Инструкция: Лопинавир+Ритонавир

Раствор для приема внутрь 80 мг/мл + 20 мг/мл.

По 60, 240, 300 мл препарата во флакон темного стекла или флакон из

полиэтилентерефталата с полиэтиленовой или полипропиленовой крышкой,

навинчиваемой или с контролем первого вскрытия, или с системой «нажать-повернуть».

На флакон наклеивают этикетку из бумаги или самоклеящуюся этикетку.

5 флаконов по 60 мл с 1 инструкцией по медицинскому применению, 5 шприцами-

дозаторами, помещают в пачку картонную. Допускается наличие адаптера на каждом

флаконе или вложение в пачку 5 адаптеров. Мерный шприц с адаптером могут быть как в

полиэтиленовом пакетике, так и без него.

1 флакон по 240 мл или 300 мл с инструкцией по медицинскому применению и шприцем-

дозатором помещают в пачку картонную. Допускается наличие адаптера на флаконе или

вложение в пачку адаптера. Мерный шприц с адаптером могут быть как в полиэтиленовом

пакетике, так и без него.

Комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита

человека (ВИЧ) и, тем самым, обеспечивает противовирусную активность препарата.

Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает

1

расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного

к инфицированию вируса.

Влияние на ЭКГ

Интервал QTcF оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном

исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) с участием

39 здоровых взрослых добровольцев. Проводилось 10 измерений в течение 12 часов на 3

день исследования. Максимальное среднее отклонение (95% верхняя доверительная

граница) QTcF по сравнению с плацебо составляло 3,6 (6,3) мс и 13,1 (15,8) мс для доз

лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и 800/200 мг 2 раза в сутки

соответственно. Индуцированное удлинение интервала QRS от 6 мс до 9,5 мс при

применении высокой дозы лопинавира/ритонавира (800/200 мг два раза в день)

способствует удлинению интервала QT. Изменения, наблюдавшиеся при использовании

вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем

наблюдавшиеся в равновесном состоянии при приеме рекомендуемых доз

лопинавира/ритонавира 1 раз в день или 2 раза в день. Ни у кого из пациентов не было

зарегистрировано удлинения интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением;

интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс. В данном

исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также

отмечено умеренное увеличение интервала PR. Средние изменения от базовой линии в

интервале PR варьировались от 11,6 до 24,4 мс в 12-часовой интервал после применения

дозы. Максимальный интервал PR составлял 286 мс; не наблюдалось развития предсердно-

желудочковой блокады II или III степени.

Антивирусная активность in vitro

Антивирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также

клинических изолятов ВИЧ оценивали, соответственно, в остро инфицированных

лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. В отсутствие сыворотке

крови человека средняя концентрация 50% ингибирования (IC ) лопинавира против пяти

50

различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19нМ. В отсутствие и в присутствии

50% сыворотки крови человека средняя IC лопинавира против штаммов ВИЧ-1/IIIB в

50

клетках МТ4 составляла 17 нМ и 102 нМ соответственно. В отсутствии 50% сыворотки

крови человека средняя IC лопинавира против нескольких клинических изолятов ВИЧ-1

50

составляла 6,5 нМ.

Резистентность

Выделение резистентных штаммов in vitro

Штамм ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру был выделен in vitro. ВИЧ-

2

1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром и комбинацией лопинавира с ритонавиром в

концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым во время лечения

лопинавиром/ритонавиром. На основе генотипического и фенотипического исследования

выделенных во время пассажа подтипов вируса можно предположить, что наличие

ритонавира при данных показателях концентрации не оказывает существенного влияния на

выделение резистентных к лопинавиру подтипов вируса. В целом, изучение in vitro

характеристик фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и

другими ингибиторами протеазы указывает на то, что снижение чувствительности к

лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но

не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.

Исследование резистентности у пациентов, не имевших антиретровирусной терапии в

анамнезе

В ходе клинических исследований с ограниченным количеством изучаемых штаммов не

было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов без значимой

резистентности к ингибиторам протеаз на исходном уровне.

Исследование резистентности у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз

Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно

основное лечение ингибиторами протеаз, изучалось в ходе длительных исследований с

участием 19 пациентов, получавших ингибиторы протеаз, в двух исследованиях Фазы II и

одном исследовании Фазы III. Пациенты имели незавершённую супрессию вируса или

феномен вирусной отдачи, являющийся результатом ответной реакции на

лопинавир/ритонавир и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным

уровнем и отдачей (определённый как возникновение новых мутаций или двукратное

изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность

была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов,

претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеаз, при не более, чем в

40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Мутации V82A, I54V и

M46I возникали наиболее часто. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в

сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено трёх/четырёхкратное повышение

концентрации IC в сравнении с исходными штаммами (с 6,2 до 43-кратной, в сравнении с

50

дикими типами вируса).

Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к

лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеаз. In vitro

была оценена антивирусная активность лопинавира против 112 штаммов, выделенных у

пациентов, прошедших безуспешно лечение одним или несколькими ингибиторами

3

протеаз. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со

снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L,

F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медиана ЕС лопинавира

50

против изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных

позициях составляла соответственно 0,8, 2,7 и 13,5, что в 44 раза выше ЕС против диких

50

типов ВИЧ. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности в 20

раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, они содержали медиану

3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. Дополнительно к

вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся

рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов,

прошедших лечение ингибиторами протеаз и получающих лечение

лопинавиром/ритонавиром. У пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир были

выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной

чувствительностью к лопинавиру. Выводы, оценивающие важность отдельных мутаций

или мутационных образцов, будут дополнены дополнительной информацией.

Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки расшифровки

результатов исследований резистентности.

Антивирусная активность лопинавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение

ингибиторами протеаз

Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась

методом оценки вирусологического ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром, с учётом

исходного вирусного генотипа и фенотипа, у 56 пациентов, не получивших положительного

эффекта от лечения различными ингибиторами протеаз. Значение ЕС лопинавира на

50

основании 56 исходных штаммов вируса превысило значение ЕС диких типов ВИЧ в

50

диапазоне от 0,6 до 96-кратного. После 48 недель лечения лопинавиром/ритонавиром,

эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз уровень в плазме

РНК ВИЧ составил <400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15), и 25% (2/8) пациентов с менее

чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к

лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Также вирусологический

ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7 и 8-10

мутациями в вышеуказанных мутациях в ВИЧ протеазе, связанной со снижением

чувствительности к лопинавиру in vitro. Так как эти пациенты ранее не принимали

лопинавир/ритонавир или эфавиренз, частично эффект может быть приписан антивирусной

активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса.

Исследование не предполагает контрольной группы пациентов, не принимавших

4

лопинавир/ритонавир.

Перекрестная резистентность

Эффективность других ингибиторов протеаз против штаммов, выработавших

нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения лопинавиром/ритонавиром у

принимавших ингибиторы протеаз пациентов: наличие перекрёстной резистентности к

другим ингибиторам протез была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов,

продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех

исследований II Фазы и одного исследования III Фазы по изучению лопинавира/ритонавира

у пациентов, получавших ингибиторы протеаз. Медиана IC лопинавира для указанных 18

50

штаммов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше

в диапазоне от 6,9 до 63 крат соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как

правило, штаммы с вирусологической отдачей как сохраняют (при перекрёстной

резистентности исходно), так и развивают существенную резистентность к индинавиру,

саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено

при медиане кратности IC от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов,

50

соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой

повышения IC на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с

50

кратностью 1,9 до 1,8, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Для

получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические

показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции следует

обратиться к инструкции по применению типранавира.

Абсорбция

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых

добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя

группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием

изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает

увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе

400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-

инфицированных пациентов в 15–20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация

ритонавира в плазме составляла менее 7 % от концентрации при приеме ритонавира в дозе

600 мг два раза в день. ЕС лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира.

50

Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира

определяется лопинавиром.

Влияние пищи на всасывание препарата

5

При применении лопинавира/ритонавира (в лекарственной форме раствор для приема

внутрь) с жирной пищей (872 ккал, 56 % калорийности за счет жира) AUC и С

mах

лопинавира увеличивались на 130 % и 56 % соответственно по сравнению с таковыми при

приеме препарата натощак. Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму

вариабельность фармакокинетики, раствор лопинавира/ритонавира следует принимать во

время еды.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98–99 % лопинавира находятся в связи с

белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и

альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном

состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне

зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг

лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых

добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.

Биотрансформация

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир подвергается окислительному

метаболизму преимущественно с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в

основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир – мощный ингибитор

изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает

увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема

400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14С-лопинавиром), 89 % радиоактивности

обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено,

по крайней мере, 13 метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать

изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В

ходе длительного применения концентрации лопинавира перед применением следующей

дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10–16 дней.

Элиминация

Через восемь дней после применения дозы 400/100 мг 14С-лопинавира/ритонавира

приблизительно 10,4 ± 2,3 % и 82,6 ± 2,5 % от принятой дозы 14С-лопинавира

обнаруживаются в моче и кале, соответственно. Причем лопинавир в неизмененном

состоянии составляет соответственно 2,2 % и 19,8 %. После длительного применения менее

3 % дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F)

лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 ± 5,75 л/ч.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст

6

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих

от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не установлено. Никаких

клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не

установлено.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью;

однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у

пациентов с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Многократное

применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день у пациентов,

одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с печеночной

недостаточностью легкой и средней степени тяжести приводило к 30 % увеличению AUC

лопинавира и 20 % увеличению С по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами

mах

с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы крови было

ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с

контрольными группами (99,09 % по сравнению с 99,31 %, соответственно). Применение

лопинавира/ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не

изучалось (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при применении 300/75 мг/м2 два раза в день и

230/57,5 мг/м2 два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов в возрасте

от 6 месяцев до 12 лет. Применение лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м2 два раза

в день без невирапина и в дозе 300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином имело сходные

концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов,

принимавших дозу лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день (без невирапина).

Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучалось.

Средние равновесные AUC, С , и C лопинавира после применения

mах min

лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м2 два раза в день без невирапина (n=12)

составляли 72,6 ± 31,1 мкг ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл, соответственно; и

85,8 ± 36,9 мкг ч/мл, 10,0 ±3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл, соответственно, после применения

300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином (n=12). Невирапин применяли по следующим

схемам: 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг

два раза в день (у пациентов старше восьми лет).

7

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 14 дней жизни в составе комбинированной

терапии.

 Гиперчувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к любому из вспомогательных

веществ, входящих в состав препарата.

 Печеночная недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для

приема внутрь»).

 Почечная недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема

внутрь»).

 Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у пациентов с тремя и

более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

 Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная

мальабсорбция.

 Беременность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).

 Постнатальный возраст до 14 дней.

 Гестационный возраст (первый день последней менструации матери до родов + время,

прошедшее с момента родов) менее 42 недель.

 Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у детей (до 18 лет).

