Протубвита

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 400 мг + 150 мг + 15 мг.

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 100, 500 или 1000 таблеток помещают в банку из полипропилена или полиэтилена

низкого давления, укупоренную крышкой из полипропилена или полиэтилена высокого

давления или банку из полиэтилентерефталата для лекарственных средств с крышкой

винтовой или с контролем первого вскрытия. На банки наклеивают этикетки из бумаги

этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

От 1 до 150 банок вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в

групповую упаковку (для стационаров).

Протубвита представляет собой четырехкомпонентный препарат, содержащий

фиксированное количество изониазида, рифампицина, пиразинамида и пиридоксина

гидрохлорида.

Изониазид

1

Изониазид – противотуберкулезное средство; действует бактериостатически. Является

пролекарством – микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до

активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-

редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта2-ненасыщенных

жирных кислот в миколевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с

разветвленной цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует

в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacteruim tuberculosis. Изониазид

также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает

защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium

kansasii.

Пиразинамид

Пиразинамид – противотуберкулезный препарат. Действует на внутриклеточно

расположенные Mycobacterium tuberculosis. В зависимости от концентрации и

чувствительности может оказывать бактериостатическое или бактерицидное действие. По

туберкулостатической активности более активен, чем аминосалициловая кислота, хотя

уступает изониазиду, стрептомицину, рифампицину. Действует на Mycobacterium

tuberculosis, устойчивые к другим противотуберкулезным препаратам II ряда.

Пиразинамид хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения. Его

антибактериальная активность не снижается в кислой среде казеозных масс, в связи с чем

его часто назначают при казеозном лимфадените, туберкуломе и казеозно-

пневмонических процессах. В ходе лечения возможно развитие резистентности,

вероятность развития которой снижает комбинирование с другими

противотуберкулезными препаратами.

Рифампицин

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное

средство I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на

Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium leprae. Активен в отношении внутриклеточно

и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-

полимеразу микроорганизмов. При монотерапии рифампицином относительно быстро

отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная

резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не

развивается.

Пиридоксин

2

Пиридоксин действует как коэнзим, участвуя в биохимических реакциях, включая

метаболизм аминокислот и гликогена, в синтезе нуклеиновых кислот, гемоглобина,

сфингомиелина и других сфинголипидов, в синтезе медиатора серотонина, дофамина,

норэфедрина и гамма-аминомасляной кислоты. Пиридоксин обладает

антинейротоксическим действием. Применение пиридоксина уменьшает побочные

эффекты со стороны центральной нервной системы (ЦНС).

Изониазид

Изониазид быстро всасывается после приема внутрь, однако при одновременном приеме

препарата с пищей его абсорбция и биодоступность снижаются. После однократного

приема внутрь 300 мг изониазида максимальные концентрации в плазме отмечаются через

1-2 часа. Максимальная концентрация после приема внутрь однократной дозы 300 мг – 3-

7 мкг/мл.

Связь с белками плазмы – до 10%. Изониазид хорошо проникает в различные ткани и

жидкости организм, включая кости и спинномозговую жидкость. Изониазид

ацетилируется и гидролизуется в печени. Ацетилирование – это основной путь

метаболизма изониазида. Скорость ацетилирования зависит от индивидуальных

особенностей пациента. У людей с «медленным» ацетилированием мало N-

ацетилтрансферазы. Период полувыведения (Т1/2) составляет 0,5-1,6 часа («быстрые

ацетиляторы») или 2-5 часов («медленные ацетиляторы»). Ограниченные данные

свидетельствуют о том, что фармакокинетика изониазида может изменяться у пациентов с

печеночной недостаточностью. При нарушении функции печени Т1/2 изониазида

удлиняется. Метаболиты изониазида не обладают антимикробной активностью.

В течение 24 часов с мочой выводится 75-95% от введенной дозы в виде метаболитов (N-

ацетилизониазид и др.). Часть изониазида выводится почками в неизмененном виде: до

12% при быстром ацетилировании и до 27% при медленном ацетилировании. Изониазид

удаляется из крови во время гемодиализа; 5-ти часовой гемодиализ позволяет удалить из

крови до 73% изониазида. При выраженной почечной недостаточности у пациентов с

медленным ацетилированием возможна кумуляция препарата.

Пиразинамид

Пиразинамид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). После

перорального приема дозы 500 мг, максимальная концентрация пиразинамида в плазме

крови составляет 9-12 мкг/мл и достигается в течение 2 часов, через 8 часов и 24 часа

концентрация составляет 7 мкг/мл и 2 мкг/мл соответственно. Пиразинамид проникает в

3

ткани и жидкие среды организма, в т.ч. в печень, легкие, почки, цереброспинальную

жидкость. Связь с белками плазмы крови 10-20%. Метаболизируется в печени с

образованием активного метаболита – пиразиноевой кислоты, которая в дальнейшем

превращается в неактивный метаболит – 5-гидроксипиразиноевую кислоту. Период

полувыведения (Т1/2) пиразинамида составляет 9-10 ч у пациентов, функция печени и

почек которых не нарушены. Экскретируется преимущественно почками (3% – в

неизмененном виде, 33% – в виде пиразиноевой кислоты и 36% – в виде других

метаболитов). В течение 24 часов, около 70% пероральной дозы выводится почками.

