Миробивир

Нирматрелвир:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-розового

до розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Ритонавир:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета. На

1

поперечном разрезе ядро от белого до светло-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные средства системного действия;

противовирусные средства прямого действия; ингибиторы протеаз.

Код ATX: J05AЕ30

Фармакологические свойства

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 150 мг и 100 мг.

При упаковке на предприятии АО «Фармасинтез»

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 10 таблеток нирматрелвира помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки

поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10 таблеток ритонавира помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки

поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 20 таблеток нирматрелвира помещают в банку из полиэтилена низкого давления с

крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Возможно заполнение свободного

пространства ватой медицинской гигроскопической. На банку наклеивают этикетку из

бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся.

По 10 таблеток ритонавира помещают в банку из полиэтилена низкого давления с крышкой

натягиваемой с контролем первого вскрытия. Возможно заполнение свободного

пространства ватой медицинской гигроскопической. На банку наклеивают этикетку из

бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

41

По 2 контурные ячейковые упаковки (по 10 таблеток нирматрелвира) и 1 контурной

ячейковой упаковке (по 10 таблеток ритонавира) вместе с инструкцией по применению

помещают в пачку из картона для потребительской тары. На пачку может наклеиваться

самоклеящаяся этикетка с маркировкой из бумаги этикеточной или писчей, или из

полимерных материалов. Дополнительно на пачку могут наклеивать один или два

прозрачных фиксирующих стикера. Пачки из картона помещают в групповую упаковку.

По 1 банке (по 20 таблеток нирматрелвира) и 1 банке (по 10 таблеток ритонавира) вместе с

инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона для

потребительской тары. На пачку может наклеиваться самоклеящаяся этикетка с

маркировкой из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов.

Дополнительно на пачку могут наклеивать один или два прозрачных фиксирующих

стикера. Пачки из картона помещают в групповую упаковку.

«Ин балк» нирматрелвира

По 100, 200, 500 или 1000 таблеток нирматрелвира помещают в банку из полиэтилена

низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Возможно

заполнение свободного пространства ватой медицинской гигроскопической. На банку

наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов,

самоклеящуюся. Банки помещают в групповую упаковку.

«Ин балк» ритонавира

По 100, 200, 500 или 1000 таблеток ритонавира помещают в банку из полиэтилена низкого

давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Возможно заполнение

свободного пространства ватой медицинской гигроскопической. На банку наклеивают

этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов,

самоклеящуюся. Банки помещают в групповую упаковку.

При упаковке на предприятии ООО «Фармасинтез-Тюмень»

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 10 таблеток нирматрелвира помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки

поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10 таблеток ритонавира помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки

поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 4 таблетки нирматрелвира и 2 таблетки ритонавира помещают в контурную ячейковую

упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 20 таблеток нирматрелвира помещают в банку из полиэтилена низкого давления с

крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Возможно заполнение свободного

42

пространства ватой медицинской гигроскопической. На банку наклеивают этикетку из

бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся.

По 10 таблеток ритонавира помещают в банку из полиэтилена низкого давления с крышкой

натягиваемой с контролем первого вскрытия. Возможно заполнение свободного

пространства ватой медицинской гигроскопической. На банку наклеивают этикетку из

бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 2 контурные ячейковые упаковки (по 10 таблеток нирматрелвира) и 1 контурной

ячейковой упаковке (по 10 таблеток ритонавира) вместе с инструкцией по применению

помещают в пачку из картона для потребительской тары. На пачку может наклеиваться

самоклеящаяся этикетка с маркировкой из бумаги этикеточной или писчей, или из

полимерных материалов. Пачки из картона помещают в групповую упаковку.

По 5 контурных ячейковых упаковок (по 4 таблетки нирматрелвира и 2 таблетки

ритонавира) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для

потребительской тары. На пачку может наклеиваться самоклеящаяся этикетка с

маркировкой из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов. Пачки из

картона помещают в групповую упаковку.

По 1 банке (по 20 таблеток нирматрелвира) и 1 банке (по 10 таблеток ритонавира) вместе с

инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона для

потребительской тары. На пачку может наклеиваться самоклеящаяся этикетка с

маркировкой из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов. Пачки из

картона помещают в групповую упаковку.

