Саквинавир-ТЛ

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: саквинавира мезилат 571,5 мг в пересчете на основание

(саквинавир) 500 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат,

кроскармеллоза натрия, повидон K25, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Пленочная оболочка: Опадрай II 85F240084 (розовый) [поливиниловый спирт, титана

диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид

красный].

Таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розовато-

коричневого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти

белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные средства системного действия;

противовирусные средства прямого действия; ингибиторы протеаз

Код ATX: J05AE01

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Антиретровирусный препарат, ингибитор протеазы вируса иммунодефицита человека

(ВИЧ).

Протеаза ВИЧ является важнейшим вирусным ферментом, необходимым для процесса

специфического расщепления вирусных структурных полипептидов Gag и Gag-Pol. Эти

1

вирусные полипептиды содержат участок расщепления, который распознается только

протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами. Саквинавир –

пептидоподобный структурный аналог этих участков расщепления – является селективным

и обратимым ингибитором протеазы ВИЧ, предотвращает образование полноценных

инфекционных вирусных частиц.

Противовирусная активность in vitro

Саквинавир проявляет противовирусную активность в отношении как лабораторных

штаммов, так и клинических изолятов ВИЧ-1 с типичными значениями ЕС и ЕС

50 90

(концентрации, подавляющие 50 и 90 % активности протеазы ВИЧ), варьирующими от 1 до

10 нмоль/мл и от 5 до 50 нмоль/мл соответственно. Антивирусная активность саквинавира

in vitro оценивалась на инфицированной линии Т-клеток и первичных человеческих

культурах лимфоцитов и моноцитов. Антивирусная активность in vitro наблюдалась

применительно к набору изолятов ВИЧ-1 группы М, кроме клэдов В (А, АЕ, С, D, G, Н), и

ВИЧ-2 со значениями ЕС 0,3–2,5 нмоль/мл. В присутствии 50 % человеческой сыворотки

50

крови или альфа -кислого гликопротеина (1 мг/мл) противовирусная активность

1

саквинавира уменьшается в среднем в 25 и 14 раз соответственно.

Резистентность к саквинавиру

Противовирусная активность относительно исходного генотипа и фенотипа.

Генотипические и фенотипические клинические критерии, прогнозирующие клиническую

эффективность саквинавира, усиленного ритонавиром, были получены после проведения

ретроспективных анализов клинических исследований, а также анализа большой группы

госпитализированных пациентов.

Было показано, что исходный фенотип относительно саквинавира (изменение

чувствительности относительно эталона, тест «PhenoSense») является прогностическим

фактором вирусологического ответа. Первое уменьшение вирусологического ответа

наблюдалось при уменьшении чувствительности более чем в 2,3 раза. Положительный

вирусологический ответ не наблюдался при снижении чувствительности более чем в 12 раз.

Выявлено 9 кодонов протеазы (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T,

V82A/F/S/T, I84V, L90M), связанных с уменьшением вирусологического ответа на терапию

саквинавиром в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день), у пациентов, ранее

не принимавших саквинавир. Наличие 3 и более мутаций обусловливало сниженный ответ

на терапию саквинавиром/ритонавиром.

Взаимосвязь между количеством данных мутаций, обусловливающих резистентность к

саквинавиру, и вирусологическим ответом была подтверждена в ходе независимого

клинического исследования, включающего популяцию пациентов, которые ранее получали

2

более интенсивную терапию, 54 % из которых ранее получали саквинавир (р=0,0133, см.

табл. 1). Мутация G48V, которая ранее была определена in vitro как мутация, характерная

для саквинавира, присутствовала изначально у 3 пациентов. У всех этих пациентов ответа

на терапию получено не было.

Таблица 1. Вирусологический ответ на саквинавир/ритонавир, стратифицированный по

количеству исходных мутаций, обусловливающих резистентность к саквинавиру

Количество Количес Госпитализированные Количество Ретроспективный

исходных тво пациенты пациентов, не анализ

мутаций, пациент получавших/пол клинических

обусловливающ ов, не учавших ранее исследований

их получав лечение

резистентность ших саквинавиром

к саквинавиру* ранее

лечение

саквина

виром

изменение изменение

концентрации РНК концентрации

ВИЧ-1 в плазме крови РНК ВИЧ-1 в

n=138 на 12–20-й неделях по n=114 плазме крови на

сравнению с исходной 4-й неделе по

сравнению с

исходной

0 35 –2,24 2 –2,04

1 29 –1,88 3 –1,69

2 24 –1,43 14 –1,57

3 30 –0,52 28 –1,41

4 9 –0,18 40 –0,75

5 6 –0,11 17 –0,44

6 5 –0,30 9 0,08

3

7 0 – 1 0,24

• Шкала мутаций, ассоциированных с саквинавиром: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I,

I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M.

Эффективность

Проводилось сравнение эффективности и безопасности терапии саквинавиром в мягких

желатиновых капсулах в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя

нуклеозидными (НИОТ) или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы

(ННИОТ) и терапии индинавиром в комбинации с ритонавиром (800 мг/100 мг 2 раза в день)

и двумя НИОТ/ННИОТ у более чем 300 пациентов (получавших/не получавших лечение

ингибитором протеазы ВИЧ ранее). Комбинация саквинавира с ритонавиром

характеризовалась большей вирусологической активностью по сравнению с комбинацией

индинавира и ритонавира, при этом смена назначенного лечения рассматривалась в

качестве вирусологической неудачи (исследование 1).

Проводилось сравнение эффективности и безопасности терапии саквинавиром в мягких

желатиновых капсулах в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя

НИОТ/ННИОТ и терапии лопинавиром в комбинации с ритонавиром (400 мг/100 мг 2 раза

в день) и двумя НИОТ/ННИОТ у 324 пациентов (получавших/не получавших лечение

ингибитором протеазы ВИЧ ранее). Ни один пациент из группы терапии

лопинавиром/ритонавиром не принимал лопинавир перед рандомизацией, в то время как 16

пациентов из группы приема саквинавира/ритонавира принимали саквинавир ранее

(исследование 2).

Таблица 2. Демографические характеристики пациентов из проведенных исследований1

Саквинавир/ Индинавир/ Саквинавир/ Лопинавир/

ритонавир ритонавир ритонавир ритонавир

n=148 n=158 n=161 n=163

Пол (мужской), % 82 74 81 76

Раса 86/9/1 82/12/4 75/19/1 74/19/2

(европеоидная/негроидная/

монголоидная), %

Возраст, медиана, лет 39 40 40 40

Стадия С (классификация 32 % 28 % 32 % 31 %

CDC), %

Пациенты, не принимавшие 28 22 31 34

ранее антиретровирусные

препараты, %

4

Пациенты, не принимавшие 41 38 48 48

ранее ингибиторы протеазы

ВИЧ, %

Медиана исходного значения 4,0 3,9 4,4 4,6

ВИЧ-1 РНК, log копий/мл

10 (1,7‒5,1) (1,7‒5,2) (3,1‒5,1) (3,5‒5,3)

(разброс)

Медиана исходного числа 272 280 241 239

клеток CD4+-клеток/мм3 (135‒420) (139‒453) (86‒400) (95‒420)

(разброс)

Данные получены из отчета клинических исследований.

Таблица 3. Результаты терапии в проведенных исследованиях1 (через 48 недель)

Саквинавир/ Индинавир/ Саквинавир/ Лопинавир/

Результаты

ритонавир ритонавир ритонавир ритонавир

Начато назначенное лечение, n (%) 148 158 161 163

(94 %) (99 %) (94 %) (98 %)

Отменено назначенное лечение, 40 64 48 23

n (%) (27 %) (41 %) (30 %) (14 %)

p=0,01 p=0,001

Вирусологическая неудача у 36/148 41/158 53/161 29/163

пациентов ITT/e*3 (24 %) (26 %) (33 %) (18 %)

p=0,76 p=0,002

Показатель пациентов с вирусной 97/144 106/154 90/158 106/162

нагрузкой <50 копий/мл через 48 (67 %) (69 %) (57 %) (65 %)

недель, IТТ/е3

p˃0,052 p=0,12

Показатель пациентов с вирусной 82/104 73/93 84/113 97/138

нагрузкой <50 копий/мл через 48 (79 %) (78 %) (74 %) (70 %)

недель, во время терапии

p˃0,052 p=0,48

Медиана увеличения числа CD4- 85 73 110 106

клеток через 48 недель, клеток/мм3

1 Данные получены из отчета клинических исследований.

2 Данные публикации исследования 1.

3 ITT/e ‒ все пациенты, включенные в исследование/подвергнутые лечению.

• Для обоих исследований: для пациентов, включенных в исследование с вирусной

нагрузкой <200 копий/мл, вирусологическая неудача определялась как ≥200 копий/мл.

Исследование 1: для пациентов, включенных в исследование с вирусной нагрузкой ≥200

копий/мл, вирусологическая неудача определялась как любое увеличение ≥0,5 log и/или

вирусная нагрузка ≥50 000 копий/мл через 4 недели, ≥5000 копий/мл через 12 недель или

вирусная нагрузка ≥200 копий/мл через 24 недели и т.д.

Исследование 2: любое увеличение ≥0,5 log на отдельном визите; 0,5 log снижение, если

вирусная нагрузка ≥200 копий/мл через 4 недели; 1,0 log снижение от начального значения,

если вирусная нагрузка ≥200 копий/мл через 12 недель; и вирусная нагрузка ≥200 копий/мл

через 24 недели.

5

Влияние на показатели ЭКГ

Влияние саквинавира в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг 2 раза в сутки

(терапевтические дозы) и 1500/100 мг 2 раза в сутки (дозы, превышающие терапевтические)

на интервал QT через 20 ч на 3-й день приема препарата изучалось в двойном слепом

исследовании с 4-компонентным перекрестным дизайном, плацебо и активным контролем

(моксифлоксацин 400 мг ежедневно) при участии здоровых добровольцев (мужского и

женского пола) в возрасте от 18 до 55 лет (n=59).

