Инструкция по применению Паноксен: дозировка, показания, противопоказания

Диклофенак

Абсорбция быстрая и полная, пища замедляет скорость абсорбции. После приема внутрь

50 мг максимальная концентрация (C ) в плазме составляет 1,5 мкг/мл; время

max

достижения максимальной концентрации (TC ) в плазме - 2-3 ч. Концентрация в плазме

max

находится в линейной зависимости от величины вводимой дозы.

Изменения фармакокинетики диклофенака на фоне многократного введения не

отмечается. Не кумулирует при соблюдении рекомендуемого интервала между приемами

пищи.

Биодоступность - 50 %. Связь с белками плазмы – более 95-98% (большая часть

связывается с альбуминами). Проникает в грудное молоко, синовиальную жидкость; С

mах

в синовиальной жидкости наблюдается на 2-4 ч позже, чем в плазме. Период

полувыведения (Т ) из синовиальной жидкости – 3-6 ч (концентрации диклофенака в

1/2

синовиальной жидкости через 4-6 ч после его приема выше, чем в плазме, и остаются

более высокими еще в течение 12 ч).

Около 50 % диклофенака подвергается метаболизму во время «первого прохождения»

через печень. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в 2 раза меньше после

приема внутрь, чем после парентерального введения такой же дозы. Метаболизм

происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и

последующего конъюгирования с глюкуроновой кислотой. В метаболизме диклофенака

также участвует изофермент CYP2C9. Фармакологическая активность метаболитов

меньше, чем диклофенака.

Системный клиренс составляет 260 мл/мин. Т из плазмы – 1-2 ч. 60 % принятой дозы

1/2

выводится в виде метаболитов через почки; менее 1 % выводится в неизменном виде,

остальная часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью.

2

У пациентов я тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее

10 мл/мин) увеличивается выведение метаболитов с желчью, при этом увеличения их

концентрации в крови не наблюдается.

У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени

фармакокинетические параметры не изменяются.

Парацетамол.

Абсорбция высокая; TC – 0,5 – 2 ч; С — 5-20 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 15

max mах

%. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Менее 1 % от принятой кормящей

матерью дозы парацетамола проникает в грудное молоко.

Метаболизируется в печени по трем основным путям: конъюгация с глюкуронидами,

кислотой, конъюгация с сульфатами, окисление микросомальными ферментами печени.

В последнем случае образуются токсичные промежуточные метаболиты, которые

впоследствии конъюгируют с глутатионом, а затем с цистеином и меркаптуровой

кислотой. Основными изоферментами цитохрома Р450 для данного пути метаболизма

являются изофермент CYP2E1 (преимущественно), CYP1A2 и CYP3A4 (второстепенная

роль). При дефиците глутатиона эти метаболиты могут вызывать повреждение и некроз

гепатоцитов.

Дополнительными путями метаболизма являются гидроксилирование до 3-

гидроксипарацетамола и метоксилирование до 3-метоксипарацетамола, которые

впоследствии конъюгируют с глюкуронидами или сульфатами.

У взрослых преобладает глюкуронирование, у новорожденных (в том числе

недоношенных) и детей младшего возраста – сульфатирование. Конъюгированные

метаболиты парацетамола (глюкурониды, сульфаты и конъюгаты с глутатионом)

обладают низкой фармакологической (в том числе токсической) активностью

Период полувыведения Т – 1-4 ч. Выводится почками в виде метаболитов,

1/2

преимущественно конъюгатов, только 3% в неизмененном виде. У пожилых пациентов

снижается клиренс парацетамола и увеличивается Т .

1/2

− Гиперчувствительность к компонентам препарата, а также к другим производным

фенилуксусной кислоты или анилина;

− Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза

носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или

других НПВП (в том числе в анамнезе);

− Эрозивноязвенные поражения ЖКТ и двенадцатиперстной кишки, активное

желудочно-кишечное кровотечение, воспалительные заболевания кишечника

(язвенный колит, болезнь Крона) в стадии обострения;

− Клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевание

периферических артерий, цереброваскулярные заболевания, неконтролируемая

артериальная гипертензия, период после проведения аортокоронарноrо

шунтирования;

− Хроническая сердечная недостаточность, функциональный класс II-IV по

классификации NYHA;

− Цереброваскулярное или иное кровотечение (в т.ч. подозрение на внутричерепное

кровоизлияние);

− Тяжёлая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие

заболевания почек;

− Тяжелые нарушения функции печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью), активное

заболевание печени; гиперкалиемия;

− Беременность в сроке более 20 недель,

− Период грудного вскармливания;

− Детский возраст.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-

физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости

определяется по ВОЗ и имеет следующую градацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

< 1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), редко (≥1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/100), не

установлено.