Механизм действия

Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-

CoV-2 (Mpro), также называемой 3C-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5.

Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать

полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной

репликации.

Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности

ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом

цитохрома CYP3A.

В комбинированном лекарственном препарате Миробивир ритонавир, выступая в качестве

фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм

нирматрелвира, приводя, тем самым, к увеличению плазменных концентраций

нирматрелвира.

Противовирусная активность

Противовирусная активность in vitro

Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции

SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеолярных эпителиальных

клеток легких человека (со значениями EC – 61.8 нМ и EC – 181 нМ) после 3 дней

50 90

воздействия препарата.

Противовирусная активность in vivo

Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями

EC в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USA-

50

WA1/2020) в отношении изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих к Альфа (B.1.1.7), Гамма

(P.1), Дельта (B.1.617.2), Лямбда (C.37), Мю (B.1.621) и Омикрон (B.1.1.529) вариантам.

Бета (B.1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со

снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изолятом USA-

WA1/2020.

Резистентность

В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при

2

лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к

нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны

данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита

мыши (MHV)-Mpro. В исследовании было показано снижение чувствительности

нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4–5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144Ala,

Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток.

Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестно.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены у пациентов, получавших

терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира

связано, прежде всего, с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других

мутаций в гене протеазы (в том числе в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может

способствовать резистентности к ритонавиру. Поскольку накапливаются мутации,

связанные с резистентностью к ритонавиру, то восприимчивость к другим ингибиторам

протеазы может уменьшаться из-за перекрестной резистентности.

Фармакокинетика нирматрелвира/ ритонавира была изучена у здоровых добровольцев.

Ритонавир вводился с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилителя,

приводя к повышению системных концентраций нирматрелвира.

При повторном введении нирматрелвира/ ритонавира в дозах 75 мг/ 100 мг, 250 мг/ 100 мг

и 500 мг/ 100 мг, вводимых два раза в день, при достижении равновесного состояния

наблюдалось усиление системного воздействия, которое, однако, не было пропорционально

повышению дозы препарата. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-

кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное

воздействие на 5-й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах.

Всасывание

После однократного перорального приема нирматрелвира/ ритонавира в дозе 300 мг/ 100

мг среднегеометрические значения показателей C и AUC нирматрелвира в равновесном

max inf

состоянии составили 2,21 мкг/мл 23,01 мкг*ч/мл соответственно. Медиана времени

достижения максимальной концентрации C (Т ) составила 3,00 часа. Среднее

max max

арифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

После однократного перорального приема нирматрелвира/ ритонавира в дозе 300 мг/ 100

мг среднегеометрические значения показателей C и AUC ритонавира составили 0,36

max inf

мкг/мл и 3,60 мкг*ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной

концентрации C (T ) составила 3,98 часа. Среднеарифметическое значение

max max

терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

3

При многократном приеме ритонавира его кумуляция несколько меньше, чем рассчитанная

на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого

увеличения кажущегося клиренса (C1/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация

ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции

ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Время достижения

максимальной концентрации C (T ) при увеличении дозы оставалось постоянным на

max max

уровне примерно равном 4 часам. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и

относительно постоянен при применении различных дозировок.

Величина максимальной концентрации (C ) ритонавира после однократного приема в

max

дозе 100 мг составляет 0,84 мкг/мл, при этом период полувыведения (t ½) составляет 5

часов. При этом величина (C ) ритонавира при приеме 100 мг 2 раза в день составляет

max

0,89 мкг/мл, при этом период полувыведения (t ½) составляет 5 часов.

Влияние пищи на пероральное всасывание

При приеме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира, вместе с пищей

с высоким содержанием жира, незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира

(приблизительно на 15 % от среднего значения показателя C и на 1,6 % от среднего

max

значения показателя AUC ) по сравнению с приемом препарата натощак.

last

Распределение

Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69 %.

Кажущийся объем распределения (Vs/F) ритонавира составляет примерно 20–40 л после

однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы крови у человека

составляет около 98–99 % и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0–100

мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа -кислым гликопротеидом человека (AAG), так

1

и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.