Учитывая данные предыдущего 14-дневного фармакокинетического исследования с

применением многократных доз, в котором максимальная фармакокинетическая

экспозиция достигалась на 3-й день приема препарата, в качестве точки для проведения

оценки был выбран 3-й день. Средние значения С при приеме саквинавира в комбинации

max

с ритонавиром в дозах 1000/100 мг 2 раза в сутки и 1500/100 мг 2 раза в сутки на 3-й день

исследования у здоровых добровольцев были примерно в 3 и 4 раза выше соответственно,

чем средние значения С в равновесном состоянии при приеме саквинавира в комбинации

max

с ритонавиром в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки у ВИЧ-инфицированных пациентов.

В проведенном исследовании для адекватной оценки изменений интервала QT в различных

группах использовался специфичный для данного исследования показатель QTcS

(интервал QT, скорректированный относительно исходных значений, полученных до

начала приема препарата (dense predose-baseline correction), и в зависимости от ЧСС

(подобно поправке Fridericia)).

На 3-й день верхняя граница одностороннего 95 % доверительного интервала для

максимального значения средней разницы показателей QTcS между обеими группами

приема активного вещества (саквинавир в комбинации с ритонавиром в терапевтических

дозах и дозах, превышающих терапевтические) и группой плацебо составила >10

миллисекунд (мс) (см. табл. 4). Было выявлено, что саквинавир в комбинации с

ритонавиром в дозах, превышающих терапевтические, оказывает более значимое

воздействие на интервал QT по сравнению с терапевтическими дозами. У большинства

участников исследования (89 % пациентов при приеме терапевтических доз и у 80 %

пациентов, получавших препараты в дозах, превышавших терапевтические, QTcS был <450

мс, и ни у одного участника интервал QTcS не был >500 мс (см. также раздел «Особые

указания»).

Таблица 4. Показатель максимального среднего значения ddQTcS1 (мс) на 3-й день для

терапии саквинавиром в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах, в дозах,

6

превышающих терапевтические, и для активного контроля (моксифлоксацин) у здоровых

добровольцев

Лечение Временная Показатель Стандартная Верхняя

точка оценки максимального ошибка граница

после приема среднего значения 95 % ДИ

препарата, ч ddQTcS для ddQTcS

Саквинавир/ритонавир 12 18,86 1,91 22,01

1000/100 мг 2 раза в

сутки

Саквинавир/ритонавир 20 30,22 1,91 33,36

1500/100 мг 2 раза в

сутки

Моксифлоксацин2 4 12,18 1,93 15,36

1 Выведенная разница между показателями QTcS (интервал QT, скорректированный относительно

исходных значений, полученных до начала приема препарата, специфичный для данного

исследования) в группе получавших активное лечение и в группе плацебо.

2 Прием 400 мг только на 3-й день.

Примечание: в исследовании показатель QTcS для мужчин рассчитывался по формуле QT/RR0,319,

а для женщин ‒ QT/RR0,337, что соответствует поправке Fridericia (QTcF=QT/RR0,333).

В данном исследовании на 3-й день удлинение интервала PR >200 мс наблюдалось у 40 %

пациентов, получавших саквинавир/ритонавир в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки, и у 47 %

пациентов, получавших саквинавир/ритонавир в дозе 1500/100 мг 2 раза в сутки. У 3 %

пациентов, получавших моксифлоксацин в качестве активного контроля, и у 5 % пациентов

из группы плацебо наблюдалось удлинение PR >200 мс. Максимальное значение среднего

изменения интервала PR по сравнению с показателем до начала приема препаратов

составило 25 мс в группе получавших саквинавир/ритонавир в дозе 1000/100 мг 2 раза в

сутки и 34 мс в группе получавших саквинавир/ритонавир в дозе 1500/100 мг 2 раза в сутки

(см. также раздел «Особые указания»).

Случаев «пируэтной» тахикардии (torsades de pointes) и удлинения интервала QT >500 мс в

исследовании не наблюдалось. У некоторых пациентов нельзя исключить связь между

развитием синкопе или пресинкопального состояния и удлинением интервала PR.

Клиническое значение данных изменений, наблюдавшихся у здоровых добровольцев,

неизвестно для ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих саквинавир/ритонавир,

однако следует избегать увеличения дозы саквинавира/ритонавира более 1000/100 мг 2 раза

в сутки.

Результаты изучения влияния саквинавира на интервал QT, фармакокинетику и вирусную

нагрузку у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих

лечение комбинацией саквинавир/ритонавир с использованием модифицированного

7

режима дозирования (саквинавир/ритонавир в дозе 500/100 мг 2 раза в сутки в комбинации

с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в течение 7 дней с

последующим увеличением дозы до 1000/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с двумя

нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в течение 7 дней), показали, что

увеличение интервала QT менее выражено при условии изменения режима дозирования.

Доля пациентов с удлинением интервала PR >200 мс варьировала от 14 % на 3-й день

терапии до 38 % на 14-й день терапии. При приеме саквинавира с ритонавиром в

модифицированном режиме дозирования благодаря эффекту улучшения фармакокинетики

саквинавира в первую неделю экспозиция саквинавира достигала максимума на 3-й день

терапии и уменьшалась до минимального значения на 7-й день.

Последовательное снижение уровня ВИЧ РНК наблюдалось у всех пациентов, получавших

саквинавир/ритонавир в модифицированном режиме дозирования в течение 2-недельного

периода лечения и ранее не получавших терапию, что свидетельствует о подавлении

вируса. Долгосрочная эффективность при модифицированном режиме дозирования не

изучалась.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность

Не было выявлено никакой канцерогенной активности саквинавира при введении

препарата крысам и мышам на протяжении 2 лет. Экспозиция саквинавира в плазме (AUC)

у этих особей равнялась примерно 37 и 85 % экспозиции саквинавира у людей при приеме

саквинавира и ритонавира в дозах 1000/100 мг 2 раза в день.

Мутагенность

В исследованиях in vitro на мутагенность и генотоксичность (при необходимости ‒ с

метаболической активацией) было показано, что саквинавир не оказывает мутагенной

активности как на бактериальные клетки (тест Эймса), так и на клетки млекопитающих

(клетки легких китайских хомячков V79/HPRT ‒ тecт с гипоксантин-

гуанинфосфорибозилтрансферазой). Саквинавир не вызывает хромосомных мутаций in

vivo (микроядерный тест на мышах) или in vitro в человеческих лимфоцитах, а также не

вызывает первичного повреждения ДНК in vitro (репаративный синтез ДНК).

Влияние на фертильность

В исследованиях на крысах не было обнаружено отрицательного влияния на

репродуктивную функцию и фертильность при значениях экспозиции препарата (AUC),

составляющих приблизительно 33 % от экспозиции у людей при приеме саквинавира в

комбинации с ритонавиром в рекомендованных дозах 1000/100 мг 2 раза в день.

Тератогенность

8

В исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось эмбриотоксического или

тератогенного влияния саквинавира при значениях экспозиции препарата (AUC),

составляющих приблизительно 32 % от экспозиции у людей при приеме саквинавира в

комбинации с ритонавиром в рекомендованных дозах 1000/100 мг 2 раза в день.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги

алюминиевой печатной лакированной.

По 120 таблеток в банку полимерную (из полиэтилена или полипропилена) для

лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полиэтилена или

полипропилена).

На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящуюся

этикетку.

Каждую банку, 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению

55

Всасывание

При приеме однократной дозы препарата 600 мг после приема высококалорийной пищи

абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4 %, варьируя от 1 до 9 %. Скорее

всего, биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и

выраженным метаболизмом «первого прохождения» через печень. Было показано, что

значение pH не играет большой роли в значительном увеличении биодоступности,

наблюдающемся после приема пищи.

В перекрестном исследовании у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших саквинавир

в комбинации с ритонавиром в дозе 1000/100 мг 2 раза в день сначала натощак (3

последовательных приема), а затем после приема высококалорийной пищи (46 г жиров,

1091 ккал) (3 последовательных приема), AUC саквинавира равнялась 10 320 и 34 926

0–12

нг×ч/мл соответственно. У всех пациентов (кроме одного) отмечалось достижение

значений минимальной равновесной концентрации препарата (C ) выше нижних

ssmin

значений терапевтического диапазона при приеме натощак. Тем не менее, саквинавир в

комбинации с ритонавиром следует принимать в течение 2 ч после еды.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших саквинавир в дозе 600 мг 3 раза в сутки

после еды, AUC и С примерно в 2 раза превосходили таковые у здоровых добровольцев

max

при аналогичном режиме дозирования.

Саквинавир в мягких желатиновых капсулах 200 мг или саквинавир в таблетках, покрытых

пленочной оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром в дозах 400/400 мг или

1000/100 мг 2 раза в день обеспечивают сходную или большую AUC саквинавира на

протяжении 24 ч, чем при увеличении дозы саквинавира в мягких желатиновых капсулах

200 мг до 1200 мг 3 раза в день.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих

получать терапию комбинацией саквинавир/ритонавир в модифицированном режиме

дозирования (500/100 мг 2 раза в день в течение первых 7 дней терапии с последующим

увеличением дозы до 1000/100 мг 2 раза в день в течение последующих 7 дней терапии),

AUC саквинавира, как правило, достигала или превышала значения, наблюдавшиеся в

равновесном состоянии при стандартном режиме дозирования саквинавира/ритонавира

1000/100 мг 2 раза в день.

9

Диарея не влияет на всасывание саквинавира, и сам прием препарата не оказывает влияния

на параметры желудочно-кишечной абсорбции.

Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости

MDR1 (Р-гликопротеина (P-gp)).

