотических препара-

тов, поскольку подобные препараты могут угнетать кроветворение, и в экстренной ситуа-

ции (например, при гранулоцитопении) быстрое выведение таких лекарственных форм из

организма невозможно.

У пациентов с первичными заболеваниями костного мозга в анамнезе препарат Клоза-

стен® следует применять только если ожидаемая польза превышает возможный риск. Та-

кие пациенты перед началом лечения должны быть тщательно обследованы гематологом.

16

Перед применением препарата Клозастен® у пациентов с низким числом лейкоцитов, обу-

словленным доброкачественной этнической нейтропенией, следует получить согласие ге-

матолога.

Мониторинг числа лейкоцитов и АЧН

За 10 дней до начала лечения препаратом Клозастен® следует определить число лейкоци-

тов и других форменных элементов крови, чтобы убедиться, что препарат будут получать

только пациенты с нормальными показателями (число лейкоцитов ≥ 3,5×109/л [3500/мм3])

и АЧН ≥ 2×109/л [2000/мм3]). В течение первых 18 недель лечения число лейкоцитов и

АЧН следует определять каждую неделю, а в ходе дальнейшего лечения – не реже 1 раза в

месяц; контролировать эти параметры следует и в течение одного месяца после оконча-

тельной отмены препарата Клозастен®. В ходе каждой консультации пациенту, получаю-

щему препарат Клозастен®, необходимо напоминать о том, что при первых признаках ли-

хорадки, боли в горле, других гриппоподобных симптомах и, в особенности, других симп-

томах инфекционного заболевания, которые могут указывать на нейтропению, он должен

немедленно обратиться к лечащему врачу. В подобных случаях следует немедленно опре-

делить лейкоцитарную формулу.

Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами

Тем пациентам, у которых терапия препаратом Клозастен®, продолжавшаяся более 18

недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный

контроль числа лейкоцитов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если никаких

нарушений не выявлено, можно перейти на контроль показателей крови с интервалом 4

недели (но не реже). Если же терапия препаратом Клозастен® была прервана на 4 недели

или более, в последующие 18 недель лечения показатели крови следует контролировать

еженедельно.

Низкое число лейкоцитов и АЧН

Если в первые 18 недель лечения препаратом Клозастен® число лейкоцитов уменьшается

до 3,0–3,5×109/л (3000–3500/мм3) и/или АЧН уменьшается до 1,5–2,0×109/л (1500–

2000/мм3), общий анализ крови требуется проводить по крайней мере 2 раза в неделю. То

же требование действует и в том случае, если после 18 недель лечения число лейкоцитов

уменьшается до 2,5–3,0×109/л (2500–3000/мм3) и/или АЧН уменьшается до 1,0–1,5×109/л

(1000–1500/мм3).

При значительном уменьшении числа лейкоцитов относительно исходного значения,

необходимо повторно определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу. «Значи-

тельное» снижение определяют, как единовременное уменьшение числа лейкоцитов на

3,0×109/л (3000/мм3) или более, либо как суммарное уменьшение на 3,0×109/л (3000/мм3)

или более в течение 3-недельного периода.

Препарат Клозастен® следует немедленно отменить, если в первые 18 недель лечения

число лейкоцитов уменьшается до < 3,0×109/л (3000/мм3) или АЧН уменьшается до <

1,5×109/л (1500/мм3), либо если в период после 18 недель лечения число лейкоцитов

уменьшается до < 2,5×109/л (2500/мм3) или АЧН уменьшается до < 1,0×109/л (1000/мм3).

Впоследствии число лейкоцитов и число других форменных элементов крови следует

определять ежедневно, а пациентов следует пристально наблюдать на предмет развития

гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на инфекционное забо-

левание. После отмены препарата Клозастен® контролировать показатели крови следует

до тех пор, пока они не возвратятся к норме.

Если, несмотря на отмену препарата Клозастен®, число лейкоцитов уменьшилось ниже

2,0×109/л (2000/мм3) и/или АЧН уменьшилось ниже 1,0×109/л (1000/мм3), лечение этого

состояния следует проводить под руководством опытного гематолога.