Выводится при гемодиализе.

Рифампицин

Абсорбция – быстрая, прием пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приеме внутрь

натощак 600 мг максимальная концентрация (Сmax) – 10 мкг/мл, время достижения

максимальной концентрации (ТСmax) – 2-3 часа. Связь с белками плазмы – 84-91%.

Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и

почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне – 20% от плазменной.

Кажущийся объем распределения – 1,6 л/кг у взрослых и 1,1 л/кг – у детей. Через

гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) проникает только в случае воспаления мозговых

оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода – 33% от

концентрации в плазме матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые

грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата).

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита –

25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором – ускоряет свой метаболизм в

печени, в результате чего системный клиренс – 6 л/ч после первой дозы, возрастает до 9

л/ч после повторного приема. При приеме внутрь вероятна также индукция и ферментов

стенки кишечника. Период полувыведения (Т1/2) после приема внутрь 300 г – 2,5 ч, 600

мг – 3-4 ч, 900 мг – 5 ч. Через несколько дней повторного приема биодоступность

уменьшается, и Т1/2 после многократного приема 600 мг укорачивается до 1-2 ч.

Выводится преимущественно, с желчью, 80% – в виде метаболита; почками – 20%. После

приема 150-900 мг препарата количество рифампицина, выводящегося почками в

неизмененном виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20%. У пациентов

с нарушениями выделительной функции почек Т1/2 удлиняется только в тех случаях,

когда его дозы превышают 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при

гемодиализе. У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение

концентрации рифампицина в плазме и удлинение Т1/2.

4

Пиридоксин

Всасывается быстро на всем протяжении тонкой кишки, большее количество

абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием

фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль-5-фосфат и

пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль-5-фосфат с белками плазмы связывается на 90%.

Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше – в

мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с

грудным молоком. Период полувыведения из плазмы – 15-20 дней. Выводится почками, а

также в ходе гемодиализа.

− Лечение всех форм туберкулеза, вызванных чувствительной к изониазиду,

пиразинамиду, рифампицину M.tuberculosis, в составе комбинированной терапии.

Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства по

правилам применения антибактериальных препаратов.

− Лепра.

− Профилактика туберкулеза у лиц, находящихся в близком контакте с больными

туберкулезом.

− При вираже туберкулиновой чувствительности; при нарастании чувствительности к

туберкулину; при гиперэргической чувствительности к туберкулину.

Повышенная чувствительность к изониазиду, пиразинамиду, рифампицину, пиридоксину

или к любому компоненту, входящему в состав препарата; желтуха; лекарственный

гепатит и/или другие тяжелые побочные реакции, развившиеся на фоне предшествующего

лечения изониазидом; заболевания печени в стадии обострения; печеночная

недостаточность тяжелой степени тяжести; почечная недостаточность; детский возраст до

12 лет; беременность; период грудного вскармливания.

Алкоголизм, печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, нарушения

функции печени в анамнезе или хронические нарушения функции печени, возраст старше

35 лет, пожилой возраст, длительный прием других потенциально гепатотоксических

лекарственных средств, отмена терапии изониазидом в анамнезе, периферическая

нейропатия, ВИЧ-инфекция, декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой

системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная

5

гипертензия), гипотиреоз, сахарный диабет, истощение, порфирия, психические

заболевания в анамнезе, «медленные ацетиляторы», женский пол, судорожные припадки.

Применение препарата противопоказано при беременности и в период грудного

вскармливания.

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует применять надежные

методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные

негормональные методы контрацепции).

Препарат принимают внутрь, за 30 минут до еды 1 раз в сутки, запивают водой (от 0,5 до 1

стакана). Рекомендуется принимать всю суточную дозу в 1 прием натощак.

Дозы и длительность лечения устанавливаются индивидуально в зависимости от

характера и тяжести заболевания.

Дозы и длительность приема должны определяться согласно официальным действующим

федеральным руководствам по туберкулезу.

Взрослые

Препарат дозируется по рифампицину: 10 мг/кг массы тела, но не более 600 мг.

Режим дозирования для детей в возрасте старше 12 лет

10–15 мг/кг/сут в пересчете на рифампицин, но не более 600 мг/сут.

Пациентам с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью препарат противопоказан.

Пациентам с печеночной недостаточностью

Протубвита оказывает гепатотоксическое действие, поэтому пациентам с нарушением

функции печени средней и легкой степени тяжести назначается при строгом мониторинге

«печеночных» ферментов и использовании гепатопротекторов (также см. раздел «Особые

указания»). Применение препарата Протубвита противопоказано у пациентов с

печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Изониазид

Связанные с изониазидом нежелательные явления, в основном, зависят от возраста и дозы

и более выражены у «медленных ацетиляторов».