Распределение

Хорошо распределяется в тканях. Средний объем распределения в равновесном состоянии

после внутривенного введения 12 мг – 700 л (коэффициент вариации 39 %). Связь с белками

плазмы – 98 %, не зависит от концентрации препарата (15–700 нг/мл). Саквинавир (при

приеме 600 мг 3 раза в день) не определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Подвергается значительному печеночному метаболизму. Быстрый метаболизм до моно- и

дигидроксилированных неактивных производных опосредуется через систему цитохрома

Р450 и осуществляется изоферментом CYP3A4, который отвечает за более чем 90 %

печеночного метаболизма (исследования in vitro). После внутривенного введения 66 %

циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизмененном виде, остальная часть – в

виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму «первого прохождения»

в печени.

Системный клиренс после внутривенной инфузии 6, 36 и 72 мг саквинавира высокий и

составляет 1,14 л/ч/кг (коэффициент вариации 12 %), что немного превышает печеночный

кровоток. Период полувыведения препарата из организма составляет 7 ч.

Выведение

Через 4 дня после приема 14С-саквинавира внутрь (600 мг) 88 % и 1 % радиоактивности

обнаруживаются в кале и моче соответственно.

Через 4 дня после внутривенного введения 14С-саквинавира (10,5 мг) 81 % и 3 %

радиоактивности обнаруживаются в кале и моче соответственно.

После приема внутрь 13 % циркулирующего в плазме саквинавира было представлено в

неизмененном виде, остальная часть – в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Фармакокинетика саквинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Печеночная недостаточность

Влияние нарушения функции печени на равновесную фармакокинетику саквинавира в

комбинации с ритонавиром изучалось при участии ВИЧ-инфицированных пациентов (n=7)

с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В (7–9 баллов) по

классификации Чайлд–Пью). Данное исследование включало в себя контрольную группу

ВИЧ-инфицированных пациентов (n=7) с нормальной функцией печени, соответствующих

10

исследуемым пациентам по возрасту, полу, массе тела и потреблению табака. У ВИЧ-

инфицированных пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести

средние (% коэффициент вариации) значения AUC и С саквинавира составляли 24,3

0–12 max

(102 %) мг×ч/мл и 3,6 (83 %) мг/мл соответственно. Соответствующие значения в

контрольной группе составляли 28,5 (71 %) мг×ч/мл и 4,3 (68 %) мг/мл. Относительно

AUC и С среднее геометрическое фармакокинетических параметров у пациентов с

0–12 max

нарушением функции печени к фармакокинетическим параметрам пациентов с нормальной

функцией печени (90 % ДИ) составляло 0,7 (0,3–1,6), что позволяет предположить

приблизительно 30 % уменьшение фармакокинетической экспозиции у пациентов с

нарушениями функции печени средней степени тяжести. У ВИЧ-инфицированных

пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести коррекции дозы

саквинавира не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Не выявлено влияния пола на фармакокинетику саквинавира при однократном пероральном

приеме 600 мг препарата у здоровых добровольцев. При исследовании биоэквивалентности

саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках, покрытых пленочной оболочкой, 500 мг в

комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин

(AUC на 56 %, С – на 26 %) независимо от массы тела и возраста. Клинически значимых

max

различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования

саквинавира у мужчин и женщин не выявлено. Терапия саквинавиром в комбинации с

ритонавиром в дозах 1000/100 мг была признана безопасной и эффективной у лиц обоих

полов.

Влияние расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось.

Изучение фармакокинетических параметров у детей до 16 лет и взрослых старше 65 лет

не проводилось.

Равновесная экспозиция саквинавира, наблюдавшаяся в педиатрических исследованиях,

была существенно выше по сравнению с предшествующими данными, полученными у

взрослых (у которых наблюдалось дозозависимое и экспозиционно-зависимое удлинение

интервалов QT и PR).

 Лечение ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов в составе комбинированной

терапии с ритонавиром и другими антиретровирусными препаратами.

Для ознакомления с возможными противопоказаниями необходимо изучить инструкцию по

11

медицинскому применению ритонавира, используемого в комбинации с саквинавиром.

 Гиперчувствительность к саквинавиру или любому другому компоненту препарата.

 Декомпенсированное заболевание печени.

 Одновременный прием терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дифеманила,

пимозида, амиодарона, флекаинида, пропафенона, атазанавира, лопинавира, бепридила,

лидокаина (системно), хинидина, ибутилида, соталола, амитриптилина, имипрамина,

кломипрамина, мапротилина, кларитромицина, эритромицина, галофантрина,

пентамидина, спарфлоксацина, метадона, силденафила, тадалафила, варденафила,

клозапина, галоперидола, хлорпромазина, мезоридазина, фенотиазина, сертиндола,

сультоприда, тиоридазина, зипрасидона, винкамина для внутривенного введения,

дапсона, дизопирамида, хинина, фентанила, алфентанила, такролимуса, дофетилида

(возможно развитие жизнеугрожающих аритмий); рифампицина (тяжелая

гепатоцеллюлярная токсичность); алкалоидов спорыньи (например, дигидроэрготамина,

эргоновина, эрготамина, метилэргоновина (острая токсичность)); симвастатина,

ловастатина (рабдомиолиз); мидазолама для перорального применения (длительная

седация); триазолама (продолжительная/чрезмерная седация и угнетение дыхания);

кветиапина (увеличение токсичности кветиапина); алфузозина (возможно развитие

артериальной гипотензии); тразодона (потенциальное развитие жизнеугрожающих

аритмий, артериальной гипотензии, тошноты, головокружения и обморока).

 Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

 Врожденное или документально подтвержденное приобретенное удлинение интервала

QT.

 Электролитные нарушения, особенно нескорректированная гипокалиемия.

 Клинически значимая брадикардия.

 Клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса

левого желудочка.

 Симптоматическая аритмия в анамнезе.

 Одновременное использование с препаратами, способными удлинять интервал QT и/или

PR (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

 Детский возраст до 18 лет.

Одновременный прием делавирдина (увеличение «печеночных» трансаминаз); колхицина

(нейромышечные нарушения, в частности, рабдомиолиз); нефазодона, хинупристина,

12

далфопристина (возможно развитие аритмий); омепразола (увеличение концентрации

саквинавира) и других ингибиторов протонного насоса; салметерола (риск сердечно-

сосудистых осложнений, удлинения интервала QT, сердцебиения, синусовой тахикардии);

фузидовой кислоты (увеличение токсичности); рифабутина (увеличение концентрации

рифабутина); фитопрепаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum

perforatum), лекарственных препаратов и биологически активных добавок, содержащих

экстракт чеснока; типранавира, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, дексаметазона

(снижение концентрации саквинавира); алпразолама, дикалия клоразепата, диазепама,

флурозепама (увеличение седативного эффекта); мидазолама (парентерально); фелодипина,

нифедипина, никардипина, дилтиазема, нимодипина, верапамила, амлодипина,

низолдипина, исрадипина, циклоспорина, сиролимуса (рапамицина) (увеличение

концентрации препаратов); флутиказона; будесонида; аторвастатина, церивастатина

(возможно развитие мышечной слабости, боли в мышцах, увеличения активности

креатинфосфокиназы (КФК)); правастатина, флувастатина (возможное влияние на

транспорт белков); дигоксина (увеличение концентрации дигоксина); этинилэстрадиола

(снижение концентрации препарата); нелфинавира; индинавира (развитие нефролитиаза).

Беременность

Эксперименты на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем

эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и

постнатальное развитие. Опыт клинического применения препарата у беременных женщин

ограничен. При применении саквинавира в комбинации с другими антиретровирусными

препаратами у беременных редко сообщалось о врожденных пороках развития,

врожденных аномалиях, а также о других нарушениях, не сопровождавшихся

врожденными аномалиями.

Во время беременности саквинавир следует применять только в том случае, если возможная

польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного проникновения

саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира у

грудных детей не представляется возможным, следовательно, кормление грудью следует

прекратить до начала лечения саквинавиром. ВИЧ-инфицированным женщинам не

рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

13

Саквинавир назначается только в комбинации с ритонавиром (усиленный режим)!

Необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению

ритонавира.

У пациентов, уже получающих ритонавир в составе антиретровирусной терапии,

дополнительный прием ритонавира не требуется.

Рекомендуется строго соблюдать предписанный режим приема препаратов.

Внутрь, во время или не позднее 2 ч после приема пищи.

Стандартный режим дозирования

Взрослые

Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с

другими антиретровирусными препаратами. У пациентов, ранее не получавших терапию и

начинающих лечение саквинавиром, рекомендованная начальная доза саквинавира

составляет 500 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки

в течение первых 7 дней терапии. Через 7 дней от начала терапии рекомендуется

увеличение дозы комбинации саквинавир/ритонавир до 1000/100 мг 2 раза в сутки.

При переходе с терапии другими ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с

ритонавиром или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы рекомендуется

начать терапию саквинавиром в стандартной рекомендованной дозе 1000 мг 2 раза в сутки

в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки без периода вымывания.

Саквинавир и ритонавир принимают внутрь одновременно и не позднее 2 ч после приема

пищи.

В комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ

Для ознакомления с рекомендованными дозами и возможными побочными эффектами

других антиретровирусных препаратов следует изучить инструкции по их применению.

Дозирование в особых случаях

При возникновении тяжелых явлений токсичности лечение саквинавиром следует

прервать. Вследствие возможного увеличения плазменных концентраций при

комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (например, с

ритонавиром) может потребоваться изменение доз ингибиторов протеазы ВИЧ.

Дозирование в особых группах пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней

степени тяжести коррекции дозы саквинавира не требуется. В связи с высокой

вариабельностью экспозиции в данной популяции пациентов рекомендуется тщательное

14

наблюдение за профилем безопасности (включая симптомы аритмии) и вирусологическим

ответом. Декомпенсированное заболевание печени является противопоказанием к

назначению саквинавира.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы

саквинавира не требуется. При применении саквинавира у пациентов с тяжелой почечной

недостаточностью следует соблюдать осторожность.