По возможности, пациента следует направить в специализированное гематологическое

отделение, где возможно размещение его в отдельном боксе и применение ГМ-КСФ или

Г-КСФ.

17

Колониестимулирующий фактор рекомендуется отменить после того, как АЧН вновь уве-

личится до уровня выше 1,0×109/л (1000/мм3).

В случае развития инфекционного заболевания следует немедленно начать антибиотико-

терапию в связи с возможностью развития септического шока.

У пациентов, которым препарат Клозастен® был отменен по причине низкого числа лей-

коцитов (см. выше), не рекомендовано повторное применение препарата. Для подтвер-

ждения значений гематологических показателей анализ крови рекомендуется проводить

два дня подряд, однако клозапин следует отменить уже после получения результатов пер-

вого анализа.

В случае развития эозинофилии отменять клозапин рекомендуется, если число эозинофи-

лов превышает 3,0×109/л (3000/мм3), а возобновлять лечение можно только после умень-

шения числа эозинофилов до уровня ниже 1,0×109/л (1000/мм3).

В случае развития тромбоцитопении клозапин рекомендовано отменить, если число тром-

боцитов уменьшилось до <50×109/л (50000/мм3).

Другие меры предосторожности

Кардиотоксичность

У пациентов с заболеванием сердца препарат следует применять в низкой начальной дозе

(в первый день – 12,5 мг в один прием). Дозу следует увеличивать медленно и постепенно.

Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской. Па-

циентам с заболеваниями ССС тяжелой степени препарат противопоказан. Пациентов с

заболеваниями сердца, в анамнезе или, у которых при физикальном обследовании выяв-

лены нарушения со стороны сердца, следует направлять к специалисту для прохождения

дальнейшего обследования, которое должно включать ЭКГ. У таких пациентов препарат

Клозастен® следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает

возможный риск. Лечащий врач должен рассмотреть вопрос о проведении ЭКГ перед

началом лечения.

На фоне применения препарата Клозастен® может возникать ортостатическая гипотензия

с обмороком или без него. В редких случаях (примерно у одного пациента из 3000) кол-

лапс может быть тяжелым и сопровождаться остановкой кровообращения и/или дыхания с

возможным летальным исходом. Вероятность подобных явлений увеличивается на этапе

начального подбора дозы (в особенности в случае быстрого увеличения дозы); очень ред-

ко они возникали даже после первого применения клозапина. Подобные осложнения, по-

видимому, чаще возникают на фоне применения клозапина одновременно с бензодиазе-

пинами или другими психотропными средствами. В связи с этим в начале лечения препа-

ратом Клозастен® необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение пациен-

та.

Миокардит и кардиомиопатия

В первые два месяца лечения в редких случаях может возникать тахикардия покоя, сопро-

вождающаяся аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности; в очень

редких случаях названные явления могут возникать и на более поздних этапах лечения.

Если подобные симптомы возникают (в особенности в период подбора дозы), следует как

можно раньше провести диагностические мероприятия с тем, чтобы исключить миокар-

дит. Симптомы миокардита, вызванного клозапином, также могут напоминать симптомы

инфаркта миокарда или гриппа. Также отмечались случаи инфаркта миокарда с леталь-

ным исходом. Однако, из-за тяжелого заболевания сердца, имевшегося у пациентов еще

до начала лечения, оценить причинно-следственную связь с применением клозапина

представлялось затруднительным.

При подозрении на миокардит или кардиомиопатию клозапин следует немедленно отме-

нить, а пациента без промедления направить к кардиологу. В пострегистрационном пери-

оде получены сообщения о случаях миокардита, в т.ч. с летальными исходами.

Такие же признаки и симптомы могут возникать и на более поздних стадиях лечения, и в

очень редких случаях могут быть связаны с кардиомиопатией. В подобных случаях пока-

18

зано дальнейшее обследование. При подтверждении диагноза кардиомиопатии препарат

Клозастен® должен быть отменен.