 Одновременный прием препаратов дисульфирам или метронидазол (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Препарат Лопинавир + Ритонавир содержит в составе лопинавир и ритонавир, которые

являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Препарат Лопинавир +

Ритонавир противопоказано применять одновременно с препаратами, клиренс которых в

значительной мере зависит от CYP3A и повышение концентрации в плазме крови которых

может привести к появлению серьезных и/или угрожающих жизни реакций. К таким

лекарственным препаратам относятся препараты, указанные в Таблице 1.

Таблица 1.

Класс лекарственного Лекарственный препарат Обоснование

8

препарата

Повышение концентрации одновременно принимаемого лекарственного препарата

Альфа -адреноблокаторы Алфузозин Повышение концентрации алфузозина в

1

плазме может привести к тяжелой

гипотензии. Одновременный прием с

алфузозином противопоказан (см. раздел

«Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Антиангинальные Ранолазин Повышение концентрации ранолазина в

препарты плазме может повысить риск возникновения

серьезных и (или) угрожающих жизни

реакций (см. раздел «Взаимодействие с

другими лекарственными средствами»).

Антиаритмические Амиодарон, дронедарон Повышение концентрации амиодарона и

препараты дронедарона в плазме. Увеличивается риск

возникновения аритмии или других

серьезных нежелательных реакций (см.

раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Антибиотики Фузидовая кислота Повышение кинцентрации фузидовой

кислоты в плазме. Одновременное

применение с фузидовой кислотой

противопоказано при дерматологических

инфекциях (см. раздел «Взаимодействие с

другими лекарственными средствами»).

Противоопухолевые Венетоклакс Повышение концентрации венетоклакса в

препараты плазме. Увеличение риска развития

синдрома лизиса опухоля в начале лечения и

на протяжении фазы увеличения дозы (см.

раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Нератиниб Повышение концентрации нератиниба в

плазме. Увеличивается риск развития

серьезных и/или опасных для жизни

нежелательных реакций (см. раздел

«Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Препараты для лечения Колхицин Повышение концентрации колхицина в

подагры плазме. Возможность

серьезных/угрожающих жизни реакций у

пациентов с нарушением функции

почек/печеночной недостаточностью (см.

разделы «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами», «Особые

указания»).

Антигистаминные Астемизол, терфенадин Повышение концентрации астемизола и

препараты терфенадина в плазме. Возрастает риск

развития серьезных аритмий (см. раздел

«Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Антипсихотические Луразидон Повышение концентрации луразидона в

препараты/нейролептики плазме может увеличить риск возникновения

9

серьезных и/или угрожающих жизни

реакций (см. раздел «Взаимодействие с

другими лекарственными средствами»).

Пимозид Повышение концентрации пимозида в

плазме. Возрастает риск развития серьезных

гематологических отклонений и других

серьезных нежелательных явлений этого

препарата (см. раздел «Взаимодействие с

другими лекарственными средствами»).

Кветиапин Повышение концентрации кветиапина в

плазме может привести к коме.

Одновременный прием с кветиапином

противопоказан (см. раздел

«Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Производные Дигидроэрготамин, Повышение концентрации производных

алкалоидов спорыньи эргоновин, эрготамин, алкалоидов спорыньи в плазме может

метилэргоновин привести к острым токсическим эффектам,

включая вазоспазм и ишемию (см. раздел

«Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Стимуляторы моторики Цизаприд Повышение концентрации цизаприда в

ЖКТ плазме. Возрастает риск развития серьезных

аритмий (см. раздел «Взаимодействие с

другими лекарственными средствами»).

Противовирусные Элбасвир/гразопревир Увеличение риска повышения активности

препараты прямого аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. раздел

действия для лечения «Взаимодействие с другими

вирусного гепатита С лекарственными средствами»).

Омбитасвир/паритапревир Повышение концентрации паритапревира в

/ритонавир в комбинации плазме и, таким образом, увеличение риска

с дасабувиром или без повышения активности АЛТ (см. раздел

него «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Липид-модифицирующие препараты

Ингибиторы редуктазы Ловастатин, симвастатин Повышение концентрации ловастатина и

ГМГ-КоА (статины) симвастатина в плазме может привести к

повышению риска миопатии, включая

рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с

другими лекарственными средствами»).

Ингибитор Ломитапид Ломитапид является чувствительным

микросомального белка- субстратом для метаболизма с помощью

переносчика CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 увеличивают

триглицеридов концентрацию ломитапида в плазме, а

мощные ингибиторы увеличивают

концентрацию примерно в 27 раз.

Одновременное применение ломитапида с

умеренными или мощными ингибиторами

CYP3A4 противопоказано (см. инструкцию

по применению ломитапида).

Ингибиторы Аванафил Рост плазменной концентрации аванафила

фосфодиэстеразы (ФДЭ- (см. разделы «Взаимодействие с другими

10

• лекарственными средствами», «Особые

указания»).

Силденафил Противопоказан только при применении для

лечения легочной артериальной гипертензии

(ЛАГ). Повышение концентрации

силденафила в плазме. Возрастает

вероятность развития нежелательных

реакций силденафила (включая гипотензию

и обморок). Указания по одновременному

применению с силденафилом у пациентов с

эректильной дисфункцией см. в разделах

«Взаимодействие с другими

лекарственными средствами», «Особые

указания».

Варденафил Повышение концентрации варденафила в

плазме (см. разделы «Взаимодействие с

другими лекарственными средствами»,

«Особые указания»).

Седативные/снотворные Пероральные формы Повышение концентрации мидазолама и

лекарственные мидазолама, триазолама триазолама в плазме при приеме внутрь.

препараты Возрастает риск повышенной сонливости и

угнетения дыхания. Указания по

парентеральному введению мидазолама см. в

разделе «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами».

Препараты, снижающие концентрацию лопинавира/ритонавира в плазме

Растительные Зверобой Одновременное применение с

лекарственные продырявленный растительными лекарственными

препараты препаратами, содержащими зверобой

продырявленный (Hypericum perforatum),

противопоказано в связи с риском снижения

концентрации лопинавира и ритонавира в

плазме и ослабления их клинических

эффектов (см. раздел «Взаимодействие с

другими лекарственными средствами»).

• Вирусный гепатит В и С.

• Цирроз печени.

• Повышение активности «печеночных» ферментов.

• Панкреатит.

• Гемофилия А и В.

• Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).

• Алкоголизм.

• Эпилепсия.

• Черепно-мозговая травма.

• Заболевания головного мозга.

11

• Детский возраст (до 18 лет).

• Пожилой возраст (старше 65 лет).

• Пациенты с органическими заболеваниями сердца, больные с расстройствами

проводящей системы сердца в анамнезе или принимающие препараты, удлиняющие

интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).

• Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см.

разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»):

• аторвастатин;
• тадалафил (для лечения легочной гипертензии);
• риоцигуат;
• ворапаксар;
• фузидиевая кислота при костно-суставных инфекциях;
• салметерол;
• ривароксабан;
• рифампицин;
• флутиказон или другие глюкокортикоиды, которые метаболизируются CYP3A4 (такие как

будесонид и триамцинолон);

• фосампренавир, фосампренавир/ритонавир;
• типранавир/ритонавир;
• кетоконазол (высокие дозы > 200 мг в день);
• итраконазол (высокие дозы > 200 мг в день);
• боцепревир;
• симепревир;
• телапревир;
• глекапревир/пибрентасвир;
• софосбувир/велпатасвир/воксилапревир;
• апалутамид.

• Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см.

разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»):

• бедаквилин;
• вориконазол;
• ибрутиниб;
• абемациклиб;
• энкорафениб.

• Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы

12

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»):

• дигоксин;
• бепридил;
• лидокаин;
• хинидин;
• кларитромицин;
• эритромицин;
• хлорфенирамин;
• афатиниб;
• церитиниб;
• фенитоин;
• карбамазепин;
• фенобарбитал;
• тразодон;
• мидазолам (для парентерального введения);
• силденафил, тадалафил (для лечения эректильной дисфункции);
• розувастатин;
• бозентан.

Беременность

Препарат Лопинавир+Ритонавир в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»

противопоказан к применению во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования на крысах показали, что лопинавир выделяется с молоком. Неизвестно,

выделяется ли данный лекарственный препарат в молоко у человека. Женщинам,

инфицированным ВИЧ, следует избегать грудного вскармливания для предотвращения

передачи ВИЧ-инфекции детям.

Фертильность

Исследования на животных не показали влияния лопинавира/ритонавира на фертильность.

Отсутствуют данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность у человека.

Внутрь. Раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Препарат Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема внутрь

13

можно применять с помощью зонда для искусственного кормления. Необходимо следовать

инструкции по применению зонда. Препараты, содержащие этиловый спирт, не

рекомендуется применять с зондами из полиуретана из-за возможной несовместимости.

Взрослые

Препарат применяется в дозе:

 400/100 мг (5 мл раствора) два раза в день или

 800/200 мг (10 мл раствора) один раз в день у пациентов с менее, чем тремя мутациями,

связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Применение препарата один раз

в день у пациентов с тремя и более мутациями, связанными с развитием резистентности

к лопинавиру, изучено недостаточно, и поэтому противопоказано.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Применение лопинавира/ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью

противопоказано для данной лекарственной формы (см. раздел «Противопоказания»).

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с

почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации.

Поскольку лопинавир и ритонавир связываются с белками плазмы крови, маловероятно,

что они будут значительно удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Печеночная недостаточность

Лопинавир/ритонавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью, поэтому

его применение в лекарственной форме «раствор для приема внутрь» противопоказано

пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой или средней степенью тяжести печеночной

недостаточностью наблюдалось увеличение AUC лопинавира примерно на 30%, однако не

ожидается, что данный эффект будет иметь клиническое значение. Данные о пациентах с

тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Препарат Лопинавир + Ритонавир не

должен назначаться данным пациентам.

Дети

Наиболее точным методом является расчет дозы препарата на основании площади

поверхности тела (ППТ). Врач должен рассчитать точную дозу препарата в миллиграммах

для каждого пациента и определить соответствующий объем раствора.

Общее количество этилового спирта и пропиленгликоля от всех лекарственных средств,

которые применяются в период терапии должны быть приняты во внимание для того, чтобы

избежать токсичности данных вспомогательных веществ.

Детям от 14 дней жизни должно быть уделено особое внимание (во избежание токсических

14

эффектов этанола и пропиленгликоля).

Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у детей до 18 лет

противопоказано.

Дети от 14 дней до 6 месяцев

Не следует назначать в сочетании с эфавирензом или невирапином.

Таблица 2. Рекомендации по подбору дозы препарата Лопинавир + Ритонавир в

зависимости от массы тела и площади поверхности тела у детей от 14 дней до 6 месяцев

Доза для детей от 14 дней до 6 месяцев

На основании массы тела На основании площади Частота

(мг/кг) поверхности тела (мг/м2)*

16/4 мг/кг (соответствует 0,2 300/75 мг/м2 (соответствует 3,75 2 раза в сутки во время

мл/кг) мл/м2) еды

*Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:

Рост (см) х Масса тела (кг)

√

ППТ (м2) =

3600

Далее необходимо рассчитать дозу препарата Лопинавир + Ритонавир на основании

ППТ:

Доза лопинавира (мг) = ППТ пациента (м2) х доза лопинавира (мг/м2)**

Доза препарата Лопинавир + Ритонавир раствор для приема внутрь, основанная на

массе тела, рассчитывается по следующей формуле:

Доза лопинавира (мг) = масса тела (кг) х доза лопинавира (мг/кг)**

** доза лопинавира, основанная на данных из Таблицы.

Объем раствора (мл) рассчитывают по следующей формуле:

Объем раствора препарата (мл) = доза лопинавира (мг): 80 (мг/мл)

Дети от 6 месяцев до 18 лет

Без совместного применения с эфавирензом или невирапином: доза составляет 300/75 мг/м2

два раза в сутки во время еды до максимальной суточной дозы 400/100 мг два раза в сутки.