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении изониазида,

распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень

часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до

6

<1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании

имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна –

эозинофилия, угнетение костного мозга, гранулоцитопения, тромбоцитопения,

агранулоцитоз, сидеробластная анемия, гемолитическая или мегалобластная анемия,

пиридоксин-дефицитная анемия, коагулопатия, апластическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – экзантема (в том числе

угревидная, особенно у молодых пациентов), эксфолиативный дерматит, синдром

Стивена-Джонсона, фотосенсибилизация, лихорадка, астма, миалгия и артралгия,

анафилактические реакции, анафилактический шок, системная красная волчанка,

волчаночноподобный синдром, лимфоаденопатия.

Нарушения со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – в основном

обратимые гиперфункция коры надпочечников (синдром Иценко-Кушинга) и передней

доли гипофиза (с нарушениями менструального цикла у женщин или гонадотропными

расстройствами/гинекомастией у мужчин).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко – гипогликемия; частота

неизвестна – гипергликемия, метаболический ацидоз, пеллагра (дефицит никотиновой

кислоты). Дефицит никотиновой кислоты может быть связан с вызываемым изониазидом

дефицитом пиридоксина, который влияет на превращение триптофана в никотиновую

кислоту.

Нарушения психики: частота неизвестна – психические расстройства (раздражительность,

беспокойство), снижение концентрации внимания, депрессия, психозы (манифестные,

катотонические или параноидные), эйфория.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – периферическая полинейропатия с

парестезией, сенсорные нарушения, головная боль, головокружение; частота неизвестна –

судороги, сонливость, летаргия. Гиперрефлексия чаще возникает в дозах 10 мг/кг массы

тела.

Нарушения со стороны органа зрения: редко – атрофия зрительного нерва; частота

неизвестна – неврит зрительного нерва, диплопия, косоглазие.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна –

глухота, шум в ушах, вертиго. О данных эффектах сообщалось у пациентов с

терминальной стадией почечной недостаточности. Вертиго чаще возникает в дозах 10

мг/кг массы тела.

7

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна – аритмия, повышение или снижение

артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

частота неизвестна – острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальное

заболевание легких.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – желудочно-кишечные

расстройства (диарея, запор, регургитация, вздутие живота, рвота); частота неизвестна –

панкреатит (см. раздел «Особые указания»), сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение

активности «печеночных» трансаминаз; нечасто – гепатит; частота неизвестна – острая

печеночная недостаточность, поражение печени, желтуха, острый гепатит (в том числе, с

летальным исходом).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – мышечный

тремор; частота неизвестна – ревматический синдром, рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна –

гломерулонефрит (в основном обратимый), дизурия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко – токсический эпидермальный

некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS –

синдром).

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна – васкулит.

Пиразинамид

Нарушения со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль,

нарушения сна, слабость, повышенная возбудимость, депрессии, в отдельных случаях

галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Нарушение со стороны желудочного-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея,

«металлический» привкус во рту, эпигастральные боли, обострение пептической язвы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени

(отсутствие аппетита, болезненность в правом подреберье, гепатомегалия, желтуха,

желтая атрофия печени).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения,

сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция,

спленомегалия.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны иммунной системы: кожная сыпь, крапивница.

8

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперурикемия, обострение подагры.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия, интерстициальный

нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: гипертермия, акне,

фотосенсибилизация, лихорадка.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение

концентрации сывороточного железа, гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом).

Рифампицин

Инфекционные и паразитарные заболевания: псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопеническая

пурпура (при интермиттирующей терапии), тромбоцитопения и лейкопения, эозинофилия,

агранулоцитоз, острая гемолитическая анемия, синдром диссеминированного

внутрисосудистого свертывания, индукция порфирии.

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, бронхоспазм,

артралгия, лихорадка, волчаночноподобный синдром.

Нарушения со стороны эндокринной системы: надпочечниковая недостаточность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, гиперурикемия,

обострение подагры.

Нарушение психики: дезориентация, психозы.

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, атаксия,

парестезии.

Нарушения со стороны органа зрения: снижение остроты зрения, неврит зрительного

нерва.

Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления, шок.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: дискомфорт в животе, метеоризм,

тошнота, рвота, диарея, эрозивный гастрит, острый панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности

«печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы в сыворотке крови,

гипербилирубинемия, желтуха, гепатомегалия, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, сыпь, крапивница,

эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема (включая синдром Стивенса-

Джонсона, синдром Лайела и васкулит).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миопатия,

мышечная слабость.

9

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нефронекроз, интерстициальный

нефрит.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: при

применении в последние недели беременности может наблюдаться послеродовое

кровотечение у матери и кровотечение у новорожденного.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: дисменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: на фоне лечения кожа, мокрота, пот,

кал, слезная жидкость, моча приобретают оранжево-красный цвет; может стойко

окрашивать мягкие контактные линзы.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: рифампицин

влияет на результаты микробиологических методов определения концентрации фолиевой

кислоты и витамина В12 в сыворотке крови.