Детский возраст

Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 18 лет не установлены. Для данной

популяции не установлены дозы саквинавира, не вызывающие удлинение интервалов QT и

PR и одновременно отвечающие параметрам эффективности.

Пожилой возраст

Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Данные для рекомендации режима

дозирования отсутствуют.

Данные клинических исследований

Самыми частыми нежелательными явлениями с как минимум возможной связью с

режимом, усиленным ритонавиром, были диарея, тошнота, утомляемость, рвота, метеоризм

и боли в животе.

Для описания частоты побочных реакций, возникающих при применении саквинавира,

усиленного ритонавиром, используются следующие категории: очень часто (≥10 %), часто

(≥1 %, <10 %), нечасто (≥0,1 %, <1 %), частота неизвестна (установить частоту по

имеющимся данным не представляется возможным).

Таблица 5. Резюме нежелательных реакций

Система организма Нежелательные реакции

Со стороны кожи и Часто Приобретенная липодистрофия, алопеция, сухость

подкожной жировой кожи, экзема, липоатрофия, сыпь, зуд

клетчатки Нечасто Синдром Стивенса–Джонсона, буллезный дерматит

Со стороны нервной Часто Головная боль, периферическая нейропатия, парестезия,

системы головокружение, изменение вкусовых ощущений

Нечасто Сонливость, судороги

Со стороны органа Нечасто Нарушение зрения

15

зрения

Со стороны Часто Снижение либидо, нарушение сна

психической сферы

Со стороны органов Очень Диарея, тошнота

желудочно-кишечного часто

тракта Часто Рвота, вздутие живота, метеоризм, абдоминальные

боли, боль в верхних отделах живота, запор, сухость во

рту, диспепсия, отрыжка, сухость губ, неоформленный

стул

Нечасто Панкреатит

Со стороны печени и Нечасто Гепатит, желтуха

желчевыводящих

путей

Со стороны костно- Часто Мышечный спазм

мышечной системы Частота Миалгия, миозит, рабдомиолиз

неизвестн

а

Со стороны почек и Нечасто Нарушение функции почек

мочевыводящих путей

Со стороны иммунной Часто Реакции гиперчувствительности

системы

Нарушения питания и Очень Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия

метаболизма часто

Часто Сахарный диабет, анорексия, повышение аппетита

Нечасто Снижение аппетита

Частота Инсулинорезистентность, гиперлактатемия,

неизвестн гипергликемия, иногда сопровождающаяся

а кетоацидозом

Со стороны Часто Одышка

дыхательной системы

Со стороны системы Очень Снижение числа тромбоцитов

крови и органов часто

кроветворения Часто Анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение числа

лимфоцитов, снижение числа лейкоцитов

16

Нечасто Нейтропения

Частота Усиление кровотечений, в том числе спонтанное

неизвестн образование подкожных гематом и гемартрозов у

а пациентов с гемофилией типа А и В, получающих

лечение ингибиторами протеазы ВИЧ

Со стороны Очень Повышение активности аланинаминотрансферазы и

лабораторных часто аспартатаминотрансферазы; повышение концентрации

показателей холестерина, липопротеидов низкой плотности и

триглицеридов; тромбоцитопения

Часто Повышение активности амилазы, концентрации

билирубина, креатинина; снижение гемоглобина;

лимфоцитопения, лейкоцитопения

Прочее Часто Общая слабость (астения), утомляемость, недомогание,

увеличение жировой ткани

Нечасто Изъязвление слизистой оболочки

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме саквинавира в

неусиленном режиме.

Со стороны нервной системы: гипестезия, нарушение координации, внутричерепное

кровоизлияние.

Со стороны психики: спутанность сознания, депрессия, тревога, попытка самоубийства,

бессонница, нарушение либидо.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: синдром Стивенса–Джонсона,

буллезный дерматит, лекарственная сыпь, тяжелые кожные реакции, связанные с

нарушением функции печени.

Со стороны органов гепатобилиарной системы: желтуха, портальная гипертензия,

обострение хронических заболеваний печени (с нарушением функции печени 4-й степени).

Со стороны организма в целом: лихорадка, изъязвления слизистой оболочки, боль в

грудной клетке.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость и полиартрит.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: гемолитическая анемия и

нейтропения.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: асцит, панкреатит и кишечная

непроходимость.

Нарушения питания и метаболизма: сниженный аппетит.

17

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы):

папилломы кожи, острый миелолейкоз.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: спазм периферических сосудов.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности КФК, гипергликемия,

гипогликемия.

Постмаркетинговое наблюдение

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Нарушения питания и метаболизма:

 сахарный диабет или гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом;

 липодистрофия: у ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная

антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани –

липодистрофией, включающей атрофию подкожного жира на лице и конечностях,

увеличение висцерального и интраабдоминального жира, увеличение молочных желез и

отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины («бычий горб»);

 гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия

и гиперлактатемия.

Со стороны нервной системы: сонливость, судороги.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: усиление кровотечений, в том числе

спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов.

Со стороны органов гепатобилиарной системы: гепатит.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: повышение активности КФК,

миалгия, миозит и редко рабдомиолиз. Зарегистрированы случаи остеонекроза.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек.

Описание отдельных побочных эффектов

Нарушения метаболизма

В ходе антиретровирусной терапии возможно повышение уровня липидов, концентрации

глюкозы в крови, а также увеличение массы тела.

У пациентов с гемофилией типа А и В, получающих терапию ингибиторами протеазы ВИЧ,

сообщалось о случаях усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных

гематом и гемартрозов.

У пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (в частности, в

комбинации с нуклеозидными аналогами), сообщалось о повышении активности КФК,

миалгии, миозите и редко рабдомиолизе.

Отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами

18

риска, распространенной ВИЧ-инфекцией или при длительной комбинированной

антиретровирусной терапии.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала

комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительный ответ на

асимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции (синдром иммунной

реактивации). Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием

аутоиммунных нарушений (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые

развиваются в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно

также спустя много месяцев после начала терапии.

В настоящее время клинический опыт передозировки саквинавира у людей ограничен.

Острая или хроническая передозировка при монотерапии саквинавиром не приводит к

серьезным осложнениям.

В комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ возможны следующие симптомы:

общая слабость, утомляемость, диарея, тошнота, рвота, выпадение волос, сухость во рту,

гипонатриемия, снижение веса, ортостатическая гипотензия.

Лечение: специфического антидота нет. Мероприятия, направленные на поддержание

жизненно важных функций, включая контроль основных показателей жизнедеятельности,

электрокардиографии, наблюдение за клиническим состоянием больного. Следует

предотвратить последующее всасывание препарата. Поскольку саквинавир в высокой

степени связывается с белками плазмы крови, применение диализа нецелесообразно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В большинстве проведенных исследований по лекарственному взаимодействию изучалось

применение саквинавира без ритонавира (неусиленный режим). Результаты, полученные в

ходе исследований по применению саквинавира в неусиленном режиме, могут полностью

не отражать эффекты применения саквинавира в комбинации с ритонавиром.

Саквинавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является

субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Препараты, которые метаболизируются

изоферментом CYP3A4 или влияют на активность изофермента CYP3A4 и/или Р-gp, могут

изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично саквинавир может изменить

фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или

Р-gp.

Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-gp, а также индуктор

19

нескольких изоферментов цитохрома Р450, может оказывать влияние на фармакокинетику

других препаратов. При назначении комбинированной терапии следует учитывать

возможные взаимодействия с ритонавиром.

Учитывая результаты, полученные при применении саквинавира здоровыми

добровольцами, в отношении дозозависимого удлинения интервалов QT и PR (см. разделы

«Противопоказания», «Особые указания»), аддитивные эффекты в отношении удлинения

интервалов QT и PR могут возникать при применении препаратов следующих классов:

антиаритмические средства IA или III класса, нейролептики, трициклические

антидепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5), отдельные

антибактериальные и антигистаминные препараты, а также другие лекарственные

препараты (см. ниже). Эти аддитивные эффекты могут привести к увеличению риска

возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахисистолической

аритмии типа «пируэт» (torsades de pointes). Таким образом, следует избегать совместного

приема саквинавира и перечисленных лекарственных препаратов при наличии других

альтернативных терапевтических возможностей. Строго противопоказаны лекарственные

препараты, одновременно обладающие фармакокинетическим взаимодействием с

саквинавиром и способностью удлинять интервалы QT и PR. Не рекомендуется

комбинировать саквинавир с другими лекарственными препаратами, обладающими

известным пролонгирующим действием в отношении интервалов QT и PR. Следовательно,

в случае крайней необходимости подобная комбинация должна использоваться с

осторожностью.