У пациентов, у которых возникли миокардит или кардиомиопатия, вызванные клозапном,

повторное применение его не рекомендуется.

В ряде случаев одновременно с миокардитом (примерно в 14 % случаев) и перикарди-

том/перикардиальным выпотом отмечалась эозинофилия; однако является ли эозинофлия

надежным предиктором кардита, неизвестно. Возможно развитие недостаточности мит-

рального клапана у пациентов, у которых диагностирована кардиомиопатия на фоне лече-

ния клозапином. Имеются сообщения о случаях развития недостаточности митрального

клапана у пациентов с кардиомиопатией, связанной с терапией клозапином. В указанных

случаях при двухмерной эхокардиографии отмечена регургитация слабой или средней

степени.

У пациентов с болезнью Паркинсона в первые недели лечения следует контролировать

артериальное давление в положении стоя и лежа.

Удлинение интервала QT

Как и другие антипсихотические препараты, препарат Клозастен® рекомендуется с осто-

рожностью применять у пациентов, у которых диагностировано заболевание сердечно-

сосудистой системы или удлинение интервала QT в семейном анамнезе. Как и другие ан-

типсихотические препараты, препарат Клозастен® рекомендуется с осторожностью при-

менять одновременно с лекарственными препаратами, способными удлинять интервал

QTc.

Цереброваскулярные явления

На фоне применения некоторых атипичных антипсихотиков у пациентов с деменцией

риск нежелательных цереброваскулярных явлений увеличивался приблизительно в 3 раза.

Причина, по которой риск подобных явлений увеличивается, не установлена. Повышен-

ный риск развития подобных явлений нельзя исключить и для других антипсихотических

препаратов или для других категорий пациентов. В этой связи препарат Клозастен® следу-

ет с осторожностью применять у пациентов, у которых имеются факторы риска развития

инсульта.

Эпилепсия

Препарат Клозастен® может снижать судорожный порог. Поскольку на фоне применения

препарата Клозастен® отмечались эпилептические судороги, частота и выраженность ко-

торых зависели от дозы, пациентов с эпилепсией в анамнезе во время лечения клозапином

следует пристально наблюдать. В подобных случаях следует уменьшить дозу препарата и

при необходимости начать противосудорожную терапию.

У пациентов с судорожными приступами в анамнезе доза препарата в первый день должна

составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медлен-

но и постепенно. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с

риской.

Лихорадка

На фоне приема препарата Клозастен® температура тела у пациентов может временно по-

вышаться до 38 °С и выше (с наибольшей вероятностью в первые 3 недели лечения). Как

правило, подобная лихорадка является доброкачественной. В ряде случаев она может со-

провождаться увеличением или уменьшением числа лейкоцитов.

Пациентов с лихорадкой следует тщательным образом обследовать с целью исключения

инфекционного заболевания или агранулоцитоза. В случае высокой лихорадки следует

принять во внимание возможность ЗНС. Если диагностирован ЗНС, следует немедленно

отменить препарат Клозастен® и начать необходимые терапевтические мероприятия.

Препарат Клозастен® может оказывать седативное действие и вызывать увеличение массы

тела, тем самым увеличивая риск тромбоэмболии; по этой причине следует избегать им-

мобилизации.

Падения

19

Препарат может вызывать возникновение судорог, сомноленции, постуральной гипотен-

зии, сенсорной и двигательной нестабильности, что может приводить к падениям и, как

следствие, переломам или другим травмам. Перед началом терапии антипсихотическими

препаратами у пациентов с сопутствующими заболеваниями, состояниями, или получаю-

щих одновременную медикаментозную терапию, которые могут усугублять вышеуказан-

ные эффекты, следует оценить риск падений. Следует повторно оценивать данный риск у

пациентов, получающих длительную терапию антипсихотическими препаратами.