У пациентов возможно развитие побочных реакций, обусловленных отдельными

компонентами препарата.

Диклофенак

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, диарея,

диспепсия, боль в области живота, метеоризм, анорексия; редко – гастрит, рвота с

примесью крови, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, язвыжелудка или

кишечника, возможно с осложнениями (кровотечение, перфорация), учащенный стул с

примесью крови, проктит; очень редко - стоматит, глоссит, эзофагит, нарушение

моторики пищевода, панкреатит, стриктуры кишечника, дисгевзия, неспецифический

геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона, запор,

обострение геморроя.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение;

редко - нарушение чувствительности, включая парестезии, расстройства памяти, тремор,

судороги, ощущение тревоги, острые нарушения мозгового кровообращения,

асептический менингит.

Нарушения со стороны психики: очень редко - дезориентация, депрессия, бессонница,

кошмарные сновидения, раздражительность, психические нарушения.

Нарушения со стороны органов чувств: часто - вертиго; очень редко - шум в ушах,

нарушение слуха, нечеткость зрения, диплопия.

Нарушения со стороны мочевыделителыюй системы: очень редко - острая почечная

недостаточность, гематурия, протеинурия, нефротический синдром, интерстициальный

нефрит, папиллярный некроз.

6

Нарушения со стороны органов крови и лимфатической системы: очень редко -

тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия,

агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность,

анафилактические/анафилактоидные реакции, включая снижение артериального давления

и шок; очень редко - ангионевротический отек (включая отек лица).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения:

редко - бронхиальная астма (включая одышку); очень редко - пневмонит.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - инфаркт миокарда,

хроническая сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения и боль в грудной

клетке; очень редко - повышение АД, васкулит, экстрасистолия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, кожная сыпь;

редко - крапивница; очень редко - эритема, буллезный дерматит, токсический дерматит,

экзема, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла,

синдром Стивенса-Джонсона), фотосенсибилизация, пурпура, пурпура Шенлейна-Геноха,

эксфолиативный дерматит, алопеция.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности

«печеночных» трансаминаз; редко -гепатит, желтуха, нарушение функции печени; очень

редко -молниеносный гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность.

Прочее: редко - отеки.

Парацетамол

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: редко - боль в животе, тошнота,

рвота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности

печеночных ферментов; частота неизвестна - печеночная недостаточность, гепатиты,

некроз печени.

Нарушения со стороны органов крови и лимфатической системы: очень редко - анемия,

тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз; частота неизвестна -

сульфгемоглобинемия, метгемоглобинемия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение или увеличение

протромбинового индекса, снижение артериального давления.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции (в т.ч. кожная

сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек); очень редко - острый

7

генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический

эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхоспазм (анальгетическая

бронхиальная астма) у предрасположенных лиц.

Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - головокружение,

психомоторное возбуждение, дезориентация (при приеме высоких доз).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - экзантема.

Прочие: частота неизвестна - увеличение креатинина (в основном вторично, по

отношению к гепаторенальному синдрому).

Парацетамол

Симптомы: в течение первых 24 ч после приема - бледность кожных покровов, тошнота,

рвота, анорексия, абдоминальная боль; нарушение метаболизма глюкозы,

метаболический ацидоз. Симптомы нарушения функции печени могут появиться через

12-48 ч после передозировки. При тяжелой передозировке печеночная недостаточность с

прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с

тубулярным некрозом (в том числе при отсутствии тяжелого поражения печени);

аритмия, панкреатит. Гепатотоксический эффект у взрослых проявляется при приеме 4 г

и более.

Лечение: введение донаторов SН-групп и предшественников синтеза глутатиона -

метионина в течение 8-9 ч после передозировки и ацетилцистеина - в течение 8 ч.

Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий

(дальнейшее введение метионина, в/в введение ацетилцистеина) определяется в

зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего

после его приема.