Если дозирование на основании массы тела является предпочтительным, то доза препарата

для пациентов с массой тела менее 15 кг составляет 12/3 мг/кг два раза в сутки; для

пациентов более 15 кг до 40 кг – 10/2,5 мг/кг два раза в сутки.

Таблица 3. Рекомендации по подбору дозы препарата Лопинавир + Ритонавир в

зависимости от массы тела у детей от 6 месяцев до 18 лет

15

Доза для детей от 6 месяцев до 18 лет, рассчитанная на основании массы тела*

Масса тела (кг) Доза препарата, принимаемая два Объем препарата,

раза в сутки (мг/кг) принимаемый два раза в

сутки,** мл

7 до < 15 кг 12/3 мг/кг

7 до 10 кг 1,25 мл

>10 до < 15 кг 1,75 мл

> 15 до 40 кг 10/2,5 мг/кг

15 до 20 кг 2,25 мл

> 20 до 25 кг 2,75 мл

>25 до 30 кг 3,50 мл

>30 до 35 кг 4,00 мл

>35 до 40 кг 4,75 мл

> 40 кг См. дозы для взрослых

*режим дозирование по массе тела, основан на ограниченных данных

** объем (мл) раствора для приема внутрь представляет собой среднюю дозу для

указанного диапазона веса пациентов

Доза препарата Лопинавир + Ритонавир, рассчитанная на основании ППТ составляет

230/57,5 мг/м2.

Таблица 4. Рекомендации по подбору дозы препарата Лопинавир + Ритонавир в

зависимости от ППТ у детей от 6 месяцев до 18 лет

ППТ (м2) 230/57,5 мг/м2 два раза в сутки

0,25 0,7 мл (57,5/14,4 мг)

0,40 1,2 мл (96/24 мг)

0,50 1,4 мл (115/28,8 мг)

0,75 2,2 мл (172,5/43,1 мг)

0,80 2,3 мл (184/46 мг)

1 2,9 мл (230/57,5 мг)

1,25 3,6 мл (287,5/71,9 мг)

1,3 3,7 мл (299/74,8 мг)

16

1,4 4,0 мл (322/80,5 мг)

1,5 4,3 мл (345/86,3 мг)

1,7 5 мл (402,5/100,6 мг)

Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:

Рост (см) х Масса тела (кг)

√

ППТ (м2) =

3600

Дети в возрасте от 14 дней и преждевременно рожденные дети

Препарат Лопинавир + Ритонавир для приема внутрь противопоказано применять у

новорожденных до достижения гестационного возраста (включает период с первого дня

последнего менструального цикла матери до рождения, а также период, прошедший после

рождения) – 42 недели – и до достижения постнатального возраста – не менее 14 дней.

Сопутствующая терапия

Эфавиренз, невирапин

Дозы 230/57,5 мг/м2 может быть недостаточно у некоторых детей при совместном

применении с невирапином, эфавирензом. Для таких пациентов необходимо увеличение

дозы препарата до 300/75 мг/м2. Рекомендуемая доза не должна превышать 533/133 мг (6,5

мл) два раза в сутки.

Взрослые

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с приемом

лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и

гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в

то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Важно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов,

принимающих комбинацию лопинавир/ритонавир, включая пациентов, у которых

развилась гипертриглицеридемия. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи

удлинения интервала PR в ходе лечения (см. раздел «Особые указания»).

Резюме нежелательных реакций

Частота нежелательных реакций приведена с учетом всех зафиксированных нежелательных

реакций умеренной и сильной интенсивности, независимо от индивидуальной оценки

17

достоверности причинно-следственной связи. Нежелательные реакции приведены согласно

системно-органным классам. В каждой группе частоты нежелательные реакции

представлены в порядке уменьшения их серьезности: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (<

1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей;

Часто: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой

клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулез.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический

отек;

Нечасто: синдром восстановления иммунитета.

Эндокринные нарушения

Нечасто: гипогонадизм.

Нарушения метаболизма и питания

Часто: нарушения, связанный с повышением глюкозы в крови, включая сахарный диабет,

гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита;

Нечасто: повышение массы тела, повышение аппетита.

Психические нарушения

Часто: тревожность;

Нечасто: необычные сновидения, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль (в том числе мигрень), бессонница, нейропатия (в том числе

периферическая нейропатия), головокружение;

Нечасто: агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто: вестибулярное головокружение, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада,

недостаточность трехстворчатого клапана;

18

Нарушения со стороны сосудов

Часто: артериальная гипертензия;

Нечасто: тромбоз глубоких вен.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота;

Часто: панкреатит, рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит,

колит, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, метеоризм, вздутие

живота;

Нечасто: запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит,

желудочно-кишечное кровотечение (в том числе язвенная болезнь желудка и кишечника),

ректальное кровотечение, сухость во рту, недержание кала.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: гепатит, в том числе повышение активности сывороточной

аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-

глутамилтранспептидазы (ГГТП), желтуха, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени,

гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, в том числе макулопапулезная, дерматит, в том числе экзема, себорея,

усиленное потоотделение в ночное время, зуд;

Нечасто: алопеция, капиллярит, васкулит;

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Часто: миалгия, скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, мышечная

слабость, спазмы мышц;

Нечасто: рабдомиолиз, остеонекроз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: снижение клиренса креатинина, гематурия, нефрит;

Частота неизвестна: нефролитиаз.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: слабость, включая астению.

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром Кушинга был отмечен у пациентов, получающих ритонавир и принимающих

интраназально или ингаляционно флутиказона пропионат. Данный эффект потенциально

19

может иметь место и в случае применения других кортикостероидов, метаболизирующихся

посредством Р450 3А, например, будесонида.

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит, а также в редких случаях

рабдомиолиз были зафиксированы при лечении ингибиторами протеаз, особенно в

сочетании с НИОТ.

Метаболические показатели

Вес, а также концентрации липидов и глюкозы в плазме крови могут повыситься во время

антиретровирусной терапии.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом во время начала

комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могут возникнуть бессимптомные

или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных

нарушениях (таких как болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит), время начала которых,

однако, более вариабельно - заболевание может начаться через продолжительный срок

после начала лечения.

Были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с факторами риска в

анамнезе, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или после продолжительного применения

антиретровирусной терапии. Частота их возникновения неизвестна.

Пострегистрационный опыт применения

Дети

У детей в возрасте 14 дней и старше профиль безопасности идентичен профилю

безопасности у взрослых.

Симптомы

Имеются сообщения о случаях передозировки лопинавиром + ритонавиром в

лекарственной форме раствор для приема внутрь. Сообщалось о следующих эффектах,

возникших на фоне случайной передозировки у недоношенных младенцев: полная

атриовентрикулярная блокада, кардиомиопатия, лактат-ацидоз, острая почечная

недостаточность. Препарат Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для

приема внутрь является высококонцентрированным и содержит 42,4 % (об./об.) этанола и

15,3 % (масс./об.) пропиленгликоля, поэтому следует проявлять особое внимание при

точном расчете дозы лопинавира/ритонавира для предупреждения передозировки,

особенно в случае применения препарата у младенцев и детей раннего возраста.

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у

людей ограничен.

20

Лечение

Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных

на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными

функциями организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При

необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью

промывания желудка. Для удаления неабсорбированного лекарственного препарата может

быть полезно применение активированного угля. Так как лопинавир/ритонавир в высокой

степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Однако, в случае передозировки препаратом Лопинавир + Ритонавир (раствор для приема

внутрь) диализ может быть использован для удаления этанола и пропиленгликоля.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном

метаболизируемых изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы

«медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты

и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)), может привести к увеличению плазменных

концентраций этих препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может

усилиться или продлиться. При одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром более

часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное) препаратов,

которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный

метаболизм. Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного

взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в

разделе «Противопоказания».

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3A.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих

изофермент CYP3A, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить

его терапевтический эффект.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые

ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира,

хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.

В терапевтических концентрациях лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты

CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает

биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами системы

21

цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир + Ритонавир содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами

Р450 изоформы CYP3A in vitro. Совместное назначение препарата Лопинавир +

Ритонавир и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых

CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме других лекарственных

средств, что может усилить или пролонгировать терапевтический эффект или

нежелательные явления. Лопинавир + Ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в клинически значимых концентрациях (см.

раздел «Противопоказания»). Исследования в естественных условиях выявили

способность препарата Лопинавир + Ритонавир запускать свой метаболизм и повышать

биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизируемых группой

ферментов цитохрома Р450 (включая CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронирования.

Это может привести к уменьшению концентрации препарата в плазме и вероятному

снижению эффективности назначаемых совместно лекарственных средств.

Лекарственные средства, противопоказанные, в частности, по причине ожидаемой

выраженной степени взаимодействия и потенциально серьезных нежелательных явлений,

перечислены в разделе «Противопоказания».

Известные и предполагаемые взаимодействия с выбранными антиретровирусными

лекарственными препаратами и лекарственными препаратами других групп перечислены в

Таблице 5.

Взаимодействия между препаратом Лопинавир + Ритонавир и одновременно

принимаемыми лекарственными препаратами представлены в таблице ниже (увеличение

обозначено как «↑», снижение как «↓», без изменений как «↔»; раз в день как «РД», дважды

в день как «ДД» и три раза в день как «ТД»).

Если не указано иное, исследования, обозначенные ниже, проведены со стандартной

рекомендуемой дозой лопинавира/ритонавира (т.е. 400/100 мг 2 раза в день).

Таблица 5. Данные о лекарственных взаимодействиях

Фармакотерапевтическая Влияние на концентрации Клинические рекомендации,

группа одновременно препаратов касающиеся одновременного

принимаемого препарата Средние геометрические применения с препаратом

изменения (%) AUC, C , Лопинавир + Ритонавир

max

C

min

Механизм взаимодействия

Антиретровирусные препараты

22

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин, ламивудин Лопинавир: ↔ Коррекция дозы не требуется.

Абакавир, зидовудин Абакавир, зидовудин: Клиническая значимость

концентрации могут снижения концентрации

снижаться ввиду увеличения абакавира и зидовудина

глюкуронидации, вызванной неизвестна.

лопинавиром/ритонавиром

Тенофовир, 300 мг РД Тенофовир: Коррекция дозы не требуется.