При нерегулярном приеме или при возобновлении лечения после перерыва возможны

гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия),

кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая

почечная недостаточность.

Пиридоксин

Гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавливания в конечностях

(симптом «чулок» и «перчаток»), снижение лактации.

Симптомы: заторможенность, смазанность речи, атаксия, тошнота, рвота, боль в животе,

увеличение печени, желтуха, периорбитальный отек или отечность лица, «синдром

красного человека» (красно-оранжевое окрашивание кожи, слизистых оболочек и склер),

отек легких, летаргия, спутанность сознания, декомпенсированный ацидоз, судороги.

Лечение: симптоматическое, зондовое промывание желудка и энтеросорбция,

форсированный диурез, противосудорожная терапия (диазепам), коррекция ацидоза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Изониазид

Одновременный прием изониазида с определенными лекарственными препаратами может

привести к усилению или ослаблению эффекта.

Изониазид ингибирует изоферменты CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 и CYP3А

системы цитохрома P450 печени, что может привести к замедлению выведения

лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами.

Введение других лекарственных препаратов может влиять на метаболизм изониазида.

10

У «медленных ацетиляторов» и у пациентов, одновременно применяющих

аминосалициловую кислоту, тканевые концентрации изониазида могут быть повышены и

увеличена частота побочных эффектов.

Возможные взаимодействия представлены ниже:

Действующее Вид взаимодействия Клиническое последствие

вещество

Альфа-1-адреноблокаторы

Алфузозин Повышение концентрации Мониторинг гемодинамики в

алфузозина в крови начале терапии

Дисульфирам Повышение активности дофамина Необходим мониторинг

из-за ингибирования метаболизма неврологических изменений

дофамина изониазидом и (таких как головокружение,

дисульфирамом атаксия, перепады настроения

или изменения поведения), в

этом случае терапию следует

отменить или уменьшить дозу

дисульфирама.

Анальгетики

Ацетилсалициловая Возможно ослабление эффекта Совместное применение не

кислота изониазида рекомендуется

Опиоиды (такие как Изониазид замедляет метаболизм Необходим мониторинг

морфин, фентанил, опиоидов побочных эффектов, при

алфентанил, необходимости коррекция дозы

бупренорфин, метадон, опиоидов

кодеин)

Парацетамол Изониазид усиливает Совместное применение не

гепатотоксичность парацетамола рекомендуется, необходим

мониторинг функции печени

Анестетики

Изофлуран Изониазид может увеличивать Контроль функции почек,

Энфлуран образование потенциально особенно у «быстрых

нефротоксического ацетиляторов» после

неорганического фтора как хирургического вмешательства

метаболита изофлурана и

энфлурана (особенно у «быстрых

ацетиляторов»), усиление

нефротоксичности

Общие анестетики Возможно усиление Мониторинг функции печени

гепатотоксичности изониазида

Антиастматические средства

Теофиллин Изониазид замедляет метаболизм Контроль концентрации

теофиллина теофиллина в сыворотке крови,

в частности после прекращения

11

применения изониазида,

коррекция дозы теофиллина

Антибиотики

Циклосерин / Усиление токсичности в Следует уделять повышенное

Теризидон отношении ЦНС внимание побочным эффектам

циклосерина/теризидона со стороны ЦНС, при

необходимости коррекция дозы

циклосерина/теризидона

Рифампицин Усиление гепатотоксичности Мониторинг функции печени

изониазида и рифампицина

Этионамид / Усиление токсичности в Следует уделять повышенное

Протионамид отношении ЦНС изониазида и внимание побочным эффектам

этионамида / протионамида со стороны ЦНС

Противогрибковые средства

Итраконазол Снижение концентрации Неэффективность лечения,

итраконазола в крови совместное применение не

рекомендуется

Кетоконазол Снижение концентрации Необходим мониторинг

кетоконазола в крови эффективности кетоконазола,

при необходимости –

коррекция дозы кетоконазола

Антихолинергические средства

Атропин Усиление токсичности атропина Совместное применение не

рекомендуется

Дарифенацин Изониазид может замедлять Возможно усиление эффекта

выведение дарифенацина дарифенацина, при

необходимости коррекция дозы

дарифенацина

Антидепрессанты

Циталопрам Изониазид может замедлять Усиление кардиотоксичности,

выведение циталопрама при необходимости –

коррекция дозы циталопрама;