Диклофенак

Симптомы: рвота, кровотечение из ЖКТ, эпигастральная боль, диарея, головокружение,

шум в ушах, летаргия, судороги, редко - повышение АД, острая почечная

недостаточность, гепатотоксическое действие, угнетение дыхания, кома.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия,

направленная на устранение повышения АД, нарушения функции почек, судорог,

раздражения ЖКТ, угнетения дыхания. Форсированный диурез, гемодиализ

малоэффективны (в связи с высокой связью с белками плазмы и интенсивным

метаболизмом).

8

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Диклофенак

Повышает концентрацию в плазме дигоксина, препаратов лития.

Снижает эффект диуретиков, на фоне калийсберегающих диуретиков усиливается риск

развития гиперкалиемии; на фоне антикоагулянтов, антиагрегантов и тромболитиков

(алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) повышается риск развития кровотечений (чаще из

ЖКТ).

Уменьшает эффект гипотензивных и снотворных средств.

Увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов других НПВП и ГКС

(кровотечения из ЖКТ), токсичность метотрексата и нефротоксичность циклоспорина (за

счет повышения их концентрации в плазме).

Ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови.

Возможно снижение эффективности метода медикаментозного аборта при совместном

применении мифепристона с НПВП, в том числе и с ацетилсалициловой кислотой, из-за

антипростагландинового действия последних.

Уменьшает эффект гипогликемических средств.

Парацетамол повышает риск развития нефротоксичных эффектов диклофенака.

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота и пликамицин увеличивают

частоту развития гипопротромбинемии.

Циклоспорин и препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез

простагландинов в почках, что проявляется повышением нефротоксичности.

СИОЗС повышают риск развития кровотечений из ЖКТ.

Одновременное применение с этанолом, колхицином, кортикотропином и препаратами

зверобоя продырявленного повышает риск развития кровотечений из ЖКТ.

Средства, вызывающие фотосенсибилизацию, повышают сенсибилизирующее действие

диклофенака к УФ-облучению.

Средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию в плазме

диклофенака, тем самым повышая его эффективность и токсичность.

Антибактериальные средства из группы хинолона повышают риск развития судорог.

Парацетамол

Снижает эффективность урикозурических средств.

Одновременное применение парацетамола в высоких дозах повышает эффект

антикоагулянтов (в т.ч. варфарина) (снижение синтеза факторов свертывания крови в

печени). Следует проводить мониторинг международного нормализованного отношения

9

(МНО) во время и после окончания одновременного применения парацетамола (особенно

в высоких дозах и/или в течение продолжительного времени) и производных кумарина.

Нерегулярный прием парацетамола не оказывает значимого влияния.

Пробенецид уменьшает почти в два раза клиренс парацетамола, что требует снижения

дозы парацетамола.

Индукторы микросомальных ферментов печени (фенитоин, барбитураты, рифампицин,

фенилбутазон, трициклические антидепрессанты), этанол и гепатотоксичные средства

увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает

возможность развития тяжелых интоксикаций даже при небольшой передозировке.

Длительное применение барбитуратов снижает эффективность парацетамола.

Этанол способствует развитию острого панкреатита.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (в том числе циметидин) снижают риск

гепатотоксического действия.

Длительное одновременное применение парацетамола и НПВП повышает риск развития

«анальгетической» нефропатии и папиллярного некроза почек, наступления

терминальной почечной недостаточности.

Длительное одновременное применение парацетамола в высоких дозах и салицилатов

повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря.

Дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50 %, что повышает

риск развития гепатотоксичности.

Миелотоксичные средства усиливают проявления гематотоксичности парацетамола.

Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует

применять минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Из-за важной роли простагландинов в поддержании почечного кровотока следует

проявлять особую осторожность при назначении пациентам с сердечной или почечной

недостаточностью, а также при терапии лиц пожилого возраста, принимающих

диуретики, и пациентов, у которых по какой-либо причине наблюдается снижение объема

циркулирующей крови (например, после обширного хирургического вмешательства).

Если в таких случаях назначают Паноксен®, рекомендуется в качестве меры

предосторожности контролировать функцию почек.

Диклофенак повышает риск развития сердечно-сосудистых тромбозов (в том числе

инфаркта миокарда и инсульта).

10

У пациентов с печеночной недостаточностью (хронический гепатит, компенсированный

цирроз печени) кинетика и метаболизм не отличаются от аналогичных процессов у

пациентов с нормальной функцией печени. Искажает показатели лабораторных

исследований при количественном определении содержания глюкозы и мочевой кислоты

в плазме.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и

занятии другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации

внимания и быстроты психомоторных реакций.

Инструкция: Паноксен