Исследования распределения в тканях с 14С-меченным ритонавиром у крыс показали, что в

печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся

наибольшие концентрации ритонавира.

Соотношение распределения ткань/ плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс,

составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани

лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг.

Биотрансформация

Исследования in vitro по оценке метаболизма нирматрелвира без ритонавира, позволяют

предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В

исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах

необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2. Нирматрелвир

4

не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A, для

которых нирматрелвир/ ритонавир является ингибитором. Введение нирматрелвира с

ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир

обнаруживается в неизменном виде. Небольшое количество окислительных метаболитов

обнаруживались в кале и моче.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном,

с участием изофермента цитохрома CYP3A, и в меньшей степени, CYP2D6. Исследования

на животных, а также эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека

показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму и

цитохром Р450 3А (CYP3A) является основной изоформой, участвующей в метаболизме

ритонавира, однако следует отметить, что CYP2D6 также способствует образованию

окисленного метаболита M-2. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным

является окисленный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность

которого одинакова с исходным соединением. Однако, AUC метаболита М-2, составляет

всего 3 % от AUC самого исходного соединения. Низкие дозы ритонавира оказывают

сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ,

метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на

фармакокинетику ритонавира.

Выведение

При совместном приеме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путем

выведения нирматрелвира была почечная экскреция интактного (не прошедшего

метаболизм) препарата. Около 49,6 % и 35,3 % от принятой дозы нирматрелвира 300 мг

выводится с мочой и калом, соответственно. В экскрементах наряду с

неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество

метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. При этом, в плазме крови

единственным количественно определяемым лекарственным препаратом был

неизмененный нирматрелвир.

В клинических исследованиях с применением меченного изотопом ритонавира, было

показано, что элиминация ритонавира происходит в основном через гепатобилиарную

систему; приблизительно 86 % радиометок было обнаружено в кале, часть которых

представляли собой неабсорбированный ритонавир. В этих исследованиях обнаружено, что

выведение через почки не является основным путем выведения ритонавира. Это

соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ ритонавира не оценивались в группах по

5

возрасту и полу.

Пациенты с нарушением функции почек

По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля у пациентов с легкой

степенью почечной недостаточности показатели фармакокинетики нирматрелвира (C и

max

AUC) были выше на 30 % и 24 %, соответственно. У пациентов со средней степенью

почечной недостаточности C был выше на 38 %, AUC на 87 %, а у пациентов с тяжелой

max

степенью почечной недостаточности – выше на 48 % и 204 % соответственно.

Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями

функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких

изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности не наблюдалось

существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных

показателей в группе здоровых добровольцев. Уточненное среднее геометрическое

соотношение (90 % ДИ) AUC и C нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней

inf max

степенью печеночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение)

составило 98,78 % (ДИ 70,65 %, 138,12 %) и 101,96 % (ДИ 74,20 %, 140,11 %),

соответственно.

Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не изучались у пациентов с

тяжелой степенью печеночной недостаточности.

После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза в

сутки) и пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В

по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза в сутки) ритонавир после нормализации дозы не был

существенно различен между этими двумя группами.

Расовые и этнические группы

Системная экспозиция препарата среди японских участников исследования была ниже по

величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских

участников.

Фармакокинетическое взаимодействие

CYP3A4 внес основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира, когда

нирматрелвир был протестирован отдельно в микросомах печени человека. Ритонавир

является ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и

других лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Несмотря

на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя,

существует потенциал для сильных ингибиторов и индукторов для изменения

6

фармакокинетики нирматрелвира.

Нирматрелвир не оказывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты

исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4,

CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна. Основываясь на данных

исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибирования BCRP,

MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 и OCT2. Существует потенциал нирматрелвира

ингибировать MDR1, MATE1, OCT1 и OATP1B1 в клинически значимых концентрациях.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого

течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до

тяжелого течения (см. «Особые указания») и не требующих дополнительной

оксигенотерапии.

– Гиперчувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру или любому другому компоненту

лекарственного препарата Миробивир;

− Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

− Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью);

− Тяжелая степень почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин);

− Беременность или планирование беременности;

− Период грудного вскармливания;

− Детский возраст до 18 лет;

− Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых

повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями;

− Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые

значительно снижают концентрации нирматрелвира/ ритонавира в плазме крови, что может

приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности;

− Прием препарата Миробивир нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым

из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно

отмененного препарата (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

− Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного

приема с препаратом Миробивир. Данный перечень является обязательным, но не

исчерпывающим:

• альфа1-адреноблокаторы − алфузозин;

• анальгетики − петидин, пироксикам, пропоксифен;

7

• антиангинальные средства – ранолазин;

• противоопухолевые средства – венетоклакс, нератиниб;

• антиаритмические средства – амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид,

пропафенон, хинидин;

• антибиотики – фузидиевая кислота, рифампицин;

• противосудорожные средства – карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;

• противоподагрические средства – колхицин;

• антигистаминные средства – астемизол, терфенадин;

• антипсихотические средства/ нейролептики – луразидон, пимозид, клозапин,

кветиапин;

• производные алкалоидов спорыньи – дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин,

метилэргоновин;

• стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта – цизаприд;

• растительные лекарственные средства – зверобой продырявленный (Hypéricum

perforátum);

• агенты, модифицирующие липиды:

− Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы − ловастатин, симвастатин;

− Ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов − ломитапид;

• Ингибиторы ФДЭ5: аванафил, силденафил, варденафил;

• Седативные/снотворные средства − клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам,

пероральный мидазолам и триазолам, петидин.

− Повышение печеночных трансаминаз

− Гепатит

− Печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью)

− Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее

расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты,

удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении

ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5-дневной терапии

препаратом Миробивир и в дозировке 100 мг 2 раза сутки)

− Совместное применение препарата не рекомендуется с препаратами, перечисленными в

разделах «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»,

«Противопоказания»

8

Женщины с детородным потенциалом

Нет данных о применении нирматрелвира/ ритонавира у беременных женщин, чтобы

предоставить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с

приемом препарата Миробивир.

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в

течение 7 дней после завершения лечения препаратом Миробивир.

При назначении лекарственного препарата Миробивир женщинам, способных к

деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить

отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на

беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных

контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные

контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод

контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до

окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата

Миробивир.

Беременность

Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных и женщин

отсутствуют.

Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.

Нирматрелвир

При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния

различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у

крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалась более низкая масса тела плода при

отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC ) у кроликов в

24

максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в

рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного

воздействия на массу тела плода.

Ритонавир

Большое количество данных по применению ритонавира у беременных женщин

свидетельствует об отсутствии увеличения частоты врожденных пороков развития по

сравнению с показателями, наблюдаемыми в общей популяции. Данные исследования на

животных, получавших ритонавир, показали репродуктивную токсичность. У крыс

наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (эмбриональная летальность,

снижение массы тела плода, задержки окостенения и висцеральные изменения, включая

9

задержку опущения яичек), в основном, в дозировке, токсичной для самки. У кроликов

наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (летальность эмбрионов,

уменьшение размера помета и снижение веса плода) в дозировке, токсичной для самки.

Период грудного вскармливания

Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период

грудного вскармливания.

Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок

животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/ детей грудного

возраста и влияние на выработку молока.

В опубликованных данных сообщается, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Нет

информации о влиянии ритонавира на новорожденных/ детей грудного возраста или о

влиянии лекарственного средства на выработку молока. Нельзя исключать риск для

новорожденных/ детей грудного возраста.

Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Миробивир и в

течение 7 дней после приема последней дозы препарата.

Фертильность

Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из

препаратов в отдельности на фертильность у человека.

Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс (см. раздел

«Беременность»).

Препарат Миробивир принимается внутрь независимо от приема пищи. Таблетки следует

глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным

количеством жидкости.

Применение препарата Миробивир возможно только после назначения врачом.

Препарат Миробивир представляет собой таблетки нирматрелвира, упакованные вместе с

таблетками ритонавира.

Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром два раза в сутки каждые 12

часов. Неправильный совместный прием нирматрелвира с ритонавиром может привести к

тому, что уровни нирматрелвира в плазме крови будут недостаточными для достижения

желаемого терапевтического эффекта.

Разовая доза составляет 300 мг нирматрелвира + 100 мг ритонавира.

Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира, при этом две таблетки

нирматрелвира и одну таблетку ритонавира принимают вместе перорально два раза в сутки

в течение 5 дней. Завершение полного 5-дневного курса лечения и продолжение изоляции

10

в соответствии с рекомендациями общественного здравоохранения имеют важное значение

с целью достижения максимального выведения вируса и минимальной передачи SARS-

CoV-2.

5-дневный курс лечения препаратом Миробивир следует начинать как можно скорее после

установления диагноза COVID-19 и в течение 5 дней после появления симптомов. Если

пациенту требуется госпитализация в связи с тяжелым или критическим течением

COVID-19 после начала лечения препаратом Миробивир, пациент должен завершить

полный 5-дневный курс по усмотрению лечащего врача.

Применение препарата возможно только под наблюдением врача.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема дозы препарата Миробивир в течение 8 часов после того, как он

обычно принимается, назначенную дозу следует принять как можно быстрее и вернуться к

прежнему графику дозирования.

В случае пропуска приема препарата Миробивир более чем на 8 часов, не следует

принимать пропущенную дозу, а вместо этого следует принять следующую дозу в

запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата Миробивир.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (расчетная скорость клубочковой

фильтрации (рСКФ) от 60 до 90 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Пациенты со средней

(рСКФ от 30 до 60 мл/мин) и тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ < 30

мл/мин, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности,

находящихся на гемодиализе) прием препарата противопоказан (см. разделы

«Противопоказания», «С осторожностью» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или

средней степенью тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется.

Препарат Миробивир противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции

печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью).

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения лекарственного

препарата Миробивир у детей до 18 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Важные лекарственные взаимодействия

Коррекция доз при одновременном применении с другими препаратами, содержащими

ритонавир или кобицистат, не требуется.

11

Пациентам, получающим схемы лечения ВИЧ или вируса гепатита С, содержащие

ритонавир или кобицистат, следует продолжать их лечение в соответствии с показанием.

Перед и во время терапии препаратом Миробивир необходимо учитывать потенциальные

лекарственные взаимодействия и проверять сопутствующие препараты во время терапии

препаратом Миробивир (см. раздел «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые

указания» и «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения

нирматрелвиром/ ритонавиром в дозировке 300 мг/ 100 мг, каждые 12 часов в течение 5

дней и на протяжении 34 дней после приема последней дозы препарата были дисгевзия

(5,6 %), диарея (3,1 %), головная боль (1,4 %) и рвота (1,1 %).

Сводная таблица по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития.

Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000),

включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена на основе

имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции на прием нирматрелвира/ ритонавира

Очень Очень Частота

Часто Нечасто Редко

часто редко неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушения восприятия

вкуса (дисгевзия)

Головная боль

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея

Рвота

Нежелательные реакции при применении ритонавира

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве

фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического

ингибитора протеаз ВИЧ. Для получения информации о нежелательных реакциях

обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого

ингибитора протеаз ВИЧ.

12

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в

пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов,

получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими

антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы

(включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения

со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта),

а также утомляемость/ астенический синдром.

Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжелой степени

тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира. В пределах каждой

группы распределения по частоте встречаемости нежелательные эффекты расположены в

порядке убывающей значимости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто

(≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); частота неизвестна (невозможно

установить частоту по имеющимся данным).