гипокалиемия и гипомагниемия

должны быть скорректированы

до начала лечения и регулярно

контролироваться

Гипогликемические средства

Инсулин и Нарушение эффекта Мониторинг концентрации

производные/ гипогликемических препаратов глюкозы в крови, возможно

Ингибиторы альфа- снижение или повышение

глюкозидазы/ эффективности

Производные гипогликемических

сульфонилмочевины, препаратов, при

бигуаниды, глиниды, необходимости коррекция дозы

12

инкретиномиметики,

ингибиторы ДПП4

Противоэпилептические средства

Карбамазепин Изониазид замедляет метаболизм Необходим клинический

карбамазепина, возможно мониторинг, контроль

усиление гепатотоксичности концентрации карбамазепина и

функции печени, при

необходимости коррекция дозы

карбамазепина

Фенитоин Изониазид замедляет метаболизм Необходим мониторинг

фенитоина побочных эффектов,

определение концентрации

гидантоина в крови, при

необходимости коррекция дозы

фенитоина, рекомендуется

контроль концентрации

фенитоина после отмены

изониазида

Примидон Изониазид замедляет метаболизм Необходим мониторинг

примидона побочных эффектов, при

необходимости коррекция дозы

примидона

Вальпроевая кислота Токсичность изониазида и Необходим мониторинг

вальпроевой кислоты может быть побочных эффектов, особенно

усилена путем взаимного в начале и в конце терапии, при

взаимодействия необходимости коррекция дозы

вальпроевой кислоты

Этосуксимид Изониазид замедляет метаболизм Необходим мониторинг

этосуксимида побочных эффектов, при

необходимости коррекция дозы

этосуксимида

Антикоагулянты

Варфарин и другие Изониазид замедляет метаболизм При одновременном

кумарины/ антикоагулянтов, повышение применении контроль

Производные склонности к кровотечению показателей свертывания

индандиона крови, особенно после

прекращения терапии

изониазидом, при

необходимости коррекция дозы

антикоагулянтов

Противопаркинсонические средства

Леводопа Уменьшение AUC (площади под Потеря эффективности

фармакокинетической кривой) леводопы, двигательное

леводопы, увеличение риска беспокойство, тремор, общее

13

периферической нейропатии за ухудшение симптомов

счет леводопы и изониазида паркинсонизма; при признаках

периферической нейропатии

терапию необходимо отменить

Противопротозойные

Хлорохин Увеличение риска Необходим мониторинг

периферической нейропатии за побочных эффектов, при

счет хлорохина и изониазида признаках периферической

нейропатии терапию

необходимо отменить

Галофантрин Снижение метаболизма Необходим мониторинг

галофантрина, повышение побочных эффектов со стороны

концентрации галофантрина в сердца, мониторинг ЭКГ до, во

плазме время и после окончания

терапии

Бета-адреноблокаторы

Пропранолол Пропранолол может снижать Возможно небольшое

плазменный клиренс изониазида повышение концентрации

изониазида в плазме крови,

клиническая значимость,

вероятно, низкая

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок Изониазид может увеличивать При необходимости коррекция

плазменные концентрации дозы маравирока

маравирока

Глюкокортикостероиды

Будесонид Изониазид может увеличивать Возможно усиление эффекта

плазменные концентрации будесонида при длительной

будесонида терапии

Преднизолон Преднизолон может снижать Возможно снижение эффекта

плазменные концентрации изониазида, при

изониазида необходимости требуется

коррекция дозы изониазида

Антагонисты серотониновых 5-HT3-рецепторов

Алосетрон Повышение концентрации Совместное применение не

алосетрона в плазме рекомендуется

Иммуномодуляторы

Вакцина БЦЖ Потеря эффекта вакцины Совместное применение не

(включая применение в терапии рекомендуется

рака мочевого пузыря)

Интерферон бета-1а Усиление гепатотоксичности Необходим мониторинг

изониазида и интерферона бета-1а функции печени, если АЛТ в 5

раз > нормы, рекомендуется

снижение дозы интерферона

14

бета-1а, которая снова может

быть увеличена после

нормализации АЛТ

Иммунодепрессанты

Циклоспорин Изониазид может влиять на Мониторинг концентрации

концентрацию циклоспорина в циклоспорина в плазме крови,

плазме крови при необходимости коррекция

дозы циклоспорина

Лефлуномид / Повышение риска Повышенный риск

Терифлуномид гепатотоксичности за счет гепатотоксичности, активность

изониазида и лефлуномида / «печеночных» ферментов и

терифлуномида концентрацию билирубина

следует измерять до начала

терапии лефлуномидом/

терифлуномидом, затем

ежемесячно в течение первых 6

месяцев терапии, а затем через

каждые 6-8 месяцев.

Пациенты с печеночной

недостаточностью или

повышенной активностью

трансаминаз (АЛТ в 2 раза >

нормы) не должны принимать

лефлуномид / терифлуномид.