AUC: ↑ 32% Более высокая концентрация

C : ↔ тенофовира может

max

C ↑ 51% способствовать возникновению

min:

Лопинавир: ↔ нежелательных явлений,

связанных с тенофовиром,

включая нарушение функции

почек

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз 600 мг РД Лопинавир: Дозу препарата Лопинавир +

AUC: ↓ 20 % Ритонавир следует увеличить до

C : ↓ 13% 500/125 мг 2 раза в день при

max

C ↓ 42 % одновременном приеме с

min:

Эфавиренз 600 мг РД Лопинавир: ↔ эфавирензом.

(лопинавир/ритонавир (соответствует дозе 400/100

500/125 мг ДД) мг ДД, принимаемой

отдельно)

Невирапин, 200 мг ДД Лопинавир: Дозу препарата Лопинавир +

AUC: ↓ 27 % Ритонавир следует увеличить до

C : ↓ 19 % 500/125 мг 2 раза в день при

max

C ↓ 51 % одновременном приеме с

min:

невирапином.

Этравирин Этравирин: Коррекция дозы не требуется.

(лопинавир/ритонавир AUC: ↓ 35 %

таблетки 400/100 мг ДД) C : ↓ 45 %

max

C ↓ 30 %

min:

Лопинавир:

23

AUC: ↔

C : ↓ 20 %

min

C ↔

max:

Рилпивирин Рилпивирин: Одновременное применение

(лопинавир/ритонавир в AUC: ↑ 52 % препарата Лопинавир +

капсулах 400/100 мг ДД) C : ↑ 74 % Ритонавир с рилпивирином

min

C ↑ 29 % вызывает повышение

max:

Лопинавир: концентрации рилпивирина в

AUC: ↔ плазме, но коррекция дозы не

C : ↔ требуется.

max

C ↓ 11 %

min:

(ингибирование ферментов

CYP3A)

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок Маравирок: Дозу маравирока следует

AUC: ↑ 295% снизить до 150 мг 2 раза в день

C : ↑ 97% во время одновременного

max

приема с препаратом Лопинавир

(ввиду ингибирования + Ритонавир в дозировке

CYP3A 400/100 мг 2 раза в день

лопинавиром/ритонавиром)

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир Ралтегравир: Коррекция дозы не требуется.

AUC: ↔

C : ↔

max

C ↓ 30 %

12:

Лопинавир: ↔

Одновременное применение с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ

В соответствии с утвержденными руководствами совместная терапия с ингибиторами

протеазы, как правило, не рекомендуется.

Фосампренавир/ритонавир Фосампренавир: Одновременное применение

(700/100 мг ДД) концентрация ампренавира повышенных доз

(лопинавир/ритонавир значительно снижается фосампренавира (1400 мг ДД) и

400/100 мг ДД) препарата Лопинавир +

24

или Ритонавир (533/133 мг ДД) у

фосампренавир (1400 мг пациентов, получающих

ДД) лечение ингибиторами

протеазы, приводит к высокому

(лопинавир/ритонавир риску развития нежелательных

533/133 мг ДД) явлений со стороны желудочно-

кишечного тракта (ЖКТ) и

повышению концентрации

триглицеридов при

использовании

комбинированной терапии без

увеличения вирусологической

эффективности в сравнении со

стандартными дозами

фосампренавира/ритонавира.

Одновременное применение

данных двух препаратов не

рекомендуется.

Индинавир, 600 мг ДД Индинавир: Соответствующие дозы для

AUC: ↔ данной комбинации с точки

C : ↓ зрения эффективности и

max

C ↑ в 3,5 раза безопасности не установлены.

min:

(по отношению к

индинавиру 800 мг ТД в

виде монотерапии)

Лопинавир: ↔

(по отношению к

полученным ранее данным)

Саквинавир 1000 мг ДД Саквинавир: ↔ Коррекция дозы не требуется.

Типранавир/ритонавир Лопинавир: Одновременное применение

(500/100 мг ДД) AUC: ↓ 55 % данных двух препаратов не

C : ↓ 47 % рекомендуется.

max

C ↓ 70 %

min:

Препараты снижающие кислотность

25

Омепразол (40 мг РД) Омепразол: ↔ Коррекция дозы не требуется.

Лопинавир: ↔

Ранитидин (150 мг Ранитидин: ↔ Коррекция дозы не требуется.

однократно)

Альфа -адреноблокаторы

1

Алфузозин Алфузозин: в связи со Совместное применение

способностью препарата Лопинавир +

лопинавира/ритонавира Ритонавира и алфузозина

ингибировать CYP3A противопоказано (см. раздел

ожидается повышение «Противопоказания») из-за

концентрации алфузозина. возможного усиления

токсичности, связанной с

применением алфузозина, т.ч.

артериальной гипотензии.

Анальгетики

Фентанил Фентанил: увеличение При одновременном

риска побочных эффектов применении фентанила и

(угнетение дыхания, препарата Лопинавир +

седация) ввиду более Ритонавир рекомендован

высоких концентраций в тщательный мониторинг

плазме в связи с нежелательных явлений

ингибированием CYP3A (особенно угнетения дыхания и

лопинавиром/ритонавиром седации).

Антиангинальные препараты

Ранолазин В связи с ингибированием Одновременное применение

CYP3A препарата Лопинавир +

лопинавиром/ритонавиром Ритонавир и ранолазина

ожидается повышение противопоказано (см. раздел

концентрации ранолазина. «Противопоказания»).

Антиаритмические препараты

Амиодарон, дронедарон Амиодарон, дронедарон: Одновременное применение

концентрации могут препарата Лопинавир +

увеличиваться в связи с Ритонавир и амиодарона или

ингибированием CYP3A дронедарона противопоказано

26

лопинавиром/ритонавиром (см. раздел

«Противопоказания») в связи с

риском развития аритмии или

других серьезных

нежелательных реакций.

Дигоксин Дигоксин: концентрация в В случае одновременного

плазме может применения препарата

увеличиваться в связи Лопинавир + Ритонавир и

ингибированием Р- дигоксина требуется соблюдать

гликопротеина осторожность, а также, по

лопинавиром/ритонавиром. возможности, рекомендуется

Увеличенный уровень проводить мониторинг

дигоксина может концентрации дигоксина.

снижаться со временем по Особое внимание следует

мере развития индукции Р- уделять при назначении

гликопротеина. препарата Лопинавир +

Ритонавир пациентам,

принимающим дигоксин, так

как ожидается значительное

повышение концентрации

дигоксина в плазме в связи с

выраженным ингибирующим

действием ритонавира на Р-

гликопротеин. Начало терапии

дигоксином у пациентов,

принимающих препарат

Лопинавир + Ритонавир,

вероятно, приведет к меньшему

увеличению концентрации

дигоксина по сравнению с

предполагаемым.

Бепридил, лидокаин при Бепридил, лидокаин при Требуется соблюдать

системном применении, системном применении, осторожность, по возможности,

хинидин хинидин: концентрации рекомендуется мониторинг

могут увеличиваться при концентрации препарата.

27

одновременном

применении с

лопинавиром/ритонавиром.

Антибиотики

Кларитромицин Кларитромицин: ожидается Следует принимать во внимание

умеренное повышение AUC снижение дозы кларитромицина

кларитромицина в связи с у пациентов с нарушениями

ингибированием CYP3A функции почек (клиренс

лопинавиром/ритонавиром. креатинина < 30 мл/мин) (см.

раздел «Особые указания»).

Следует с осторожностью

назначать кларитромицин

совместно с препаратом

Лопинавир + Ритонавир

пациентам с нарушениями

функции печени или почек.

Противоопухолевые препараты

Афатиниб (ритонавир 200 Афатиниб: Следует проявлять

мг ДД) AUC: ↑ осторожность при назначении

C : ↑ афатиниба в сочетании с

max

степень увеличения зависит препаратом Лопинавир +

от времени введения Ритонавир. Рекомендации по

ритонавира. В связи с коррекции дозы см. в

выраженным инструкции по применению для

ингибирующим влиянием афатиниба. Следует

лопинавира/ритонавира на осуществлять контроль за

BCRP (белок резистентности проявлением нежелательных

рака молочной реакций во время применения

железы/ABCG2) и Р- афатиниба.

гликопротеин.

Церитиниб При одновременном При применении церитиниба

применении с одновременно с препаратом

лопинавиром/ритонавиром Лопинавир + Ритонавир

может возрастать необходимо соблюдать особую

концентрация в сыворотке осторожность. Рекомендации по

28

вследствие ингибирующего коррекции дозы см. в

действия инструкции по применению для

лопинавира/риотнавира на церитиниба. Следует

CYP3A и Р-гликопротеин. осуществлять контроль за

проявлением нежелательных

реакций во время применения

церитиниба.

Большинство ингибиторов Большинство ингибиторов Необходим тщательный

тирозинкиназы: тирозинкиназы: дасатиниб, мониторинг переносимости

дасатиниб, нилотиниб, нилотиниб, винкристин, противоопухолевых

винкристин, винбластин винбластин: риск более препаратов.

тяжелых нежелательных

явлений в связи с более

высокими концентрациями в

сыворотке ввиду

ингибирования CYP3A

лопинавиром/ритонавиром.

Ибрутиниб При одновременном При применении ибрутиниба

применении с одновременно с препаратом

лопинавиром/ритонавиром Лопинавир + Ритонавир может

может возрастать возрастать концентрация

концентрация в сыворотке ибрутиниба в сыворотке и, как

вследствие ингибирующего следствие, повышается

действия вероятность развития

лопинавира/ритонавира на токсичности, включая риск

CYP3A. развития синдрома лизиса

опухоли. Следует избегать

одновременного применения

ибрутиниба и препарата

Лопинавир + Ритонавир (см.

раздел «Особые указания»).

Если польза для пациента

превышает риск и требуется

совместное применение с

препаратом Лопинавир +

29

Ритонавир, необходимо

уменьшить дозу ибрутиниба до

140 мг и осуществлять контроль

за проявлениями токсичности у

пациентов.

Венетоклакс Ввиду ингибирования Может возрастать

CYP3A концентрация в сыворотке

лопинавиром/ритонавиром. вследствие ингибирующего

действия

лопинавира/ритонавира на

CYP3A и, как следствие,

повышается вероятность

развития синдрома лизиса

опухоли в начале лечения и на

протяжении фазы увеличения

дозы (см. раздел

«Противопоказания» и

инструкцию по применению для

венетоклакса).

У пациентов, завершивших фазу

увеличения дозы и

принимающих постоянную

суточную дозу венетоклакса,

дозу препарата следует снизить

минимум на 75% при

одновременном применении с

мощными ингибиторами

CYP3A (см. инструкцию по

применению для венетоклакса).

Пациенты должны находиться

под тщательным наблюдением

на предмет признаков

токсичности венетоклакса.

Абемациклиб В связи с ингибированием Следует ибегать

CYP3A одновременного применения

30

лопинавиром/ритонавиром абемациклиба и препарата

концентрации абемациклиба Лопинавир + Ритонавир. В

в сыворотке крови могут случае, если совместного

возрастать применения данных препаратов

избежать не удается,

необходима коррекция дозы

абемациклиба в соответствии с

инструкцией по применению

данного препарата. Необходим

мониторинг нежелательных

явлений, которые могут быть

вызваны применением

абемациклиба.