Таблица 2. Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном

периоде у взрослых пациентов при применении ритонавира

Класс систем органов Частота Нежелательная реакция

Снижение числа лейкоцитов, снижение

Нарушения со стороны концентрации гемоглобина, снижение числа

Часто

крови и лимфатической нейтрофилов, повышение числа эозинофилов,

системы тромбоцитопения

Нечасто Повышение числа нейтрофилов

Реакции гиперчувствительности, включая

Нарушения со стороны Часто

крапивницу и ангионевротический отек

иммунной системы

Редко Анафилактические реакции

Гиперхолестестеринемия,

гипертриглицеридемия, подагра, отеки, в том

Часто числе периферические, обезвоживание

Нарушения питания и

(обычно связано с симптомами со стороны

обмена веществ

пищеварительной системы)

Нечасто Сахарный диабет

Редко Гипергликемия

Дисгевзия, парестезии слизистой оболочки

рта и периферические парестезии, головная

Очень часто

боль, головокружение, периферическая

Нарушения со стороны нейропатия

нервной системы Бессонница, возбуждение, спутанность

сознания, нарушение внимания,

Часто

синкопальные состояния, эпилептические

припадки

13

Класс систем органов Частота Нежелательная реакция

Нарушения со стороны

Часто Нечеткость зрения

органов зрения

Нарушения со стороны

Нечасто Инфаркт миокарда

сердца

Артериальная гипертензия, артериальная

Нарушения со стороны гипотензия, включая ортостатическую

Часто

сосудистой системы артериальную гипотензию, периферическая

гипотермия

Респираторные,

торакальные и

Очень часто Фарингит, боль в ротоглотке, кашель

медиастинальные

нарушения

Боль в животе (верхние и нижние отделы),

тошнота, диарея (включая тяжелую форму с

Очень часто

электролитными нарушениями), рвота,

Нарушения со стороны

расстройства пищеварения

пищеварительной

Анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости,

системы

кровотечение из органов желудочно-

Часто

кишечного тракта, гастроэзофагеальная

рефлюксная болезнь, панкреатит

Нарушения со стороны Гепатит (включая повышение активности

гепатобилиарной Часто АСТ, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации

системы билирубина в крови (включая желтуху)

Зуд, сыпь (включая эритематозную и

Очень часто

Нарушения со стороны макулопапулезную сыпь)

кожи и подкожно Часто Акне

жировой клетчатки Синдром Стивенса-Джонсона, токсический

Редко

эпидермальный некролиз (TEN)

Нарушения со стороны Очень часто Артралгия, боли в спине

костно-мышечной Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/

системы и Часто повышенное содержание

соединительной ткани креатинфосфокиназы (КФК)

Учащенное мочеиспускание, нарушение

Нарушения со стороны Часто функции почек (например, олигурия,

мочевыделительной повышение концентрации креатинина)

системы Нечасто Острая почечная недостаточность

Неизвестно Нефролитиаз

Нарушения со стороны

репродуктивной системы Часто Меноррагия

и молочных желез

Системные нарушения и Слабость, включая астенический синдром,

Очень часто

осложнения в месте «приливы», чувство жара

введения Часто Лихорадка, потеря веса

14

Класс систем органов Частота Нежелательная реакция

Отклонения от нормы, Повышение активности амилазы, снижение

Часто

выявленные в концентрации свободного и общего тироксина

лабораторных и Повышение концентрации глюкозы,

инструментальных Нечасто повышение концентрации магния, повышение

исследованиях активности щелочной фосфатазы

Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в

пострегистрационный период.

Отдельные нежелательные реакции

Повышение активности печеночных трансаминаз, в пять раз и более превышающее

верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтухи

развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в

комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Показатели метаболизма

Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови

могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ-

инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала

комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции

на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Также

сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем

не менее, время их развития сильно варьируется, и они могут развиваться через много

месяцев после начала терапии.

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась

гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях

со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в

группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита.

Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными

факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих

комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

Лечение передозировки препаратом Миробивир должно включать общие поддерживающие

меры, включающие мониторинг основных показателей жизнедеятельности и наблюдение

за клиническим статусом пациента. Специфический антидот при передозировке

препаратом Миробивир отсутствует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

15

Препарат Миробивир (нирматрелвир/ ритонавир) является ингибитором CYP3A и может

повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном

метаболизируются CYP3A. Лекарственные средства, которые экстенсивно

метаболизируются CYP3A и имеют высокий уровень метаболизма при первом

прохождении, по-видимому, наиболее подвержены значительному увеличению экспозиции

при совместном применении с нирматрелвиром/ ритонавиром. Таким образом,

противопоказано одновременное применение нирматрелвира/ ритонавира с

лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3A и для

которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или опасными

для жизни явлениями (см. Таблицу 3).