Антихолинергические эффекты

Препарат Клозастен® обладает антихолинергической активностью, что может обуславли-

вать побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма, поэтому у па-

циентов с увеличением простаты и закрытоугольной глаукомой препарат следует приме-

нять под пристальным наблюдением. Возможно, из-за своего антихолинергического дей-

ствия клозапин может вызывать нарушения перистальтики кишечника, степень выражен-

ности которых варьирует от запора до калового завала, кишечной непроходимости, пареза

кишечника, мегаколона и инфаркта/ишемии кишечника. В редких случаях подобные яв-

ления приводили к летальному исходу. Пациентов, получающих препарат Клозастен®,

следует тщательно наблюдать на предмет возникновения запоров и при необходимости

своевременно назначать корректирующую терапию с целью предотвращения осложнений.

С особой осторожностью препарат следует применять у пациентов с заболеваниями тол-

стой кишки или оперативными вмешательствами на органах нижнего этажа брюшной по-

лости в анамнезе, которые одновременно получают препараты, способные вызывать запор

(в особенности препараты с антихолинергической активностью, например, различные ан-

типсихотические препараты, антидепрессанты и антипаркинсонические препараты и

опиоиды), поскольку последние могут усугубить ситуацию. Запор крайне важно распо-

знавать и активно лечить. При назначении препарата Клозастен® пациентам с запорами

или непроходимостью кишечника в анамнезе следует назначать профилактическое слаби-

тельное лечение.

Особая осторожность требуется при рассмотрении вопроса о применении препарата Кло-

застен® одновременно с бензодиазепинами (или с другими препаратами центрального

действия).

Метаболические нарушения

На фоне применения атипичных антипсихотических препаратов, в том числе препарата

Клозастен®, отмечались метаболические нарушения, которые могут увеличивать риск раз-

вития осложнений со стороны ССС и нарушений мозгового кровообращения. К числу та-

ких метаболических нарушений могут относиться гипергликемия, дислипопротеинемия и

увеличение массы тела. Хотя некоторые метаболические нарушения могут возникать на

фоне применения любых атипичных антипсихотических препаратов, каждый препарат

этого класса характеризуется своим собственным спектром побочных эффектов.

Гипергликемия

Сообщалось о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии (иногда ведущей к

кетоацидозу или гиперосмолярной коме), которая возникала даже на фоне применения

клозапина у пациентов без гипергликемии в анамнезе. Причинно-следственной связи

между этими явлениями и применением препарата Клозастен® установлено не было, хотя

после отмены клозапина у большинства пациентов концентрация глюкозы в крови воз-

вращалась к норме. В небольшом числе случаев отмечалась положительная связь с по-

вторным применением препарата Клозастен®. Влияние препарата Клозастен® на метабо-

лизм глюкозы у пациентов с уже имевшимся сахарным диабетом не изучали. У пациентов

с сахарным диабетом, которые начинают применять атипичные антипсихотические пре-

параты, следует регулярно определять концентрацию глюкозы в сыворотке крови. У па-

циентов с факторами риска сахарного диабета (в частности с избыточной массой тела и

сахарным диабетом в семейном анамнезе), которые начинают применять атипичные анти-

психотические препараты, до начала лечения и периодически в ходе лечения следует

20

определять концентрацию глюкозы крови натощак. Если у пациентов, применяющих пре-

парат Клозастен®, возникает гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, поли-

урия, полифагия или слабость, следует рассмотреть возможность развития нарушения то-

лерантности к глюкозе. У пациентов, у которых на фоне применения атипичных антипси-

хотических препаратов возникают симптомы гипергликемии, следует определить концен-

трацию глюкозы натощак. В некоторых случаях после отмены атипичных антипсихотиче-

ских препаратов концентрация глюкозы приходила в норму; в других случаях гипергли-

кемия требовала дальнейшего лечения, несмотря на отмену препаратов. У пациентов с

выраженной гипергликемией, развившейся на фоне приема клозапина, следует рассмот-

реть вопрос об отмене препарата Клозастен®.

Дислипопротеинемия

У пациентов, применяющих атипичные антипсихотические препараты, включая препарат

Клозастен®, отмечались нарушения показателей липидного обмена. Показатели липидно-

го обмена у таких пациентов рекомендуется контролировать (в начале и регулярно в ходе

лечения).