При АЛТ в 3 раза > нормы

необходимо отменить терапию

и вывести активный метаболит

лефлуномида с помощью

колестирамина или

активированного угля,

еженедельный контроль, при

необходимости повторить

прием адсорбентов

Талидомид Риск периферической нейропатии Ежемесячный мониторинг

за счет талидомида и изониазида побочных эффектов в первые 3

месяца лечения,

электрофизиологические тесты

до и после 6 месяцев лечения,

возможна отмена терапии при

появлении признаков

нейропатии

Гиполипидемические средства

Флувастатин Увеличение риска При признаках периферической

Симвастатин периферической нейропатии за нейропатии терапию

15

Правастатин счет изониазида и флувастатина, необходимо отменить

Аторвастатин симвастатина, правастатина и

аторвастатина

Ингибиторы МАО

Транилципромин Изониазид снижает метаболизм Возможно повышение

Моклобемид транилципромина и моклобемида эффективности

(клинически значимо только у траницилпромина и

«медленных ацетиляторов») моклобемида у «медленных

ацетиляторов», мониторинг

побочных эффектов

Миорелаксанты

Тизанидин Изониазид может замедлять Совместное применение не

метаболизм тизанидина, рекомендуется, усиление

повышение концентрации кардиотоксичности и

тизанидина в плазме токсичности в отношении

ЦНС, усиление эффекта

тизанидина

Хлорзоксазон Снижение клиренса, повышение Необходим мониторинг

концентрации в плазме, и побочных эффектов, при

увеличение AUC (около 125%) необходимости коррекция дозы

хлорзоксазона хлорзоксазона

Нейролептики

Галоперидол Изониазид может замедлять Необходим мониторинг

метаболизм галоперидола неврологического статуса, при

необходимости коррекция дозы

галоперидола

Пимозид Изониазид может замедлять Совместное применение не

метаболизм пимозида, повышение рекомендуется, тяжелые

концентрации пимозида в плазме побочные эффекты со стороны

сердца

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз Повышение риска Необходимо тестирование

гепатотоксичности за счет функции печени до и во время

эфавиренза и изониазида лечения

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин Увеличение риска Необходим мониторинг

Ставудин периферической нейропатии за побочных эффектов, при

счет изониазида, диданозина и признаках периферической

ставудина нейропатии терапию

необходимо отменить или

снизить дозы изониазида,

диданозина или ставудина

Залцитабин Повышение клиренса изониазида Необходим мониторинг

в 2 раза эффективности изониазида

16

Антагонисты опиоидных рецепторов

Налтрексон Повышение риска Следует избегать совместного

гепатотоксичности за счет применения, необходимо

налтрексона и изониазида тестирование функции печени

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Рофлумиласт Изониазид может увеличивать Возможно повышение

биодоступность рофлумиласта и эффективности рофлумиласта

N-оксида рофлумиласта

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM)

Торемифен Изониазид может увеличивать Регулярное измерение

концентрацию торемифена в электролитов, общий анализ

плазме крови, проверка функции

печени

Спазмолитики

Толтеродин Изониазид может увеличивать При необходимости снижение

концентрации толтеродина в дозы толтеродина при

плазме одновременном применении с

ингибиторами СYР3A4,

такими как изониазид (1 мг

толтеродина 2 раза в день),

необходим клинический

мониторинг

Симпатомиметики

Адреналин, Усиление побочных эффектов

Норадреналин

Ингибиторы агрегации тромбоцитов

Клопидогрел Изониазид уменьшает Совместное применение не

биоактивацию путем рекомендуется, необходим

ингибирования СYP2C19 и тем мониторинг эффективности

самым снижает эффект клопидогрела

клопидогрела

Транквилизаторы

Бензодиазепины (такие Изониазид может замедлять Необходим мониторинг

как диазепам, метаболизм бензодиазепинов побочных эффектов, при

мидазолам, триазолам) необходимости коррекция дозы

бензодиазепинов

Витамины

Витамин В6 Изониазид усиливает выведение Рекомендуется

пиридоксина профилактическое введение

пиридоксина во время терапии

изониазидом

Витамин D Изониазид снижает плазменную В случае приема препаратов,

концентрацию витамина D содержащих витамин D,

необходим контроль

17

сывороточной концентрации

кальция, сывороточной

концентрации фосфатов, а

также функции почек, при

необходимости коррекция дозы

витамина D

Никотиновая кислота Изониазид снижает концентрацию Нет

никотиновой кислоты

(ингибирования включения

никотиновой кислоты в

никотинамидадениндинуклеотид)

Цитостатики

Бендамустин Изониазид увеличивает Эффект бендамустина следует

концентрацию бендамустина в тщательно контролировать на

плазме наличие признаков

токсичности, таких как

лейкопения, инфекции,

тромбоцитопения,

кровотечение, анемия и

нейтропения, при

необходимости коррекция дозы

бендамустина

Клофарабин Усиление гепатотоксичности Следует избегать совместного

клофарабина и изониазида применения, необходим

мониторинг функции печени

Гефитиниб Изониазид может замедлять Необходим мониторинг

метаболизм гефитиниба побочных эффектов, при

необходимости коррекция дозы

гефитиниба

Метотрексат Усиление гепатотоксичности Следует избегать совместного

метотрексата и изониазида применения, необходимо

контролировать показатели

функции печени

Пазопаниб Изониазид может замедлять Необходим мониторинг

метаболизм пазопаниба побочных эффектов, измерение

электролитов, ЭКГ, тесты

функции печени, до и во время

лечения, при необходимости

коррекция дозы пазопаниба

Тиогуанин Усиление гепатотоксичности Тестирование функции печени

тиогуанина и изониазида

Антациды

Антациды (особенно Снижение абсорбции и Следует избегать совместного

алюминийсодержащие) концентрации изониазида в крови применения, антациды следует

18

принимать не ранее, чем через

1 час после приема изониазида

Другие

Хенодезоксихолевая Метаболизм (ацетилирование) и Совместное применение не

кислота экскреция изониазида могут быть рекомендуется

увеличены

Взаимодействие с пищей и напитками

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Всасывание изониазида ухудшается после приема пищи, особенно углеводов.

Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или

чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы, скипджека), поскольку при

одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций

(гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное

потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением

активности моноаминоксидазы (МАО) и диаминоксидазы и приводящих к нарушению

метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.

Влияние на лабораторные показатели

Изониазид может привести к ложноположительным результатам определения глюкозы

крови с использованием медного реактива; на ферментативные тесты определения

глюкозы не влияет.

Пиразинамид

Повышает концентрацию изониазида в сыворотке крови, замедляя его выведение.

Усиливает гепатотоксичность изониазида.

Вероятность развития гепатотоксического действия пиразинамида увеличивается при

совместном применении с рифампицином.

Необходим мониторинг функции печени.

При одновременном применении пиразинамида с лекарственными средствами,

блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление

токсических реакций.

Пиразинамид усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Пиразинамид может повышать концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и

снижать эффективность препаратов для лечения подагры, таких как аллопуринол,

колхицин, пробенецид, сульфинпиразон.

При одновременном применении с пиразинамидом концентрации в крови и

эффективность циклоспорина могут снижаться.

19

Рифампицин

Рифампицин вызывает индукцию изоферментов цитохрома P450, ускоряя метаболизм

лекарственных средств, и соответственно снижает активность непрямых антикоагулянтов,

пероральных гипогликемических лекарственных препаратов, сердечных гликозидов

(дигоксин и др.), антиаритмических лекарственных препаратов (дизопирамид, пирменол,

хинидин, мексилетин, токаинид, пропафенон), глюкокортикостероидов, дапсона,

гидаитоинов (фенитоин), карбамазепина, буспирона, барбитуратов (фенобарбитал,

гексобарбитал и др.), некоторых трициклических антидепрессантов (нортриптилин),

противовирусных препаратов (в т.ч. нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы

(НИОТ): зидовудин, ставудин и др.); (в т.ч. ненуклеозидных ингибиторов обратной

транскриптазы (ННИОТ): невирапин, делавирдин и др.), бензодиазепинов (диазепам и

др.), теофиллина, хлорамфеникола, нейролептиков (галоперидол и др.), противогрибковых

препаратов (итраконазол, тербинафин и др.), циклоспорина, азатиоприна, бета-

адреноблокаторов (пропранолол и др.), блокаторов «медленных» кальциевых каналов

(нифедипин, верапамил, дилтиазем), гиполипидемических препаратов (симвастатин и др.),

антималярийных препаратов (мефлохин и др.), цитостатиков (тамоксифен и др.),

ингибиторов циклооксигеназы-2 (целекоксиб и др.), лозартана, эналаприла, циметидина,

тироксина, половых гормонов. Следует избегать совместного применения с ингибиторами

ВИЧ-протеазы (индинавир, нелфинавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир,

саквинавир и типранавир, ампренавир, лопинавир). Рифампицин ускоряет метаболизм

эстрогенов и гестагенов (уменьшается эффект пероральных контрацептивов).

При одновременном применении рифампицина (600 мг/сутки), ритонавира (100 мг 2 раза

в сутки) и саквинавира (1000 мг), возможно развитие тяжелой гепатотоксичности. При

совместном применении рифампицин значительно уменьшает плазменные концентрации

атазанавира, дарунавира, фосампренавира, саквинавира и типранавира, ампренавира,

индинавира, лопинавира, нелфинавира, что может привести к снижению противовирусной

активности.

Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в

большей степени, чем при применении одного рифампицина у больных с

предшествующим заболеванием печени. Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол/

триметоприм) увеличивает концентрацию рифампицина в крови.

Пиридоксин

Усиливает действие диуретиков; ослабляет фармакологические эффекты леводопы.

Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные

20

контрацептивы ослабляют эффект пиридоксина. Пиридоксин сочетается с сердечными

гликозидами (способствует повышению сократительных белков в миокарде), с

глутаминовой кислотой, калия и магния аспарагинатом.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с истощением, нарушениями

функции печени и пациентам, принимающим другие потенциально гепатотоксические

препараты.

Во время лечения препаратом пациенты должны воздерживаться от употребления

алкоголя. Пациенты, имеющие непереносимость этионамида, пиразинамида, никотиновой

кислоты или других сходных по химической структуре веществ, могут иметь

непереносимость в отношении изониазида.