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома P450 (CYP) и

может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 > CYP2D6.

Ритонавир также имеет высокое сродство к P-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать

этот переносчик.

Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление с помощью CYP1A2,

CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым усиливая биотрансформацию некоторых

лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, что может привести к

снижению системного воздействия таких лекарственных средств, и снизить или сократить

их терапевтический эффект.

Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которое может привести к

потенциально значимому взаимодействию (см. Таблицу 3), следует рассматривать только в

том случае, если польза превышает риск.

Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные

средства, индуцирующие CYP3A, могут снижать концентрации нирматрелвира и

ритонавира в плазме и снижать терапевтический эффект препарата Миробивир.

В качестве консервативной меры, для препарата Миробивир следует применять

лекарственные взаимодействия, относящиеся к ритонавиру, используемому при

хронической ВИЧ-инфекции (600 мг два раза в день, когда он первоначально использовался

в качестве антиретровирусного средства, и 100 мг два раза в день, который в настоящее

время используется в качестве усилителя фармакокинетики с антиретровирусными

средствами). Будущие исследования могут позволить скорректировать рекомендации,

касающиеся лекарственного взаимодействия, с учетом 5-дневной продолжительности

лечения препаратом Миробивир.

16

Лекарственные препараты, перечисленные в Таблице 3, являются ориентировочными и не

считаются исчерпывающим списком всех возможных лекарственных препаратов, которые

противопоказаны или могут взаимодействовать с нирматрелвиром/ ритонавиром.

Таблица 3. Взаимодействие нирматрелвира/ ритонавира с другими лекарственными

средствами

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивает риск прогрессирования COVID-19 до

тяжелого течения, в том числе: возраст ≥ 60 лет, ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м2), сахарный

диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы,

хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.

Применение препарата Миробивир возможно только после назначения врачом.

При развитии нежелательных реакций необходимо сообщать об этом в установленном

порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

При назначении лекарственного препарата Миробивир женщинам, способным к

деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить

отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на

беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в

течение 7 дней после завершения лечения препаратом Миробивир.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить

эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам,

использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать

использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный

барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного

менструального цикла после прекращения приема препарата Миробивир.

Исходя из возможности развития нежелательных реакций у младенца, грудное

вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 дней после завершения

лечения лекарственным препаратом Миробивир.

Риск серьезных нежелательных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными

средствами

Прием препарата Миробивир, являющегося ингибитором CYP3A, у пациентов,

получающих лекарственные средства, метаболизируемые CYP3A, или начало приема

лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих

препарат Миробивир, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме

крови, метаболизируемых CYP3A.

Начало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A,

может увеличить или уменьшить концентрацию препарата Миробивир соответственно.

Эти взаимодействия могут привести к:

39

• клинически значимым нежелательным реакциям, потенциально приводимым к тяжелым,

опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия

сопутствующих лекарственных средств;

• клинически значимым нежелательным реакциям, вызванным повышенным

воздействием препарата Миробивир;

• потере терапевтического эффекта препарата Миробивир и возможному развитию

вирусной резистентности.

В таблице 3 приведены лекарственные средства, которые противопоказаны для

одновременного применения с комбинацией нирматрелвир/ ритонавир.

Взаимодействие нирматрелвир/ ритонавир представлено в разделе «Взаимодействие с

другими лекарственными средствами». Следует учитывать возможность взаимодействия с

другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом Миробивир. Во

время терапии препаратом Миробивир следует пересмотреть сопутствующие

лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдением на предмет

нежелательных реакций, связанных с приемом сопутствующих лекарственных средств.

При совместном применении комбинации нирматрелвир/ ритонавир с ингибиторами

кальциневрина (циклоспорин, такролимус) и ингибиторами mTOR (эверолимус и

сиролимус) необходима консультация клинических фармакологов для проведения

терапевтического лекарственного мониторинга концентраций с целью возможной

коррекции дозы иммуносупрессантов в соответствии с их инструкцией по медицинскому

применению (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Тяжелая почечная недостаточность

Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (включая

пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН)) отсутствуют. Основываясь

на фармакокинетических данных (см. «Фармакологические свойства»), применение

препарата Миробивир у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может привести

к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось

разработать никаких рекомендаций в отношении корректировки дозы до проведения

специального расследования. Поэтому препарат Миробивир не следует применять

пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин, включая пациентов

с ТПН, находящихся на гемодиализе).