Таблица 6. Примеры известных и потенциальных взаимодействий с другими

лекарственными препаратами

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Антиретровирусные препараты

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Залцитабин и/или зидовудин Завершенные исследования, • Взаимодействие с

изучающие залцитабином маловероятно

20

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

фармакокинетическое вследствие различных путей

взаимодействие, отсутствуют. метаболизма и выведения

Согласно результатам • Коррекции дозы не требуется

исследований, у взрослых

пациентов одновременное

применение саквинавира

(неусиленный режим) в

комбинации с залцитабином

и/или зидовудином не

оказывает влияния на

всасывание, распределение и

выведение препаратов

Диданозин AUC ↓ 30 % • Изменения не имеют

саквинавира

Однократный прием 400 мг С ↓ 25 % определенной клинической

maх саквинавира

(саквинавир/ритонавир С ↔ значимости

min саквинавира

1600/100 мг 4 раза в день на • Коррекции дозы не требуется

протяжении 2 недель,

8 здоровых добровольцев)

Тенофовир AUC ↓ 1 % • Отсутствует клинически

саквинавира

300 мг 1 раз в день С ↓ 7 % значимое влияние на

maх саквинавира

(саквинавир/ритонавир С ↔ экспозицию саквинавира

min саквинавира

1000/100 мг 2 раза в день, • Коррекции дозы не требуется

18 ВИЧ-инфицированных

пациентов)

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Делавирдин  Взаимодействие с • Необходимо тщательно

саквинавиром/ритонавиром не контролировать функцию

изучалось печени

21

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

 Информация о безопасности • Одновременный прием

применения такой комбинации только в случае, если

лекарственных препаратов потенциальная польза

ограниченна, данные по превышает риск

эффективности отсутствуют

 AUC ↑ 348 %

саквинавира

 Согласно предварительным

результатам исследований,

увеличение «печеночных»

трансаминаз наблюдалось у

13 % добровольцев в течение

первых недель применения

комбинации

саквинавир/делавирдин (у 6 % –

3-й и 4-й степени)

Эфавиренз  Саквинавир ↔ • Коррекции дозы не

600 мг 1 раз в день  Эфавиренз ↔ требуется. Необходимо

(саквинавир/ритонавир контролировать функцию

1600/200 мг 1 раз в день печени

или

саквинавир/ритонавир

1000/100 мг 2 раза в день

(n=32)

или

саквинавир/ритонавир

1200/100 мг 1 раз в день)

22

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Невирапин  Взаимодействие с • Изменения не являются

саквинавиром/ритонавиром не клинически значимыми

изучалось • Коррекции дозы не требуется

 Неусиленный режим:

AUC ↓ 24 %

саквинавира

AUC ↔

невирапина

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Атазанавир AUC ↑ 60 % • Одновременный прием

саквинавира

300 мг 1 раз в день C ↑ 42 % саквинавира в комбинации с

maxсаквинавира

(саквинавир/ритонавир AUC ↑ 41 % ритонавиром и атазанавиром

ритонавира

1600/100 мг 1 раз в день) C ↑ 34 % противопоказан в связи с

max ритонавира

Атазанавир ↔ возможным развитием

Клинические данные о жизнеугрожающих аритмий

применении атазанавира в

комбинации с

саквинавиром/ритонавиром

1000/100 мг 2 раза в день

отсутствуют

Фосампренавир AUC ↓ 15 % • Коррекции дозы

саквинавира

700 мг 2 раза в день С ↓ 9 % саквинавира/ритонавира не

max саквинавира

(саквинавир/ритонавир С ↓ 24 %, оставалась требуется

min саквинавира

1000/100 мг 2 раза в день, выше порога терапевтической

18 ВИЧ-инфицированных эффективности

пациентов)

Индинавир • • Прием низких доз ритонавира • Увеличение концентрации

800 мг 3 раза в день приводит к увеличению индинавира может привести к

(однократная доза концентрации индинавира развитию нефролитиаза

саквинавира 600–1200 мг, • Неусиленный режим: • Данные по безопасности и

23

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

6 здоровых добровольцев) AUC ↑ в 4,6–7,2 раза эффективности такой

саквинавира

Концентрация индинавира в комбинации препаратов

плазме ↔ отсутствуют

• Соответствующие дозы для

данной комбинации

лекарственных препаратов не

установлены

• Одновременный прием

только в случае, если

потенциальная польза

превышает риск

Лопинавир • Саквинавир ↔ • Возможно развитие

(саквинавир/ритонавир • Ритонавир ↓ (эффективность аддитивного эффекта на

1000/100 мг 2 раза в день в как усиливающего агента не удлинение интервалов QT

комбинации с 2 или 3 изменялась) и/или PR при применении

нуклеозидными • Лопинавир ↔ (по сравнению с лопинавира/ритонавира.

ингибиторами обратной данными предыдущих Одновременный прием

транскриптазы у 32 ВИЧ- исследований комбинации саквинавира в комбинации с

инфицированных пациентов) лопинавир/ритонавир) ритонавиром и лопинавиром

(саквинавир 1000 мг 2 раза в противопоказан в связи с

день и фиксированная возможным развитием

комбинация жизнеугрожающих аритмий

лопинавир/ритонавир • У пациентов, уже

400/100 мг 2 раза в день у 45 принимающих ритонавир как

ВИЧ-инфицированных часть антиретровирусной

пациентов) терапии, дополнительный

прием ритонавира не

требуется

24

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Нелфинавир AUC ↑ 13 % • Применение саквинавира в

саквинавира

1250 мг 2 раза в день (90 % ДИ: ↓ 27 – ↑ 74) комбинации с ритонавиром и

(саквинавир/ритонавир C ↑ 9 % нелфинавиром не

max саквинавира

1000/100 мг 2 раза в день) (90 % ДИ: ↓ 27 – ↑ 61) рекомендуется

AUC ↓ 6 %

нелфинавира

(90 % ДИ: ↓ 28 – ↑ 22)

C ↓ 5 %

max нелфинавира

(90 % ДИ: ↓ 23 – ↑ 16)

Ритонавир • Саквинавир ↑ • Одобренный режим

100 мг 2 раза в день • Ритонавир ↔ дозирования: саквинавир

(саквинавир 1000 мг 2 раза в • У ВИЧ-инфицированных 1000 мг 2 раза в день и

день) пациентов применение ритонавир 100 мг 2 раза в день

саквинавира (таблетки, • Применение более высоких

покрытые оболочкой) или доз ритонавира может

саквинавира (мягкие капсулы) в приводить к увеличению

комбинации с ритонавиром в частоты развития

дозах 1000/100 мг 2 раза в день нежелательных явлений

приводило к суточной • В некоторых случаях

системной экспозиции одновременное применение

саквинавира, сходной или саквинавира и ритонавира

большей, чем таковая при приводило к развитию

применении саквинавира в дозе тяжелых нежелательных

1200 мг 3 раза в день (мягкие явлений кетоацидоза и

капсулы) нарушений со стороны печени,

особенно у пациентов с

заболеванием печени в

анамнезе

• Коррекции дозы не требуется

25

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Типранавир С ↓ 78 % • Одновременное применение

min саквинавира

Двойная комбинированная типранавира, усиленного

терапия ингибитором небольшими дозами

протеазы у ВИЧ- ритонавира, с

положительных пациентов, саквинавиром/ритонавиром не

ранее получавших терапию рекомендуется, так как

клиническая значимость

снижения С саквинавира не

min

изучалась

• Если, тем не менее, принято

решение о необходимости

назначения данной

комбинации препаратов,

настоятельно рекомендуется

проводить мониторирование

концентраций саквинавира в

плазме

Ингибиторы слияния

Энфувиртид • Саквинавир ↔ • Клинически значимое

(саквинавир/ритонавир • Энфувиртид ↔ взаимодействие отсутствует

1000/100 мг 2 раза в день, 12 • Коррекции дозы не требуется

ВИЧ-инфицированных

пациентов)

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок • AUC ↑ в 8,77 раза • Коррекции дозы

12 маравирока

100 мг 2 раза в день • C ↑ в 3,78 раза саквинавира/ритонавира не

max маравирока

(саквинавир/ритонавир • Влияние на концентрацию требуется

1000/100 мг 2 раза в сутки) саквинавира и ритонавира не • Доза маравирока должна

26

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

измерялось и не ожидается быть снижена до 150 мг 2 раза

в сутки, необходимо

наблюдение за пациентом

Антиаритмические средства

Бепридил, лидокаин, хинидин, • При совместном применении с • Данные антиаритмические

амиодарон, флекаинид, комбинацией средства противопоказаны для

пропафенон саквинавир/ритонавир совместного применения с

возможно увеличение саквинавиром в комбинации с

концентрации бепридила, ритонавиром в связи с

лидокаина (при системном возможным развитием

применении), хинидина, жизнеугрожающих аритмий

амиодарона, флекаинида,

пропафенона

Дофетилид • Одновременное применение • Дофетилид противопоказан

(саквинавир/ритонавир) комбинации для совместного применения с

саквинавир/ритонавир с комбинацией

препаратами, преимущественно саквинавир/ритонавир в связи

метаболизирующимися с возможным развитием

изоферментом CYP3A4, может жизнеугрожающих аритмий

привести к повышению

концентрации таких препаратов

в плазме крови

Ибутилид, соталол • Клинических исследований не • Совместное применение

(саквинавир/ритонавир) проводилось, противопоказано в связи с

фармакокинетического возможным развитием

взаимодействия не ожидается жизнеугрожающих аритмий

Антикоагулянты

27

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Варфарин • Возможное изменение • Необходимо контролировать

(саквинавир/ритонавир) концентрации варфарина международное

нормализованное отношение

(МНО)

Противоэпилептические средства

Карбамазепин, Взаимодействие с комбинацией • Применять с осторожностью

фенобарбитал, фенитоин саквинавир/ритонавир не • Рекомендуется мониторинг

изучалось концентрации саквинавира в

• Карбамазепин, фенобарбитал, плазме крови

фенитоин – индукторы

микросомальных ферментов

печени (изофермента CYP3A4)

– могут снижать концентрацию

саквинавира в плазме при

неусиленном режиме

дозирования

Антидепрессанты

Трициклические • Комбинация • Совместное применение с

антидепрессанты саквинавир/ритонавир может саквинавиром и ритонавиром

(амитриптилин, имипрамин, увеличивать концентрацию противопоказано в связи с

кломипрамин) трициклических возможным развитием

антидепрессантов жизнеугрожающих аритмий

Мапротилин • Метаболизм мапротилина • Совместное применение с

осуществляется c вовлечением саквинавиром и ритонавиром

изоферментов CYP2D6 и противопоказано в связи с

CYP1A2. Ассоциируется с возможным развитием

удлинением интервала QTc жизнеугрожающих аритмий

28

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Нефазодон • Одновременный прием • Применение данной