Нератиниб В связи с ингибированием Одновременное применение

CYP3A нератиниба и препарата

лопинавиром/ритонавиром Лопинавир + Ритонавир

концентрация в сыворотке противопоказано по причине

может возрастать риска развития серьезных и/или

угрожающих жизни

нежелательных реакций, в том

числе гепатотоксичности (см.

раздел «Противопоказания»).

Энкорафениб В связи с ингибированием Одновременное применение

CYP3A энкорафениба и препарата

лопинавиром/ритонавиром Лопинавир + Ритонавир может

концентрации в сыворотке увеличивать системное

крови могут возрастать воздействие энкорафениба, что

может повысить риск серьезных

нежелательных реакций, таких

как удлинение интервала QT.

Следует избегать

одновременного применения

энкорафениба и препарата

Лопинавир + Ритонавир. В

случае если польза от

31

применения препарата

превышает потенциальный риск

и препарат Лопинавир +

Ритонавир должен быть

назначен, следует проводить

тщательный мониторинг

пациентов на предмет развития

нежелательных явлений.

Ивосидениб В связи с ингибированием Одновременное применение

CYP3A ивосидениба и препарата

лопинавиром/ритонавиром Лопинавир + Ритонавир может

концентрации в сыворотке увеличить системное

крови могут возрастать воздействие ивосидениба, что

может повысить риск серьезных

нежелательных реакций, таких

как удлинение интервала QT.

Апалутамид Поскольку апалутамид Снижение системного

является воздействия препарата

умеренным/мощным Лопинавир + Ритонавир может

индуктором CYP3A, это привести к потере

может привести к снижению вирусологической реакции.

системного воздействия Кроме того, одновременное

лопинавира/ритонавира. применение апалутамида и

Концентрации апалутамида препарата Лопинавир +

в сыворотке могут Ритонавир может привести к

возрастать в связи с серьезным нежелательным

ингибированием CYP3A реакциям, включая судороги,

лопинавиром/ритонавиром. из-за более высокой

концентрации апалутамида.

Одновременное применение

апалутамида и препарата

Лопинавир + Ритонавир не

рекомендовано (см. раздел

«Особые указания») и

инструкцию по применению на

32

апалутамиб.

Антикоагулянты

Варфарин Варфарин: одновременное Рекомендуется отслеживать

применение может МНО (международное

воздействовать на нормализованное отношение).

концентрацию в связи с

индукцией CYP2С9

лопинавиром/ритонавиром.

Ривароксабан (ритонавир Ривароксабан: Одновременное применение

600 мг ДД) AUC: ↑ 153% ривароксабана и препарата

C : ↑ 55% Лопинавир + Ритонавир может

max

В связи с ингибированием увеличить системное

CYP3A и Р-гликопротеина воздействие ривароксабана, что

лопинавиром/ритонавиром. может повысить риск

кровотечения. Применение

ривароксабана не

рекомендовано пациентам,

получающим сопутствующую

терапию препаратом Лопинвир

+ Ритонавир (см. раздел

«Особые указания»).

Ворапаксар В связи с ингибированием Одновременное применение

CYP3A ворапаксара и препарата

лопинавиром/ритонавиром Лопинавир + Ритонавир не

концентрация в сыворотке рекомендуется (см. раздел

может возрастать. «Особые указания» и

инструкцию по применению для

ворапаксара).

Противосудорожные препараты

Фенитоин Фенитоин: равновесные Следует с осторожностью

концентрации умеренно назначать фенитоин в сочетании

снижались в результате с препаратом Лопинвир +

индукции CYP2С9 и Ритонавир. Необходимо

CYP2С19 при действии контролировать уровень

лопинавира/ритонавира. фенитоина при одновременном

33

Лопинавир: концентрация применении с препаратом

снижалась в связи с Лопинавир + Ритонавир. При

индукцией CYP3A одновременном применении с

фенитоином. фенитоином может

потребоваться увеличение дозы

препарата Лопинвир +

Ритонавир. Коррекция дозы не

была изучена в клинической

практике.

Карбамазепин и Карбамазепин: в связи с Следует с осторожностью

фенобарбитал ингибированием CYP3A назначать карбамазепин или

лопинавиром/ритонавиром фенобарбитал в сочетании с

концентрация в сыворотке препаратом Лопинавир +

может возрастать. Ритонавир. Следует

Лопинавир: в связи с контролировать уровни

индукцией CYP3A карбамазепина или

карбамазепином и фенобарбитала при

фенобарбиталом одновременном применении с

концентрация может препаратом Лопинавир +

снижаться. Ритонавир. При одновременном

применении с фенитоином

может потребоваться

увеличение дозы препарата

Лопинавир + Ритонавир.

Коррекция дозы не была

изучена в клинической

практике.

Ламотриджин и вальпроат Ламотриджин: Необходимо тщательно

AUC: ↓ 50 % наблюдать за пациентами на

C : ↓ 46 % предмет снижения действия

max

C ↓ 56 % вальпроевой кислоты при

min:

в связи с индукцией одновременном применении

глюкуронидазы, препарата Лопинавир +

метаболизирующей Ритонавир и вальпроевой

ламотриджин. кислоты или вальпроата.

34

Вальпроат: ↓ Пациентам, начавшим или

прекратившим прием препарата

Лопинавир + Ритонавир во

время сопутствующего приема

поддерживающих доз

ламотриджина: доза

ламотриджина может быть

увеличена в случае

дополнительного назначения

препарата Лопинавир +

Ритонавир или уменьшена в

случае прекращения приема

препарата Лопинавир +

Ритонавир, в связи с чем должен

проводиться мониторинг

ламотриджина в плазме, в

частности, до и в течение двух

недель после начала или

прекращения применения

препарата Лопинавир +

Ритонавир, с целью понимания

необходимости коррекции дозы

ламотриджина. У пациентов,

принимающих препарат

Лопинавир + Ритонавир и

начавших прием ламотриджина:

не требуется коррекция

рекомендуемого увеличения

дозы ламотриджина.

Антидепрессанты и анксиолитики

Тразодон однократно Тразодон: Неизвестно, вызывает ли

(ритонавир, 200 мг ДД) AUC: ↑ в 2,4 раза комбинация с препаратом

На фоне одновременного Лопинавир + Ритонавир

применения тразодона и сходное увеличение экспозиции

ритонавира наблюдались тразодона. Комбинацию

35

нежелательные явления в следует применять с

виде тошноты, осторожностью, также следует

головокружения, гипотензии рассмотреть возможность

и обмороков. применения более низких доз

тразодона.

Противогрибковые препараты

Кетоконазол и итраконазол Кетоконазол, итраконазол: в Не рекомендуется применять

связи с ингибированием высокие дозы кетоконазола и

CYP3A итраконазола (> 200 мг в день).

лопинавиром/ритонавиром

концентрация в сыворотке

может возрастать.

Вориконазол Вориконазол: концентрация Следует избегать совместного

может снижаться. применения вориконазола и

низких доз ритонавира (100 мг

ДД), содержащегося в

препарате Лопинавир +

Ритонавир, за исключением

случаев, когда предполагаемая

польза такого лечения

превышает потенциальный риск

для пациента.

Противоподагрические препараты

Колхицин однократно Колхицин: Не рекомендуется

(ритонавир 200 мг ДД) AUC: ↑ в 3 раза одновременное применение

C : ↑ в 1,8 раза препарата Лопинавир +

max

в связи с ингибированием Р- Ритонавир и колхицина у

гликопротеина и/или пациентов с почечной или

CYP3A4 ритонавиром. печеночной недостаточностью в

связи с потенциальным

увеличением ассоциированных

с колхицином серьезных и/или

угрожающих жизни

нежелательных реакций, таких

36

как нейромышечная

токсичность (включая

рабдомиолиз) (см. разделы

«Противопоказания», «Особые

указания»). Пациентам с

сохраненной функцией почек и

печени следует снизить

дозировку колхицина или

отменить его, если требуется

терапия препаратом Лопинавир

+ Ритонавир. Дополнительную

информацию см. в инструкции

по применению колхицина.

Антигистаминные препараты

Астемизол В связи с ингибированием Одновременное применения

Терфенадин CYP3A препарата Лопинавир +

лопинавиром/ритонавиром Ритонавир с астемизолом и

концентрация в сыворотке терфенадином противопоказано

может возрастать. из-за возможного увеличения

риска развития серьезных

аритмий в результате приема

этих препаратов (см. раздел

«Противопоказания»).

Антибактериальные препараты

Фузидовая кислота Фузидовая кислота: в связи с Совместное применение

ингибированием CYP3A препарата Лопинавир +

лопинавиром/ритонавиром Ритонавир и фузидовой кислоты

концентрация может противопоказано при

возрастать. инфекциях кожи и мягких

тканей ввиду увеличения риска

возникновения нежелательных

явлений, связанных с фузидовой

кислотой, в частности, таких как

рабдомиолиз (см. раздел

«Противопоказания»). При

37

применении в случае костно-

суставных инфекций, где

одновременное применение

препаратов является

неизбежным, рекомендуется

тщательное клиническое

наблюдение с целью

исключения мышечных

нежелательных явлений (см.

раздел «Особые указания»).

Антимикобактериальные препараты

Бедаквилин (однократная Бедаквилин: В связи с риском возникновения

доза) AUC: ↑ 22% связанных с бедаквилином

(лопинавир/ритонавир C : ↔ нежелательных явлений следует

max

400/100 мг ДД, Более выраженное влияние избегать одновременного

многократная доза) на плазменную применения бедаквилина и

концентрацию бедаквилина препарата Лопинавир +

при длительном Ритонавир. Если ожидаемая

одновременном применении польза такого лечения

с превышает потенциальный

лопинавиром/ритонавиром. риск, следует проявлять

Ингибирование CYP3A осторожность при

вероятно под воздействием одновременном применении

лопинавира/ритонавира. бедаквилина и препарата

Лопинавир + Ритонавир.

Рекомендуется более частый

мониторинг ЭКГ и контроль за

уровнем трансаминаз (см.

раздел «Особые указания» и

инструкцию по применению для

бедаквилина).

Деламанид (100 мг ДД) Деламанид: В связи с тем, что под

(лопинавир/ритонавир AUC: ↑ 22% воздействием DM-6705

400/100 мг ДД) DM-6705 (активный повышается риск удлинения

метаболит деламанида): интервала QTс, при

38

AUC: ↑ 30% необходимости применения

Более выраженное влияние деламанида одновременно с

на плазменную препаратом Лопинавир +

концентрацию DM-6705 при Ритонавир рекомендован очень

длительном одновременном частый ЭКГ-мониторинг на

применении с протяжении всего периода

лопинавиром/ритонавиром. лечения деламанидом (см.

раздел «Особые указания» и

инструкцию по применению для

деламанида)

Рифабутин 150 мг РД Рифабутин (исходный При назначении с препаратом

лекарственный препарат и Лопинавир + Ритонавир

его активный метаболит 25- рекомендованная доза

О-дезацетил): рифабутина составляет 150 мг 3

AUC: ↑ в 5,7 раза раза в неделю в установленные

C : ↑ в 3,5 раза дни (например, понедельник-

max

среда-пятница). Необходим

тщательный контроль за

обусловленными рифабутином

нежелательными реакциями,

включая нейтропению и увеит,

которые можно ожидать при

повышении системного

воздействия рифабутина.