В некоторых случаях во время лечения развивается фатальный лекарственный гепатит,

который может возникнуть даже после нескольких месяцев окончания применения. Риск

повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35-64 лет), особенно

при ежедневном употреблении этанола. Поэтому у всех пациентов ежемесячно

необходимо контролировать функцию печени, лицам старше 35 лет функцию печени

дополнительно исследуют перед началом лечения. Кроме употребления этанола

дополнительными факторами риска являются хронические заболевания печени, женский

пол, «медленные ацетиляторы», истощение, ВИЧ-инфекция, парентеральное применение

любых лекарственных средств и послеродовый период; при данных обстоятельствах

контроль функции печени (лабораторный и клинический) следует проводить чаще. При

повышении активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ) в 4 и более раз или

повышении концентрации билирубина в крови, лечение изониазидом следует отменить.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых

проявлениях поражения печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение

мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или лихорадка

длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье). В этих

случаях препарат немедленно отменяют.

Пациентам, ранее перенесшим изониазидный гепатит, назначают альтернативные

противотуберкулезные лекарственные средства. При необходимости возобновления

терапии ее начинают после полного разрешения клинических и лабораторных признаков

гепатита с последующим постоянным контролем функции печени. При любых признаках

рецидива препарат немедленно отменяют.

21

В связи с разной скоростью метаболизма изониазида перед применением препарата

целесообразно определять скорость его инактивации по содержанию изониазида в крови и

моче. При быстрой инактивации изониазид применяют в более высоких дозах. К факторам

риска развития периферического неврита при применении препарата относят: возраст

старше 65 лет, сахарный диабет, беременность, алкоголизм, нарушение питания,

сопутствующая противосудорожная терапия, ВИЧ-инфицированные.

Женщинам детородного возраста во время лечения следует применять надежные методы

контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные

негормональные методы контрацепции).

Следует учитывать, что рифампицин взаимодействует с контрастными препаратами,

применяемыми при холецистографии. Под его влиянием могут искажаться результаты

рентгенологических исследований. Может стойко окрашивать мягкие контактные линзы.

В случае развития гриппоподобного синдрома (вызванного рифампицином),

осложненного тромбоцитопенией, гемолитической анемией, бронхоспазмом, одышкой,

шоком и почечной недостаточностью, у пациентов, получающих препарат по

интермиттирующей схеме, следует рассмотреть возможность перехода на ежедневный

прием. В случае, если отмечены указанные выше серьезные осложнения, препарат

отменяют. Необходимо контролировать функцию почек; возможно дополнительное

назначение глюкокортикостероидов. Одновременное употребление алкоголя способствует

усилению гепатотоксических реакций.

При длительном применении показан систематический контроль картины

периферической крови и функции печени. В период лечения нельзя применять

микробиологические методы определения концентраций фолиевой кислоты и витамина

В12 в сыворотке крови. Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать

гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением ионом меди могут

быть ложноположительными, а на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

Лабораторные показатели аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы,

концентрация билирубина в сыворотке крови могут транзиторно повышаться без

клинических проявлений. При тяжелом поражении печени пиридоксин в высоких дозах

может вызвать ухудшение ее функции. При определении уробилиногена с помощью

реагента Эрлиха пиридоксин может искажать результаты.

Перед началом лечения следует провести офтальмологический контроль: обследование

глазного дна, полей зрения, остроты зрения и цветоощущения. В процессе лечения

необходимо периодически проводить офтальмологические исследования, принимая во

22

внимание возможность развития неврита зрительного нерва. Возникновение нарушений

со стороны зрения зависит от продолжительности лечения и существующих заболеваний

глазного яблока. В случае их появления лечение препаратом следует прекратить.

Изменения зрения обычно обратимы, после прекращения лечения исчезают через

несколько недель, в некоторых случаях через несколько месяцев. В исключительных

случаях изменения в глазном яблоке необратимы из-за атрофии зрительного нерва.

На фоне лечения кожа, мокрота, пот, кал, слезная жидкость, моча приобретают оранжево-

красный цвет.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат может вызывать у некоторых пациентов головную боль и снижение остроты

зрения, спутанность сознания, галлюцинации, судороги, поэтому требуется соблюдать

осторожность при управлении транспортом и работе с механизмами. При появлении

описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов

деятельности.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока.

Условия отпуска

Для стационаров.

Владелец регистрационного удостоверения

23

Российская Федерация

АО «Фармасинтез»

664007, Иркутская обл., г. Иркутск, ул. Красногвардейская, д. 23, офис 3

Тел.: 8 (395) 255-03-55

Адрес электронной почты: info@pharmasyntez.com

Российская Федерация

АО «Фармасинтез»

Иркутская обл., г. Иркутск, ул. Розы Люксембург, д. 184

Организация, принимающая претензии потребителей

Российская Федерация

АО «Фармасинтез»

664040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184

Тел.: 8-800-100-15-50

Адрес электронной почты: info@pharmasyntez.com

24