(саквинавир/ритонавир) нефазодона и саквинавира в комбинации не рекомендуется

комбинации с ритонавиром не в связи с возможным

изучался развитием аритмии

• Нефазодон ингибирует • Рекомендуется мониторинг

изофермент CYP3A4 и может проявлений токсичности

увеличивать концентрацию саквинавира

саквинавира

Тразодон • Одновременный прием • При одновременном

тразодона и саквинавира в применении тразодона и

комбинации с ритонавиром ритонавира наблюдались такие

может приводить к увеличению нежелательные реакции, как

концентраций тразодона в тошнота, головокружение,

плазме крови артериальная гипотензия и

обморок

• Тразодон противопоказан для

применения с саквинавиром в

комбинации с ритонавиром в

связи с возможным развитием

жизнеугрожающих аритмий

Противоподагрические средства

Колхицин • Совместное применение • Совместное применение

колхицина и комбинации колхицина и саквинавира в

саквинавир/ритонавир может комбинации с ритонавиром не

вызвать повышение рекомендуется в связи с

концентрации колхицина в возможным увеличением

плазме крови вследствие токсичности колхицина

ингибирования Р-gp и/или (нейромышечные нарушения,

29

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

изофермента CYP3A4 за счет в частности, рабдомиолиз),

ингибиторов протеазы ВИЧ особенно у пациентов с

нарушениями функции печени

и почек

Противомикробные средства

Кларитромицин • Взаимодействие между • Совместное применение с

(саквинавир/ритонавир) саквинавиром в комбинации с саквинавиром и ритонавиром

ритонавиром и противопоказано в связи с

кларитромицином не изучалось возможным развитием

• Кларитромицин является жизнеугрожающих аритмий

субстратом изофермента

CYP3A4, его применение

ассоциируется с удлинением

интервала QT

Кларитромицин AUC ↑ 177 % • Совместное применение с

саквинавира

500 мг 2 раза в день C ↑ 187 % саквинавиром и ритонавиром

maxсаквинавира

(неусиленный режим, AUC ↑ 40 % противопоказано в связи с

кларитромицина

саквинавир 1200 мг 3 раза в C ↑ 40 % возможным развитием

maxкларитромицина

день) жизнеугрожающих аритмий

Эритромицин • Взаимодействие между • Возможно развитие

(саквинавир/ритонавир) саквинавиром в комбинации с аддитивного эффекта в

ритонавиром и эритромицином отношении удлинения

не изучалось интервалов QT и/или PR при

• Эритромицин является применении с саквинавиром в

субстратом изофермента комбинации с ритонавиром

CYP3A4, его применение • Одновременное применение

ассоциируется с удлинением с саквинавиром в комбинации

интервала QT с ритонавиром

30

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

противопоказано в связи с

возможным развитием

жизнеугрожающих аритмий

Эритромицин AUC ↑ 99 % • Одновременное применение

саквинавира

250 мг 4 раза в день C ↑ 106 % с саквинавиром в комбинации

maxсаквинавира

(неусиленный режим, с ритонавиром

саквинавир 1200 мг 3 раза в противопоказано в связи с

день) возможным развитием

жизнеугрожающих аритмий

Фузидовая кислота • Взаимодействие между • Одновременное

саквинавиром и фузидовой использование фузидовой

кислотой не изучалось кислоты и

• Одновременное применение саквинавира/ритонавира не

этих препаратов может вызвать рекомендуется из-за

увеличение плазменной возможного увеличения

концентрации фузидовой токсичности обоих препаратов

кислоты и

саквинавира/ритонавира

Стрептограмины • Одновременное применение с • При одновременном

(хинупристин/далфопристинсаквинавиром/ритонавиром не применении этих препаратов

) изучалось рекомендуется контролировать

• Стрептограмины (такие как состояние пациента с целью

31

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

хинупристин/далфопристин) выявления токсичности

ингибируют изофермент саквинавира

CYP3A4, могут увеличивать • Следует применять с

концентрацию саквинавира в осторожностью из-за

плазме крови возможного развития аритмий

Галофантрин, пентамидин, • Одновременное применение с • Одновременное применение

спарфлоксацин саквинавиром/ритонавиром не с саквинавиром в комбинации

изучалось с ритонавиром

противопоказано в связи с

возможным развитием

жизнеугрожающих аритмий

Противогрибковые средства

Кетоконазол AUC ↔  • При применении

саквинавира

200 мг/сут C ↔ кетоконазола в дозе ≤200 мг

max саквинавира

(саквинавир/ритонавир AUC ↔ коррекции дозы

ритонавира

1000/100 мг 2 раза в день) C ↔ саквинавира/ритонавира не

max ритонавира

AUC ↑ 168 % требуется

кетоконазола

(90 % ДИ: 146–193)  • Не рекомендуется

C ↑ 45 % назначение кетоконазола в

max кетоконазола

(90 % ДИ: 32–59) дозах более 200 мг/сут

Итраконазол • Взаимодействие между • Рекомендуется

саквинавиром/ритонавиром и контролировать состояние

итраконазолом не изучалось пациента с целью выявления

• Итраконазол является токсичности саквинавира

относительно мощным

ингибитором изофермента

CYP3A4, в связи с чем

возможно потенциальное

32

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

взаимодействие

Флуконазол, миконазол • Специальные исследования • Рекомендуется

данной комбинации препаратов контролировать состояние

не проводились пациента с целью выявления

• Флуконазол и миконазол токсичности саквинавира

являются ингибиторами

изофермента CYP3A4 и могут

увеличивать плазменные

концентрации саквинавира

Антимикобактериальные препараты

Рифабутин AUC 13 % • Рекомендованная доза

0–12 саквинавира

150 мг 1 раз в 3 дня (90 % ДИ: ↓ 31 – ↑ 9) рифабутина при применении в

(саквинавир/ритонавир С ↓ 15 % комбинации с саквинавиром и

mах саквинавира

1000/100 мг 2 раза в день) у (90 % ДИ: ↓ 32 – ↑ 7) ритонавиром составляет

здоровых добровольцев AUC ↔ 150 мг через день

0–12 ритонавира

(90 % ДИ: ↓ 10 – ↑ 9) • Рекомендуется

С ↔ мониторирование активности

mах ритонавира

(90 % ДИ: ↓ 8 – ↑ 7) «печеночных» ферментов, а

Активное вещество рифабутина также числа нейтрофилов (для

(рифабутин + 25-О-дезацетил- выявления нейтропении) в

рифабутин): крови

AUC ↑ 134 % • Информация по совместному

0–72

33

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

(90 % ДИ: 109–162) применению саквинавира,

С ↑ 130 % ритонавира и эфавиренза

mах

(90 % ДИ: 98–167) ограниченна

AUC ↑ 53 %

0–72 рифабутина

(90 % ДИ: 36–73)

С ↑ 86 %

maх рифабутина

90 % ДИ: 57–119

Рифампицин • Через 1–5 дней после • Применение рифампицина

600 мг ежедневно совместного применения у 11 из противопоказано пациентам,

(саквинавир/ритонавир 17 здоровых добровольцев принимающим саквинавир в

1000/100 мг 2 раза в день) (65 %) в ходе клинического комбинации с ритонавиром в

исследования отмечалась рамках антиретровирусной

тяжелая гепатоцеллюлярная терапии, вследствие

токсичность с повышением возможности развития

«печеночных» трансаминаз тяжелой гепатоцеллюлярной

более чем в 20 раз по токсичности

сравнению с верхней границей

нормы

Бензодиазепины

34

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Мидазолам • Данные по одновременному • Следует соблюдать

(парентерально) приему саквинавира в осторожность при

комбинации с ритонавиром и одновременном применении

внутривенному введению саквинавира и внутривенном

мидазолама отсутствуют введении мидазолама

• На основании данных • Одновременное применение

исследований по совместному саквинавира и внутривенное

применению модуляторов введение мидазолама следует

изофермента CYP3A4 и проводить в палатах

мидазолама при внутривенном интенсивной терапии или в

пути введения можно отделениях с возможностью

предположить возможное своевременного проведения

увеличение плазменных клинического мониторинга и

концентраций мидазолама в 3–4 адекватного лечения в случае

раза угнетения дыхания и/или

длительной седации

• Необходима коррекция дозы,

особенно в случаях

неоднократного введения

мидазолама

Мидазолам AUC ↑ в 12,4 раза • Пероральный прием

мидазолама

Однократная доза 7,5 мг C ↑ в 4,3 раза мидазолама в комбинации с

max мидазолама

перорально Период полувыведения саквинавиром/ритонавиром

(саквинавир/ритонавир мидазолама ↑ с 4,7 до 14,9 ч противопоказан вследствие

1000/100 мг 2 раза в день) возможного развития

длительной седации

Алпразолам, дикалия • При одновременном • Необходимо тщательно

клоразепат, диазепам и применении с мониторировать пациентов на

35

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

флуразепам саквинавиром/ритонавиром предмет усиления седативного

возможно увеличение эффекта бензодиазепинов

концентрации бензодиазепинов • При необходимости следует

уменьшить дозу

бензодиазепинов

Триазолам • Возможно увеличение • Одновременное применение

концентрации триазолама в с саквинавиром в комбинации

плазме крови с ритонавиром

противопоказано в связи с

риском развития более

продолжительной/чрезмерной

седации и угнетения дыхания

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Фелодипин, нифедипин, • При одновременном • Данные препараты следует

никардипин, дилтиазем, применении с саквинавиром применять с осторожностью,

нимодипин, верапамил, возможно увеличение рекомендуется клиническое

амлодипин, низолдипин, концентрации этих препаратов мониторирование состояния

исрадипин пациентов

Глюкокортикостероиды

Дексаметазон • Взаимодействие между • Препарат следует применять

саквинавиром/ритонавиром и с осторожностью

дексаметазоном не изучалось • Эффективность саквинавира

• Дексаметазон является может быть снижена при

индуктором изофермента одновременном применении

CYP3A4 и может уменьшать

концентрации саквинавира

36

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Флутиказон • Флутиказон ↑ • Одновременное применение

50 мкг 4 раза в день • Собственный кортизол ↓ 86 % саквинавира/ритонавира и

интраназально (ритонавир (90 % ДИ: 82–89) флутиказона (или других

100 мг 2 раза в день) • Усиление эффекта ожидается глюкокортикостероидов) не

Будесонид при ингаляционном пути рекомендуется.