Тяжелая печеночная недостаточность

Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной

недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат Миробивир не следует применять

пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

40

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышение уровня печеночных

трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность

при назначении препарата Миробивир пациентам с уже существующими заболеваниями

печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом.

Риск развития резистентности к ВИЧ-1

Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, то может возникнуть

риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита

человека (ВИЧ) у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1.

Вспомогательные вещества

Таблетки нирматрелвира содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными

проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или

нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Влияние нирматрелвира на способность управлять транспортными средствами и работать

с механизмами не изучено. Во время лечения следует воздержаться от управления

автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими

повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Российская Федерация

АО «Фармасинтез»

664007, Иркутская обл., г. Иркутск, ул. Красногвардейская, д. 23, офис 3

43

Тел.: 8 (395) 255-03-55

Адрес электронной почты: info@pharmasyntez.com

Нирматрелвир: 2 года.

Ритонавир: 2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Производитель, фасовщик, упаковщик и выпускающий контроль качества

Российская Федерация

АО «Фармасинтез»

Иркутская обл., г. Иркутск, ул. Розы Люксембург, д. 184

Фасовщик, упаковщик и выпускающий контроль качества

Российская Федерация

ООО «Фармасинтез-Тюмень»

Тюменская обл., г. Тюмень, тракт Велижанский 7 км, д. 2

За любой информацией о препарате, а также в случаях возникновения претензий

следует обращаться к местному представителю держателя регистрационного

удостоверения:

Российская Федерация

АО «Фармасинтез»

664040, Иркутская обл., г. Иркутск, ул. Розы Люксембург, д. 184

Тел.: 8-800-100-15-50

Адрес электронной почты: info@pharmasyntez.com

44

класса

Класс лекарственного лекарственных

Клинические комментарии

средства средств

(изменение AUC,

изменение C )

max

мониторинг терапевтических и

побочных эффектов.

↑ Преднизолон Рекомендуется тщательный

(28 %, 9 %) мониторинг терапевтических и

побочных эффектов при

одновременном применении

преднизолона с ритонавиром. AUC

метаболита преднизолона увеличилась

на 37 % и 28 % после 4 и 14 дней

приема ритонавира соответственно.

Заместительная терапия Левотироксин Сообщалось о постмаркетинговых

гормонами щитовидной случаях, указывающих на

железы потенциальное взаимодействие между

препаратами, содержащими ритонавир

и левотироксином. Необходимо

контролировать уровень

тиреотропного гормона (ТТГ) у

пациентов, получающих левотироксин

по крайней мере в течение первого

месяца после начала и/или окончания

лечения ритонавиром.

Сокращения: ATL=аланинаминотрансфераза; AUC=площадь под кривой.

Влияние других лекарственных средств на нирматрелвир

Одновременный прием нескольких пероральных доз итраконазола по 200 мг увеличивал

AUC и C нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических

tau max

(90 % ДИ) для AUC и C нирматрелвира составили 138,82 % (129,25 %, 149,11 %) и

tau max

118,57 % (112,50 %, 124,97 %), соответственно, при одновременном применении

нирматрелвира/ ритонавира с многократными дозами итраконазола по сравнению с

монотерапией нирматрелвиром/ ритонавиром.

Совместное введение нескольких пероральных доз карбамазепина по 300 мг снижало

AUC и C нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических для

inf max

AUC и C нирматрелвира (90 % ДИ) составили 44,50 % (90 % ДИ: 33,77 %, 58,65 %) и

inf max

56,82 % (90 % ДИ: 47,04 %, 68,62 %) соответственно, после совместного введения

нирматрелвира/ ритонавира 300 мг/ 100 мг с многократными пероральными дозами

38

карбамазепина по сравнению с нирматрелвиром/ ритонавиром, вводимым отдельно.