Пациентам, которые плохо

переносят дозу рифабутина

150 мг 3 раза в неделю,

рекомендуется дальнейшее

снижение дозы до 150 мг 2 раза

в неделю (в установленные

дни). Следует иметь в виду, что

доза 2 раза в неделю по 150 мг

может не обеспечить

оптимальной AUC рифабутина,

что может привести к риску

39

развития устойчивости к

рифабутину и неэффективности

лечения. Для препарата

Лопинавир + Ритонавир

коррекция дозы не требуется.

Рифампицин Лопинавир: значительное Одновременное применение

снижение концентрации препарата Лопинавир +

лопинавира может Ритонавир с рифампицином не

наблюдаться в связи с рекомендуется, поскольку

индукций CYP3A снижение концентрации

рифампицином. лопинавира может значительно

уменьшить терапевтический

эффект лопинавира. Коррекция

дозы препарата Лопинавир +

Ритонавир до 400/400 мг (т.е.

Лопинавир + Ритонавир 400/100

мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в

день позволяла компенсировать

индуцирующее действие

рифампицина на CYP3A4.

Однако такая корректировка

дозы может сопровождаться

повышением уровней АЛТ/АСТ

и нарушениями со стороны

ЖКТ. В связи с чем, за

исключением крайней

необходимости, такие

препараты не следует

применять одновременно. Если

одновременное применение

неизбежно, то повышенная доза

препарата Лопинавир +

Ритонавир 400/400 мг 2 раза в

день может быть применена с

рифампицином при тщательном

40

терапевтическом

лекарственном мониторинге и

контроле безопасности. Доза

препарата Лопинавир +

Ритонавир может быть

повышена только после начала

применения рифампицина (см.

раздел «Взаимодействие с

другими лекарственными

средствами»).

Антипсихотические препараты

Луразидон В связи с ингибированием Одновременное применение

CYP3A препарата Лопинавир +

лопинавиром/ритонавиром Ритонавир противопоказано

ожидается повышение (см. раздел

концентрации луразидона. «Противопоказания»).

Пимозид В связи с ингибированием Одновременное применение

CYP3A препарата Лопинавир +

лопинавиром/ритонавиром Ритонавир и пимозида

ожидается повышение противопоказано в связи с

концентрации пимозида. риском развития серьезных

гематологичских отклонений и

других серьезных

нежелательных явлений в

результате приема этого

препарата (см. раздел

«Противопоказания»).

Кветиапин В связи с ингибированием Одновременное применение

CYP3A препарата Лопинавир +

лопинавиром/ритонавиром Ритонавир и кветиапина

ожидается повышение противопоказано, так как оно

концентрации кветиапина. может увеличивать вероятность

развития связанной с

кветиапином токсичности.

Бензодиазепины

41

Мидазолам Мидазолам для приема Препарат Лопинавир +

внутрь: AUC: ↑ в 13 раз Ротинавир противопоказано

Мидазолам, парентеральное принимать одновременно с

применение: мидазоламом для приема внутрь

AUC: ↑ в 4 раза ввиду (см. раздел

ингибирования CYP3A «Противопоказания»), а при

лопинавиром/ритонавиром. парентеральном применении

мидазолама следует соблюдать

особую осторожность.

Парентеральное введение

мидазолама одновременно с

препаратом Лопинавир +

Ритонавир следует проводить в

отделении реанимации и

интенсивной терапии или в

аналогичных условиях с целью

усиленного клинического

мониторинга и надлежащего

медицинского контроля в

случае развития угнетения

дыхания и/или длительной

седации. Может потребоваться

коррекция дозы мидазолама,

особенно при повторном

введении данного препарата.

Агонисты бета -адренорецепторов (длительного действия)

2

Салметерол Салметерол: в связи с Одновременное применение

ингибированием CYP3A может увеличить риск развития

лопинавиром/ритонавиром нежелательных явлений со

концентрация может стороны сердечно-сосудистой

увеличиваться. системы, связанных с

применением салметерола,

включая удлинение интервала

QT, учащенное сердцебиение и

синусовую тахикардию. В связи

42

с этим одновременное

применение препарата

Лопинавир + Ритонавир и

салметорола не рекомендуется

(см. раздел «Особые указания»).

Блокаторы кальциевых каналов

Фелодипин, нифедипин и Фелодипин, нифедипин и При одновременном

никардипин никардипин: в связи с применении данных

ингибированием CYP3A лекарственных препаратов с

лопинавиром/ритонавиром препаратом Лопинавир +

концентрация может Ритонавир рекомендуется

увеличиваться осуществлять клинический

мониторинг терапевтического

эффекта и нежелательных

явлений.

Глюкокортикостероиды

Дексаметазон Лопинавир: в связи с При одновременном

индукцией CYP3A применении данного

дексаметазоном лекарственного препарата с

концентрация может препаратом Лопинавир +

снижаться. Ритонавир рекомендуется

осуществлять клинический

мониторинг противовирусной

эффективности.

Флутиказона пропионат, Флутиказона пропионат, Более сильное действие можно

будесонид, триамцинолон 50 мкг интраназально 4 раза ожидать при ингаляционном

при ингаляционном, в день: концентрация в применении флутиказона

инъекционном или плазме ↑ пропионата. Сообщалось о

интраназальном уровень кортизола ↓ 86% развитии системных эффектов

применении глюкокортикостероидов,

включая синдром Кушинга и

подавление функции

надпочечников, у пациентов,

получавших

лопинавир/ритонавир и

43

флутиказона пропионат

интраназально или в виде

ингаляций; такие явления могут

наблюдаться и при

использовании других

глюкокортикостероидов,

метаболизирующихся по пути

Р4503А, например, будесонида

и триамцинолона.

Следовательно, одновременное

применение препарата

Лопинавир + Ритонавир и

данных

глюкокортикостероидов не

рекомендуется, кроме случаев,

когда потенциальная польза

лечения превышает риск

развития системных эффектов

глюкокортикостероидов (см.

раздел «Особые указания»).

Следует рассматривать

снижение дозы

глюкокортикостероида с

тщательным контролем

местных и системных эффектов

или переключение на

глюкокортикостероиды,

которые не являются

субстратом CYP3A (например,

беклометазон). Более того, в

случае отмены

глюкокортикостероидных

препаратов может

потребоваться постепенное

снижение дозы на протяжении

44

длительного времени.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФЭД-5)

Аванафил (ритонавир, 600 Аванафил: AUC: ↑ в 13 раз в Одновременное применение

мг ДД) связи с ингибированием аванафила и препарата

CYP3A Лопинавир + Ритонавир

лопинавира/ритонавира. противопоказано (см. раздел

«Противопоказания»).

Тадалафил Тадалафил: Для лечения легочной

AUC: ↑ в 2 раза в связи с гипертензии: одновременное

ингибированием CYP3A4 применение препарата

лопинавиром/ритонавиром. Лопинавир + Ритонавир и

Силденафил Силденафил: AUC: ↑ в 11 раз силденафила противопоказано

в связи с ингибированием (раздел «Противопоказания»).

CYP3A4 Одновременное применение

лопинавиром/ритонавиром. препарата Лопинавир +

Ритонавир и тадалафила не

рекомендуется.

Для лечения эректильной

дисфункции: при применении

силденафила или тадалафила у

пациентов, получающих

лечение препаратом Лопинавир

+ Ритонавир следует соблюдать

особую осторожность и

тщательно контролировать

нежелательные явления, такие

как артериальная гипотензия,

обморок, нарушение зрения и

длительная эрекция (см. раздел

«Особые указания»). При

одновременном применении с

препаратом Лопинавир +

Ритонавир дозы силденафила не

должны превышать 25 мг в

течение 48 ч, а дозы тадалафила

45

не должны превышать 10 мг

каждые 72 ч.

Варденафил Варденафил: AUC: ↑ в 49 раз Одновременное применение

в связи с ингибированием варденафила и препарата

CYP3A4 Лопинавир + Ритонавир

лопинавиром/ритонавиром. противопоказано (см. раздел

«Противопоказания»).

Производные алкалоидов спорыньи

Дигидроэрготамин, В связи с ингибированием Одновременное применение

эргоновин, эрготамин, CYP3A4 препарата Лопинавир +

метилэргоновин лопинавиром/ритонавиром Ритонавир и производных

концентрация в сыворотке алкалоидов спорыньи

может увеличиваться противопоказано, так как может

привести к острому отравлению

спорыньей, включая вазоспазм

и ишемию (см. раздел

«Противопоказания»).

Стимуляторы моторики ЖКТ

Цизаприд В связи с ингибированием Одновременное применение

CYP3A препарата Лопинавир +

лопинавиром/ритонавиром Ритонавир с цизапридом

концентрация в сыворотке противопоказано из-за

может увеличиваться возможного увеличения риска

развития тяжелых аритмий в

результате приема этого

препарата (см. раздел

«Противопоказания»).

Антогонисты рецепторов ГнРГ

Элаголикс Элаголикс является Одновременное применение

слабым/умеренным элаголикса с препаратом

индуктором CYP3A, Лопинавир + Ритонавир может

который может уменьшать увеличить концентрацию

системное воздействия элаголикса путем

лопинавира/ритонавира. ингибирования ОАТР, CYP3A и

46

Р-гликопротеина. Известные

серьезные нежелательные

реакции при применении

элаголикса – суицидальные

мысли и повышение уровня

печеночной трансаминазы.

Кроме этого, элаголикс является

слабым/умеренным индуктором

CYP3A, который может

уменьшить системное

воздействие

лопинавира/ритонавира.

Необходимо обратиться к

инструкции по медицинскому

применению элаголикса для

получения информации о дозах

элаголикса при применении с

мощными ингибиторами

CYP3A.

Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС

Элбасвир/гразопревир Элбасвир: AUC: ↑ в 2,71 Одновременное применение

(50/200 мг РД) раза элбасвира/гразопревира с

C : ↑ в 1,87 раза препаратом Лопинавир +

max

C : ↑ в 3,58 раза Ритонавир противопоказано

24

Гразопревир: (см. раздел

AUC: ↑ в 11,86 раза «Противопоказания»).

C : ↑ в 6,31 раза

max

C : ↑ в 20,70 раза

24

(комбинации механизмов,

включая ингибирование

CYP3A)

Лопинавир: ↔

Омбитасвир/паритапревир Омбитасвир: ↔ Одновременное применение

/ритонавир+дасабувир Паритапревир: противопоказано.

(25/150/100 мг РД+400 мг AUC: ↑ в 2,17 раза Лопинавир/ритонавир

47

ДД) C : ↑ в 2,04 раза 800/200 мг РД

max

Лопинавир/ритонавир C : ↑ в 2,36 раза также применялись с

ост

400/100 мг ДД (ингибирование омбитасвиром/

CYP3A/эффлюксных паритапревиром/ритонавиром в

переносчиков). комбинации с дасабувиром или

Дасабувир: ↔ без него.