введения Одновременное применение

• Системная экспозиция данных препаратов возможно

флутиказона и будесонида только в случае, если

наблюдалась в случае потенциальная польза терапии

ингаляционного или превосходит риск развития

интраназального пути введения системных эффектов

одного из препаратов с низкими глюкокортикостероидов

дозами ритонавира • Следует уменьшить дозу

• Описаны несколько случаев глюкокортикостероидов, а

синдрома Иценко–Кушинга при также тщательно

одновременном применении мониторировать местные и

этих глюкокортикостероидов системные эффекты (в том

• При необходимости числе и при переходе на

комбинированной терапии терапию

следует рассматривать глюкокортикостероидами, не

возможность перевода являющимися субстратами

пациентов на ингаляции изофермента CYP3A4,

беклометазона например, беклометазоном)

• В случае прекращения

терапии

глюкокортикостероидами

необходимо постепенное

уменьшение дозы в течение

37

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

длительного времени

Неселективные антагонисты эндотелиновых рецепторов

Бозентан • Взаимодействие между • В некоторых случаях может

саквинавиром и бозентаном не потребоваться коррекция дозы

изучалось бозентана

• При одновременном • В случае одновременного

применении саквинавира в применения

комбинации с ритонавиром и саквинавира/ритонавира и

бозентана возможно увеличение бозентана необходимо

концентрации бозентана и контролировать

уменьшение концентрации переносимость пациентом

саквинавира/ритонавира в бозентана

плазме • Рекомендуется

контролировать концентрацию

саквинавира и препаратов

сопутствующей

противовирусной терапии в

плазме крови

Алкалоиды спорыньи и их производные

Дигидроэрготамин, • При одновременном • Одновременное применение

эргоновин, эрготамин, применении с этих препаратов с

метилэргоновин саквинавиром/ритонавиром саквинавиром в комбинации с

возможно увеличение ритонавиром противопоказано

экспозиции алкалоидов вследствие возможности

спорыньи развития острой токсичности

38

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Препараты, являющиеся субстратами Р-gp

Сердечные гликозиды

Дигоксин AUC ↑ 49 % • Данные препараты

0–72 дигоксина

Однократная доза 0,5 мг С ↑ 27 % рекомендуется применять с

mах дигоксина

после 2 недель приема • • Возможно изменение осторожностью

саквинавира в комбинации с концентрации дигоксина со • Необходимо уменьшить дозу

ритонавиром (1000/100 мг 2 временем дигоксина и проводить

раза в день) у 16 здоровых• • Существенное повышение мониторирование его

добровольцев в концентрации дигоксина концентраций в плазме

перекрестном исследовании возможно при одновременном

применении

саквинавира/ритонавира у

пациентов, уже получающих

терапию дигоксином

Блокаторы Н -гистаминовых рецепторов

2

Ранитидин • Взаимодействие между • Коррекции дозы не требуется

саквинавиром в комбинации с

ритонавиром и ранитидином не

изучалось

• При одновременном приеме

саквинавира (неусиленный

режим), ранитидина и пищи

увеличивалась экспозиция

саквинавира (AUC) на 67 % по

сравнению с приемом только

саквинавира и пищи. Данные

изменения не являются

клинически значимыми

39

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Симвастатин, ловастатин • Симвастатин ↑↑ • Одновременное применение

• Ловастатин ↑↑ может привести к

рабдомиолизу

• Применение симвастатина и

ловастатина в комбинации с

саквинавиром/ритонавиром

противопоказано

Правастатин и • Взаимодействие не изучалось • Механизм взаимодействия

флувастатин • Правастатин и флувастатин не неизвестен

метаболизируются • При невозможности

изоферментом CYP3A4. альтернативной терапии

Взаимодействия с необходимо наблюдать за

ингибиторами протеазы, состоянием пациента

включая ритонавир, не • Если показано применение

ожидается ингибиторов ГМГ-КоА-

• Нельзя исключить редуктазы, рекомендуется

взаимодействия, влияющего на использовать правастатин или

транспорт белков флувастатин

Аторвастатин и • В меньшей степени зависит от • В комбинации их следует

церивастатин активности изофермента использовать в меньших дозах,

CYP3A4 пациентов тщательно

наблюдают на предмет

развития миопатии (мышечная

слабость, боль в мышцах,

увеличение активности КФК)

Иммунодепрессанты

40

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Циклоспорин, сиролимус • Возможно многократное • Рекомендуется мониторинг

(рапамицин) увеличение концентрации терапевтических

иммунодепрессантов концентраций данных

иммунодепрессантов при

одновременном приеме

Такролимус Такролимус является • Одновременное применение

субстратом CYP3А4 и P-gp. с саквинавиром в комбинации

Ожидается, что совместное с ритонавиром

применение такролимуса и противопоказано в связи с

саквинавира/ритонавира будет возможным развитием

приводить к повышению жизнеугрожающих аритмий

плазменных концентраций

такролимуса. С применением

такролимуса может быть

связано появление

желудочковой тахикардии типа

«пируэт» (torsades de pointes)

Селективные бета -адреномиметики продолжительного действия

2

Салметерол • При одновременном • Одновременное применение

применении салметерола и не рекомендуется из-за

саквинавира/ритонавира повышения риска развития

возможно увеличение сердечно-сосудистых

концентрации салметерола в осложнений, в частности,

плазме удлинения интервала QT,

сердцебиения, синусовой

тахикардии

Наркотические анальгетики

41

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Метадон AUC ↓ 19 % (90 % ДИ: 9– • Возможно развитие

метадона

60–120 мг ежедневно 1 раз в 29) аддитивного эффекта на

день (саквинавир/ритонавир • Симптомов, приводящих к удлинение интервала QT и/или

1000/100 мг 2 раза в день) у выбыванию из исследования, ни PR

12 ВИЧ-негативных у одного из пациентов не • Одновременное применение

пациентов, получающих наблюдалось с саквинавиром в комбинации

метадон с ритонавиром

противопоказано в связи с

возможным развитием

жизнеугрожающих аритмий

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол • Возможно снижение • Следует использовать другие

концентрации или дополнительные методы

этинилэстрадиола контрацепции при

одновременном применении с

эстрогенсодержащими

контрацептивами

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5)

42

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Силденафил • Одновременное применение с • Совместное применение с

саквинавиром/ритонавиром не саквинавиром и ритонавиром

изучалось противопоказано в связи с

• Одновременное применение возможным развитием

саквинавира (1200 мг 3 раза в жизнеугрожающих аритмий

день) и силденафила

(однократный прием 100 мг),

являющегося субстратом

изофермента CYP3A4, привело

к увеличению:

С ↑ 140 %

max силденафила

AUC ↑ 210 %

силденафила

Саквинавир ↔

• Силденафил не оказывал

влияния на

фармакокинетические

параметры саквинавира

Тадалафил • Одновременное применение с • Совместное применение с

саквинавиром/ритонавиром не саквинавиром и ритонавиром

изучалось противопоказано в связи с

• При одновременном приеме возможным развитием

возможно увеличение жизнеугрожающих аритмий

концентраций тадалафила

Варденафил • • Одновременное применение с • Совместное применение с

саквинавиром/ритонавиром не саквинавиром и ритонавиром

изучалось противопоказано в связи с

• • При одновременном приеме возможным развитием

возможно увеличение жизнеугрожающих аритмий

43

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

концентраций варденафила

Ингибиторы протонного насоса

Омепразол AUC ↑ 82 % • Применение саквинавира в

саквинавира

40 мг ежедневно (90 % ДИ: 44–131) комбинации с ритонавиром

(саквинавир/ритонавир С ↑ 75 % одновременно с омепразолом

max саквинавира

1000/100 мг 2 раза в день у 8 (90 % ДИ: 38–123) или другими ингибиторами

здоровых добровольцев) • Ритонавир ↔ протонного насоса не

Другие ингибиторы • Данные об одновременном рекомендуется

протонного насоса применении саквинавира в

комбинации с ритонавиром и

другими ингибиторами

протонного насоса отсутствуют

Другие взаимодействия

Грейпфрутовый сок • Взаимодействие не изучалось

(саквинавир/ритонавир)

Грейпфрутовый сок • Саквинавир ↑ 50 % (сок • Увеличение экспозиции не

(однократный прием) стандартной концентрации) является клинически

(неусиленный режим • Саквинавир ↑ 100 % (сок значимым

саквинавира) двойной концентрации) • Коррекции дозы саквинавира

не требуется

Лекарственные препараты• и • Взаимодействие с • Лекарственные препараты и

биологически активные саквинавиром/ритонавиром не БАДы, содержащие экстракт

добавки (БАДы), изучалось чеснока, не следует применять

содержащие экстракт • При неусиленном режиме: у пациентов, принимающих

чеснока AUC ↓ 51 % саквинавир, так как это может

саквинавира

44

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

С ↓ 49 % (8 ч после привести к уменьшению

trough саквинавира

принятия дозы) концентрации саквинавира в

С ↓ 54 % плазме, потере

mах саквинавира

вирусологического ответа и

появлению резистентности к

одному из компонентов

антиретровирусной терапии

Фитопрепараты, • Взаимодействие с • Фитопрепараты, содержащие

содержащие зверобой саквинавиром/ритонавиром не зверобой продырявленный

продырявленный (Hypericum изучалось (Hypericum perforatum), не

perforatum) • Применение фитопрепаратов, следует применять у

содержащих зверобой пациентов, принимающих

продырявленный (Hypericum саквинавир, так как возможно

perforatum), может привести к уменьшение концентрации

снижению концентрации в препарата в плазме, потеря

плазме крови вследствие вирусологического ответа и

наличия в них ингибиторов или появление резистентности к

индукторов изофермента одному из компонентов

CYP3A4 или Р-gp антиретровирусной терапии.