Увеличение массы тела

У пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, включая препарат

Клозастен®, отмечалось увеличение массы тела. Следует регулярно контролировать массу

тела у таких пациентов.

Особые категории пациентов

Нарушения функции печени

Применение атипичных антипсихотических препаратов, в том числе препарата Клоза-

стен®, у пациентов с заболеваниями печени возможно при регулярном контроле функции

печени. Если во время лечения препаратом Клозастен® развиваются симптомы, которые

могут указывать на нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота или потеря ап-

петита), следует немедленно определить показатели функции печени. В случае клиниче-

ски значимого увеличения этих показателей или появления симптомов желтухи лечение

препаратом Клозастен® следует прекратить. Возобновить лечение можно только при

условии нормализации показателей функции печени. В подобных случаях пациентов сле-

дует пристально наблюдать.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести препарат

следует применять в низкой начальной дозе (в первый день – 12,5 мг в один прием). Для

точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской.

Пациенты в возрасте старше 60 лет

У пациентов данной возрастной группы лечение рекомендуется начинать с более низкой

дозы.

На фоне применения препарата Клозастен® может возникать ортостатическая гипотензия.

Также отмечались редкие случаи тахикардии, которая может не исчезать в течение дли-

тельного времени. Данная категория пациентов, в особенности пациенты с нарушением

функции ССС, могут быть подвержены этим эффектам в большей степени, чем пациенты

более молодого возраста. Кроме того, некоторые пациенты в возрасте старше 60 лет могут

быть особенно подвержены антихолинергическим эффектам препарата Клозастен®

(например, задержке мочеиспускания и запору).

Психоз/поведенческие расстройства у пациентов в возрасте старше 60 лет с деменцией

Клозапин не показан для лечения психоза/психотических расстройств у пациентов старше

60 лет с деменцией, так как эффективность и безопасность применения клозапина у паци-

ентов данной категории не доказаны.

На фоне применения атипичных антипсихотических препаратов у пациентов в возрасте

старше 60 лет с психозом/или поведенческими расстройствами, обусловленными демен-

цией, увеличивался риск смерти. Анализ данных показал, что у пациентов этой категории

риск смерти на фоне применения указанных средств был в 1,6–1,7 раз выше, чем на фоне

21

применения плацебо. К факторам, увеличивающим риск наступления смерти на фоне

применения антипсихотических препаратов, относятся: седация, заболевание ССС

(например, аритмия, внезапная сердечная смерть) или заболевание легких (например,

пневмония с аспирацией или без нее).

Рикошетные симптомы/симптомы отмены

При необходимости резкой отмены препарата Клозастен® (например, по причине лейко-

пении) пациента следует тщательно обследовать на предмет возврата психотических

симптомов и рикошетных холинергических симптомов, в частности повышенного потоот-

деления, головной боли, тошноты, рвоты и диареи.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Клозастен® может оказывать седативное действие и снижать порог судорожной

готовности, поэтому пациентам следует воздержаться от управления транспортными

средствами и механизмами, особенно в первые недели лечения.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат относится к списку сильнодействующих веществ.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Препарат относится к списку сильнодействующих веществ.

Предприятие-производитель

АО «Валента Фарм»

141108, Россия, Московская область, г. Щелково, ул. Фабричная, д. 2.

Тел. +7 (495) 933 48 62, факс +7 (495) 933 48 63.

или

АО «Усолье-Сибирский химфармзавод»

665462, Россия, Иркутская область, г. Усолье-Сибирское, северо-западная часть города, с

северо-восточной стороны, в 115 метрах от Прибайкальской автодороги.

Тел. +7 (39543) 5-89-10, тел./факс +7 (39543) 5-89-08.

Владелец регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии по-

требителей

АО «Валента Фарм»

141108, Россия, Московская область, г. Щелково, ул. Фабричная, д. 2.

Тел. +7 (495) 933 48 62, факс +7 (495) 933 48 63.

22