Эффект от ПППД и лопинавира

Лопинавир: ↔ был идентичным наблюдаемому

при назначении

Омбитасвир/паритапревир Омбитасвир: ↔ лопинавира/ритонавира

/ритонавир Паритапревир: 400/100 мг ДД (см. раздел

(25/150/100 мг РД) AUC: ↑ в 6,10 раза «Противопоказания»).

Лопинавир/ритонавир C : ↑ в 4,76 раза

max

400/100 мг ДД C : ↑ в 12,33 раза

ост

(ингибирование

CYP3A/эффлюксных

переносчиков).

Лопинавир: ↔

Глекапревир/пибрентасвир В связи с ингибированием Одновременное применение

CYP3A препарата Лопинавир +

лопинавиром/ритонавиром Ритонавир и

концентрация в сыворотке глекапрепревира/пибрентасвира

может увеличиваться. не рекомендуется из-за

повышенного риска повышения

уровня АЛТ, вызванного

ростом концентрации

глекапревира.

Софосбувир/велпатасвир Концентрации софосбувира, Одновременное применение

/воксилапревир велпатасвира и препарата Лопинавир +

воксилапревира в сыворотке Ритонавир и

могут увеличиваться софосбувира/велпатасвира

вследствие ингибирования /воксилапревира не

Р-гликопротеина, BCRP и рекомендуется из-за

ОАТР1В1/3 возможного усиления

лопинавиром/ритонавиром. токсичности.

48

Тем не менее, только

увеличение воздействия

воксилапревира считается

клинически значимым

Ингибиторы протеазы HCV

Боцепревир 800 мг ТД Боцепревир: Одновременное применение

AUC: ↓ 45 % препарата Лопинавир +

C : ↓ 50 % Ритонавир и боцепревира не

max

C ↓ 57 % рекомендуется.

min:

Лопинавир:

AUC: ↓ 34 %

C : ↓ 30 %

max

C ↓ 43 %

min:

Симепревир 200 РД Симепревир: Одновременное применение

(ритонавир 100 мг ДД) AUC: ↑ в 7,2 раза препарата Лопинавир +

C : ↑ в 4,7 раза Ритонавир и симепревира не

max

C ↑ в 14,4 раза рекомендуется.

min:

Телапревир 750 мг ТД Телапревир: Одновременное применение

AUC: ↓ 54 % препарата Лопинавир +

C : ↓ 53 % Ритонавир и телапревира не

max

C ↓ 52 % рекомендуется.

min:

Лопинавир: ↔

Растительные лекарственные препараты

Зверобой продырявленный Лопинавир: в связи с Препараты, содержащие в

(Hypericum perforatum) индукцией CYP3A составе зверобой (Hypericum

препаратами, содержащими perforatum), не следует

зверобой, концентрация в принимать одновременно с

плазме может снижаться. лопинавиром и ритонавиром.

Если пациент уже принимает

препараты зверобоя, следует

немедленно прекратить их

49

прием и, по возможности,

проверить вирусную нагрузку.

Уровни лопинавира и

ритонавира в плазме могут

увеличиваться после

прекращения приема зверобоя.

Может потребоваться

корректировка дозы препарата

Лопинавир + Ритонавир. Данное

индуцирующее действие может

сохраняться на протяжении как

минимум 2 недель после

прекращения лечения

растительными препаратами,

содержащими зверобой (см.

раздел «Противопоказания»).

Таким образом, прием

препарата Лопинавир +

Ритонавир можно начать через 2

недели после прекращения

приема препарата зверобоя.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин, сиролумус Циклоспорин, сиролумус Рекомендуется более

(рапамицин), такролимус (рапамицин), такролимус в тщательный терапевтический

связи с ингибированием контроль концентрации до тех

CYP3A пор, пока уровень данных

лопинавиром/ритонавиром препаратов в плазме не

концентрация может стабилизируется.

возрастать.

Ингибиторы киназы

Фостаматиниб Увеличение концентрации Одновременное применение

метаболита фостаматиниба фостаматиниба и препарата

R406 Лопинавир + Ритонавир может

увеличить системное

воздействие метаболита

50

фостаматиниба R406, что может

привести к нежелательным

реакциям, зависимым от дозы,

таким как гепатотоксичность и

нейтропения.

Препараты, снижающие уровень липидов

Ловастатин и симвастатин Ловастатин, симвастатин: Поскольку повышение

выраженное повышение концентрации ингибиторов

концентраций ввиду ГМГ-КоА-редуктазы может

ингибирования CYP3A вызвать миопатию, включая

лопинавиром/ритонавиром. острый некроз скелетных

мышц, противопоказано

применение препарата

Лопинавир + Ритонавир в

комбинации с данными

препаратами (см. раздел

«Противопоказания»).

Аторвастатин Аторвастатин: Одновременное применение

AUC: ↑ в 5,9 раза препарата Лопинавир +

C : ↑ в 4,7 раза в связи с Ритонавир с аторвастатином не

max

ингибированием CYP3A рекомендуется. Если

лопинавиром/ритонавиром применение аторвастатина

признается необходимым,

должны использоваться

наименьшие эффективные дозы

препарата при тщательном

контроле безопасности (см.

раздел «Особые указания»).

Розувастатин, 20 мг РД Розувастатин: Следует проявлять

AUC: ↑ в 2 раза осторожность и рассмотреть

C : ↑ в 5 раза возможность снижения дозы

max

Хотя розувастатин в розувастатина при

наименьшей степени одновременном применении с

метаболизируется CYP3A4, препаратом Лопинавир +

наблюдалось повышение Ритонавир (см. раздел «Особые

51

концентрации в плазме. указания»).

Механизм взаимодействия

может являться результатом

ингибирования транспорта

белков.

Флувастатин или Флувастатин, правастатин: Если показано лечение

правастатин клинически значимого ингибитором ГМГ-КоА-

взаимодействия не редуктазы, рекомендуется

ожидается. Правастатин не применять правастатин или

метаболизируется CYP450. флувастатин.

Флувастатин частично

метаболизируется CYP2С9.

Ломитапид Ингибиторы CYP3A Одновременное применение

увеличивают концентрацию ломитапида с препаратом

ломитапида в плазме, а Лопинавир + Ритонавир

мощные ингибиторы противопоказано (см. раздел

увеличивают концентрацию «Противопоказания») и

примерно в 27 раз. инструкцию по применению

Вследствие ингибирования ломитапида.

CYP3A

лопинавиром/ритонавиром

концентрации ломитапида

могут увеличиваться.

Опиоиды

Бупренорфин, 16 мг РД Бупренорфин: ↔ Коррекция дозы не требуется.

Метадон Метадон: ↓ Рекомендуется контроль

уровней метадона в плазме.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол Этинилэстрадиол: ↓ В случае одновременного

применения препарата

Лопинавир + Ритонавир с

контрацептивами,

содержащими этинилэстрадиол

(независимо от формы

52

контрацепции, например,

препарт для приема внутрь или

пластырь), необходимо

использовать дополнительные

методы контрацепции.

Препараты для лечения никотиновой зависимости

Бупропин Бупропион и его активный Если одновременное

метаболит – применение препарата

гидроксибупропион: AUC и Лопинавир + Ритонавир с

C ↓ ~ 50% бупропионом неизбежно, оно

max

Такой эффект может быть должно осуществляться под

вызван усилением тщательным клиническим

метаболизма бупропиона. контролем эффективности

буприпиона без превышения

рекомендованной дозы,

несмотря на наблюдаемую

индукцию.

Заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов

Левотироксин В пострегистрационный Следует контролировать

период были получены уровень тиреотропного гормона

сообщения о случаях у пациентов, получавших

потенциального лечение левотироксином, как

взаимодействия ритонавир- минимум, в течение первого

содержащих препаратов и месяца после начала и/или

левотироксина. окончания терапии препаратом

Лопинавир + Ритонавир.

Сосудорасширяющие препараты

Бозентан Лопинавир/ритонавир: в Следует проявлять

свзяи с индукцией CYP3A4 осторожность при применении

бозентаном возможно препарата Лопинавир +

снижение концентрации Ритонавир с бозентаном. При

лопинавира/ритонавира в применении препарата

плазме. Лопинавир + Ритонавир с

Бозентан: бозентаном следует

AUC: ↑ в 5 раз контролировать эффективность

53

C : ↑ в 6 раз ВИЧ-терапии и вести

max

Сначала увеличение C наблюдение за пациентами на

min

бозентана ↑ примерно в 48 предмет развития токсических

:

раз. В связи с явлений, связанных с

ингибированием CYP3A4 бозентаном, особенно во время

лопинавиром/ритонавиром. первой недели одновременного

применения препаратов.

Риоцигуат При одновременном Одновременное применение

применении с риоцигуата с препаратом

лопинавиром/ритонавиром Лопинавир + Ритонавир не

может возрастать рекомендуется (см. раздел

концентрация в сыворотке «Особые указания» и

вследствие ингибирующего инструкцию по применению

действия на CYP3A и Р- риоцигуата).

гликопротеин.

Другие лекарственные препараты

На основе известных метаболических профилей не ожидается клинически значимых

взаимодействий между препаратом Лопинавир + Ритонавир и дапсоном, триметопримом,

сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.

Препарат Лопинавир + Ритонавир содержит в составе лопинавир и ритонавир, оба из

которых являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома P450. Вероятнее всего,

препарат Лопинавир + Ритонавир повышает концентрации в плазме препаратов,

метаболизируемых преимущественно CYP3A. Повышение концентрации одновременно

применяемых препаратов в плазме может привести к усилению или продлению их

терапевтического действия и развитию нежелательных явлений (см. разделы

«Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Мощные

ингибиторы CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие

бедаквилина, что потенциально может увеличить риск развития побочных реакций,

связанных с бедаквилином. Таким образом, применения бедаквилина одновременно с

лопинавиром + ритонавиром следует избегать. Тем не менее, если ожидаемая польза такого

лечения превышает потенциальный риск, следует проявлять осторожность при

одновременном применении бедаквилина с лопинавиром + ритонавиром. Рекомендуется

более частый электрокардиографический мониторинг и контроль уровня трансаминаз

(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и инструкцию по

применению для бедаквилина). Совместное применение деламанида с мощными

ингибиторами CYP3A (такими как лопинавир + ритонавир) может усиливать действие

метаболита деламанида, который, как известно, может удлинять интервал QTc. В связи с

этим при одновременном применении деламанида и лопинавира + ритонавира требуется

очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом

(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и инструкцию по

применению для деламанида). Сообщалось об угрожающих жизни реакциях и смертельных

исходах по причине лекарственных взаимодействий у пациентов, получавших

одновременно колхицин и мощные ингибиторы CYP3A, такие как ритонавир. Препарат

Лопинавир + Ритонавир противопоказан при одновременном применении с колхицином, у

57

пациентов с нарушением функции почек или печени (см. разделы «Противопоказания»,

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Прием препарата Лопинавир + Ритонавир в сочетании со следующими лекарственными

препаратами:

 Тадалафил: не рекомендуется применять для лечения легочной артериальной

гипертензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

 Риоцигуат: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир + Ритонавир

(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

 Ворапаксар: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир + Ритонавир

(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

 Фузидовая кислота: не рекомендуется применять при инфекционных заболеваниях

костей и суставов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными

средствами»);

 Салметерол: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир + Ритонавир

(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

 Ривароксабан: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир +

Ритонавир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир с аторвастатином не

рекомендуется. При необходимости одновременного применения препарата Лопинавир +

Ритонавир с аторвастатином должны применяться наименьшие эффективные дозы

аторвастатина. Следует проявлять осторожность и применять более низкие дозы при

одновременном применении препарата Лопинавир + Ритонавир и розувастатина. При

необходимости проведения лечения ингибитором редуктазы ГМГ-КоА рекомендуется

применять правастатин или флувастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ–5)

Следует с осторожностью применять силденафил или тадалафил для лечения эректильной

дисфункции у пациентов, принимающих препарат Лопинавир + Ритонавир. Одновременное

применение этих лекарственных средств с препаратом Лопинавир + Ритонавир может

сопровождаться существенным повышением их концентрации и появлением

нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и

длительная эрекция (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение аванафила или варденафила с лопинавиром + ритонавиром

противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение

силденафила с препаратом Лопинавир + Ритонавир противопоказано пациентам с легочной

58

артериальной гипертензией (см. раздел «Противопоказания»). Особую осторожность

следует проявлять при применении препарата Лопинавир + Ритонавир и лекарственных

средств, вызывающих удлинение интервала QT, таких как хлорфенирамин, хинидин,

эритромицин и кларитромицин. В действительности препарат Лопинавир + Ритонавир

может увеличить концентрации одновременно принимаемых препаратов, и это может

привести к увеличению связанных с ними нежелательных реакций со стороны сердца. В

доклинических исследованиях лопинавира + ритонавира сообщалось о нежелательных

реакциях со стороны сердца, поэтому потенциальное воздействие на сердце лопинавира +

лопинавира не может быть полностью исключено (см. раздел «Побочное действие»).

Совместное применение препарата Лопинавир + Ритонавир с рифампицином не

рекомендуется. Рифампицин в сочетании с препаратом Лопинавир + Ритонавир приводит к

выраженному снижению концентрации лопинавира, что может значительно уменьшить

терапевтический эффект лопинавира. Достаточное действие лопинавира + ритонавира

может быть достигнуто с увеличением дозы препарата Лопинавир + Ритонавир, но это

также связано с повышенным риском токсического поражения печени и ЖКТ. За

исключением крайней необходимости, такие препараты не следует применять

одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Не

рекомендуется одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир с

флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются

CYP3A4, такими как будесонид, триамцинолон кроме случаев, когда потенциальная польза

лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая

синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Другое

Препарат Лопинавир + Ритонавир не излечивает ВИЧ-инфекцию или СПИД. Несмотря на

установленное существенное снижение риска передачи инфекции половым путем на фоне

эффективной вирусной супрессии путем антиретровирусной терапии, остаточный риск не

может быть исключен. С целью предотвращения передачи инфекции необходимо

соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными руководствами. У

пациентов, принимающих препарат Лопинавир + Ритонавир, по-прежнему могут

возникнуть инфекции или другие заболевания, связанные с заболеванием ВИЧ и СПИД.

Вспомогательные вещества

Фруктоза

Препарат Лопинавир + Ритонавир содержит фруктозу. В максимальной суточной дозе

препарата (10 мл) содержится 168,6 мг фруктозы. Пациенты с наследственной

59

непереносимостью фруктозы не должны применять данный лекарственный препарат.

Препарат может повредить зубы.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит 1,02 ммоль (или 23 мг) натрия на максимальную

суточную дозу (10 мл), что эквивалентно 1,15% от рекомендуемого ВОЗ для взрослого

человека максимального ежедневного поступления, равного 2 г натрия.

Этанол

Данный лекарственный препарат содержит 44,4 об. % этанола (алкоголя), то есть до 3380

мг на дозу. Количество этанола в дозе данного лекарственного препарата эквивалентно 53,3

мл пива и 22,2 мл вина.

Маловероятно, что количество спирта в данном лекарственном препарате окажет влияние

на взрослых и подростков, а его влияние на детей не должно быть заметным. Оно может

оказывать некоторое действие на маленьких детей, например, вызывать сонливость.

Спирт в данном лекарственном препарате может нарушать действие других лекарственных

препаратов. Если Вы принимаете другие лекарственные препараты, посоветуйтесь с

лечащим врачом.

Если Вы беременны или кормите грудью, прежде чем принять данный лекарственный

препарат, проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Если у Вас алкогольная зависимость, посоветуйтесь с лечащим врачом, прежде чем принять

данный лекарственный препарат.

Пропиленгликоль

Препарат Лопинавир + Ритонавир содержит пропиленгликоль. В максимальной суточной

дозе препарата (10 мл) содержится 1527 мг пропиленгликоля.

Если Вы беременны или кормите грудью, не принимайте данный лекарственный препарат,

если только он не рекомендован лечащим врачом. Во время приема данного лекарственного

препарата лечащий врач может провести дополнительное обследование.

Если у Вас заболевание печени или почек, не принимайте данный лекарственный препарат,

если только он не рекомендован лечащим врачом. Во время приема данного лекарственного

препарата лечащий врач может провести дополнительное обследование.

Рекомендации по условиям хранения

Рекомендуется хранить в холодильнике при температуре от + 2°С до +8°С. Вне

холодильника можно хранить при температуре не выше +25°С в течение 42 дней (6 недель),

после чего остаток необходимо уничтожить. На флаконе рекомендуется отметить дату

начала хранения вне холодильника.

60

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными

средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности,

требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности,

например, головокружения, рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и

управления механизмами. Исследования влияния лопинавира/ритонавира на способность

к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.

Раствор для приема внутрь лопинавир/ритонавир содержит этанол (42,4 % об./об.).

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность комбинации лопинавира + ритонавира не была установлена

у пациентов со значительными нарушениями функции печени. Препарат Лопинавир +

Ритонавир противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см

раздел «Противопоказания»). Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие

комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития

тяжелых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени.

При проведении сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо

следовать указаниям из соответствующих инструкций по применению. У пациентов с уже

существующим нарушением функции печени, включая пациентов с хроническим активным

гепатитом, чаще развиваются нарушения функции печени на фоне комбинированной

антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны наблюдаться в соответствии со

54

стандартной клинической практикой. В случае ухудшения или обострения заболевания

печени у таких пациентов следует рассмотреть необходимость прерывания или

прекращения лечения. Сообщалось о повышении уровня трансаминаз с повышением или

без повышения уровня билирубина у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов и у лиц,

получавших профилактическое лечение после интенсивного курса лечения через 7 дней

после начала терапии лопинавиром + ритонавиром в сочетании с другими

антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени

носили тяжелый характер. До начала лечения лопинавиром + ритонавиром должны быть

проведены соответствующие лабораторные исследования. За такими пациентами следует

установить тщательный контроль во время лечения.

Нарушение функции почек

Применение препарата Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема

внутрь противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел

«Противопоказания»). Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира

незначителен, не ожидается повышение концентрации в плазме крови у пациентов с

почечной недостаточностью. Так как лопинавир и ритонавир активно связываются с

белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно удаляться при

гемодиализе или перитонеальном диализе.

Гемофилия

Сообщалось об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и

гемартроз у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ингибиторами

протеазы. Некоторые пациенты дополнительно применяли фактор VIII. В более чем

половине зарегистрированных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено

или возобновлено после приостановки лечения. Была установлена причинно-следственная

связь, хотя ее механизм остается невыясненным. Пациентов с гемофилией необходимо

предупредить о вероятности усиления кровотечений.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита у пациентов, получавших лопинавир + ритонавир,

включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у

пациентов в анамнезе присутствовал панкреатит и (или) сопутствующее лечение другими

лекарственными средствами, связанными с развитием панкреатита. Выраженное

повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут иметь более высокий риск

повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита. Возможность развития

панкреатита необходимо иметь в виду при появлении клинических симптомов (тошнота,

55

рвота, боль в животе) или отклонений лабораторных показателей от нормы (повышение

уровня липазы или амилазы в сыворотке). Пациенты с перечисленными признаками или

симптомами должны пройти дополнительное обследование, и в случае подтверждения

диагноза панкреатита лечение препаратом Лопинавир + Ритонавир следует приостановить

(см. раздел «Побочное действие»).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала

комбинированной антиретровирусной терапии ( АРТ) может развиться воспалительная

К

реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что ведет к

серьезным клинически значимым состояниям или усугублению симптомов. Такие реакции

обычно наблюдаются в первые несколько недель или месяцев после начала АРТ. В

К

качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или)

очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci.

Следует дополнительно оценить любые воспалительные симптомы и при необходимости

назначить лечение. Также на фоне синдрома восстановления иммунитета сообщалось о

развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный

гепатит). Однако время до наступления таких нарушений варьирует, и они могут развиться

много месяцев спустя после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов,

употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи

остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с ВИЧ-инфекцией поздней стадии и

(или) получающих в течение длительного времени комбинированную антиретровирусную

терапию ( АРТ). Пациентам следует обратиться к врачу в случае появления ломоты, боли

К

или скованности в суставах и при затруднении движения.

Удлинение интервала PR

Лопинавир + ритонавир может вызывать умеренное бессимптомное удлинение интервала

PR у некоторых здоровых взрослых пациентов. Сообщалось о редких случаях

атриовентрикулярной блокады 2-й и 3-й степени у пациентов, получающих лопинавир +

ритонавир, с сопутствующими органическими заболеваниями сердца и существующими

ранее отклонениями со стороны проводящей системы сердца, или у пациентов,

принимающих лекарственные препараты, которые удлиняют интервал PR (например,

верапамил и атазанавир). Таким пациентам препарат Лопинавир + Ритонавир следует

применять с осторожностью.

Масса тела и показатели обмена веществ

56

На фоне антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела, концентрация

липидов и глюкозы в плазме крови. Такие изменения частично могут быть связаны с

контролем заболевания и образом жизни. Существуют значимые свидетельства влияния

лечения на увеличение концентрации липидов. Однако убедительных данных о связи

увеличения массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. Мониторинг концентрации

липидов и глюкозы в плазме крови необходимо проводить в соответствии с

разработанными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного

обмена необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью.

При температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

61

Держатель регистрационного удостоверения

АО «Кировская фармацевтическая фабрика»

Россия, 610000, Кировская обл., г. Киров, ул. Московская, д. 27 а

АО «Кировская фармацевтическая фабрика»

Россия, 610000, Кировская обл., г. Киров, ул. Московская, д. 27 а

Организация, принимающая претензии потребителей

АО «Кировская фармацевтическая фабрика»

Россия, 610000, Кировская обл., г. Киров, ул. Московская, д. 27 а

Тел./факс (8332) 65-46-64, 65-35-10

E-mail: kachestvo-s@k-ff.ru

62