Индуцирующий эффект

препаратов зверобоя

продырявленного может

сохраняться не менее 2 недель

после их отмены

Другие возможные взаимодействия

Препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4

45

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Дапсон, дизопирамид, хинин, • Хотя специальных • Прием таких комбинаций

фентанил, алфентанил исследований не проводилось, противопоказан в связи с

одновременный прием возможным развитием

саквинавира/ритонавира и жизнеугрожающих аритмий

других препаратов, являющихся

субстратами изофермента

CYP3A4, может повысить

концентрации этих препаратов в

плазме

Препараты, повышающие моторику желудочно-кишечного тракта

Метоклопрамид • Нет данных об уменьшении

плазменной концентрации

саквинавира при

одновременном применении

препаратов, стимулирующих

прохождение пищи по

пищеварительному тракту

Цизаприд • Ожидается увеличение • Цизаприд метаболизируется

экспозиции цизаприда (AUC) и преимущественно

удлинение интервала QTc изоферментом CYP3A4

• Цизаприд противопоказан у

пациентов, принимающих

саквинавир в комбинации с

ритонавиром, из-за

возможного возникновения

жизнеугрожающих аритмий

46

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Дифеманил • Одновременное применение • Совместное применение с

не изучалось саквинавиром и ритонавиром

противопоказано в связи с

возможным развитием

жизнеугрожающих аритмий

Антипсихотические средства (нейролептики)

Пимозид • Увеличение экспозиции • Пимозид является

пимозида субстратом изофермента

CYP3A4 и ассоциируется с

удлинением интервала QT

• Пимозид противопоказан у

пациентов, принимающих

саквинавир в комбинации с

ритонавиром, в связи с

возможным развитием

жизнеугрожающих аритмий

Кветиапин • Возможно увеличение • Одновременное применение

концентрации кветиапина при с саквинавиром

одновременном применении с противопоказано вследствие

саквинавиром/ритонавиром риска увеличения токсичности

кветиапина и тяжести

нежелательных реакций

Клозапин, галоперидол, • Одновременное применение • Одновременное применение

мезоридазин, фенотиазин, саквинавира/ритонавира с с саквинавиром в комбинации

сертиндол, сультоприд, данными препаратами не с ритонавиром

тиоридазин, зипрасидон, изучалось противопоказано в связи с

хлорпромазин возможным развитием

жизнеугрожающих аритмий

47

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Вазодилататоры

Винкамин • Одновременное применение

(для внутривенного с саквинавиром в комбинации

введения) с ритонавиром

противопоказано в связи с

возможным развитием

жизнеугрожающих аритмий

Альфа -адреноблокаторы

1

Алфузозин • Возможно повышение • Совместное применение

концентрации алфузозина в алфузозина и саквинавира в

плазме крови комбинации с ритонавиром

противопоказано в связи с

возможным развитием

артериальной гипотензии

Антигистаминные средства

Терфенадин, астемизол • AUC ↑ ассоциируется • Терфенадин противопоказан

терфенадина

с удлинением интервала QTс пациентам, принимающим

саквинавир в комбинации с

ритонавиром, в связи с

возможным развитием

жизнеугрожающих аритмий

• Из-за высокой вероятности

аналогичного взаимодействия

саквинавир в комбинации с

ритонавиром также не следует

назначать вместе с

астемизолом

48

Лекарственный препарат Взаимодействие Рекомендации относительно

и терапевтическая область совместного применения

применения (доза

саквинавира,

используемая в

исследованиях)

Мизоластин • Одновременное применение

(саквинавир/ритонавир) с саквинавиром в комбинации

с ритонавиром

противопоказано в связи с

возможным развитием

жизнеугрожающих аритмий

Условные обозначения: ↓ – уменьшение; ↑ – увеличение; ↔ – не изменяется; ↑↑ – значительное

увеличение.

Другие возможные взаимодействия

Хотя специальных исследований не проводилось, одновременный прием

саквинавира/ритонавира и других препаратов, являющихся субстратами изофермента

CYP3A4 (дапсона, дизопирамида, хинина, фентанила, алфентанила), может повысить

концентрации в плазме этих препаратов, поэтому применение таких комбинаций

противопоказано в связи с увеличением риска развития жизнеугрожающих сердечных

аритмий (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Одновременный прием саквинавира в комбинации с ритонавиром и препаратов,

являющихся субстратами Р-gp, может привести к увеличению концентраций этих

препаратов в плазме, поэтому при применении таких комбинаций следует наблюдать за

состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности.

К увеличению концентраций саквинавира в плазме приводит также назначение комбинаций

с ингибиторами изофермента CYP3A4. В ходе клинических исследований при

одновременном применении кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и

саквинавира в комбинации с ритонавиром не отмечалось увеличение фармакокинетической

экспозиции саквинавира. Предполагается, что применение второго ингибитора

изофермента CYP3A4 в составе терапии препятствует увеличению концентрации

саквинавира в плазме. В таком случае рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов,

получающих саквинавир в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4, на предмет

появления симптомов токсичности.

49

Одновременный прием с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4

или Р-gp, напротив, может снизить концентрации саквинавира в плазме. Информация об

уменьшении концентраций саквинавира в плазме при совместном приеме с препаратами,

уменьшающими время прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту, отсутствует.

Ритонавир может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов, так как сам

является мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-gp, а также индуктором энзима

некоторых изоферментов цитохрома Р450.

Перед началом терапии

Саквинавир применяется только в комбинации с ритонавиром.

Пациентов нужно информировать, что саквинавир не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у

них могут развиваться ассоциированные с ней заболевания, включая оппортунистические

инфекции. Также необходимо сообщить о возможности развития нежелательных явлений

при комбинированном применении нескольких препаратов. Несмотря на прием

антиретровирусных препаратов, нельзя исключить риск передачи ВИЧ половым путем.

Необходимо соблюдать меры предосторожности.

Нарушения проводимости сердца и реполяризации

Наблюдалось дозозависимое удлинение интервалов QT и PR у здоровых добровольцев,

получавших саквинавир.

Саквинавир противопоказан пациентам с врожденным или документально

подтвержденным приобретенным удлинением интервала QT, электролитными

нарушениями, особенно с нескорректированной гипокалиемией. Наличие в семейном

анамнезе пациента случаев внезапной смерти в молодом возрасте позволяет предположить

наличие врожденного удлинения интервала QT.

Совместное применение саквинавира с препаратами, обладающими одновременно

фармакокинетическим взаимодействием и способностью удлинять интервал QT и/или PR,

противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Не рекомендуется применение саквинавира у пациентов, одновременно получающих

другие лекарственные препараты, обладающие способностью к удлинению интервала QT.

В случае необходимости совместного использования следует соблюдать осторожность и

провести электрокардиографическое исследование (ЭКГ) при возникновении симптомов

аритмии. Следует соблюдать осторожность при применении саквинавира у пациентов с

сопутствующими структурными заболеваниями сердца, нарушениями проводимости

50

сердца, ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией, поскольку такие пациенты

имеют повышенный риск развития нарушений сердечной проводимости.

Следует прекратить терапию саквинавиром в случае возникновения значимых аритмий,

удлинения интервала QT или PR. Чаще всего изменения интервала QT, связанные с

приемом саквинавира, возможны у женщин и лиц пожилого возраста.

Не следует превышать рекомендованные дозы саквинавира, поскольку степень удлинения

интервалов QT и PR может возрастать с увеличением концентрации препарата.

Применение саквинавира в дозе 2000 мг 1 раз в сутки и ритонавира в дозе 100 мг 1 раз в

сутки не рекомендуется, поскольку влияние подобной комбинации на риск удлинения

интервала QT не изучалось.

Пациенты, начинающие терапию саквинавиром

До начала терапии следует провести ЭКГ. Не следует начинать терапию саквинавиром,

если длительность интервала QT >450 мс. Пациентам с длительностью интервала QT

<450 мс до начала лечения рекомендуется в ходе терапии проводить ЭКГ. Пациентам,

ранее не получавшим терапию саквинавиром и начинающим терапию саквинавиром,

рекомендуется назначать саквинавир в дозе 500 мг и ритонавир в дозе 100 мг 2 раза в сутки

в течение первых 7 дней с последующим изменением дозы до 1000 мг и 100 мг 2 раза в

сутки соответственно. При исходной длительности интервала QT <450 мс пациентам, ранее

не получавшим терапию саквинавиром и начинающим терапию саквинавиром,

рекомендуется провести повторное ЭКГ-исследование через 10 дней после начала терапии.

Терапию саквинавиром следует прекратить, если интервал QT увеличен >480 мс или если

интервал QT увеличился на более чем 20 мс по сравнению с исходным значением (см.

раздел «Фармакодинамика», подраздел «Влияние на показатели электрокардиографии»).

Пациенты, продолжающие терапию саквинавиром при необходимости назначения

сопутствующей терапии препаратами, способными удлинять интервал QT, или

пациенты, получающие терапию препаратами, способными удлинять интервал QT,

при необходимости назначения терапии саквинавиром и если альтернативная

терапия отсутствует, а польза превышает риск

До начала сопутствующей терапии необходимо провести ЭКГ. Не следует назначать

сопутствующую терапию, если интервал QT ≥450 мс (см. раздел «Взаимодействие с

другими лекарственными средствами»). Необходимо провести повторное ЭКГ-

исследование, если исходно длительность интервала QT <450 мс. При увеличении

длительности интервала QT >480 мс или более чем на 20 мс после присоединения

сопутствующей терапии лечащий врач в зависимости от клинической ситуации должен

принять решение об отмене саквинавира и/или сопутствующей терапии.

51

Пациенты с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести

Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказана пациентам с

декомпенсированными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»). У

пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную

антиретровирусную терапию, повышен риск развития нежелательных явлений (в том числе

фатальных) со стороны печени. В случае одновременного применения у пациента

противовирусной терапии гепатита В или С необходимо тщательно ознакомиться с

медицинской информацией по используемым лекарственным препаратам.

При одновременном использовании комбинированной антиретровирусной терапии у

пациентов с нарушением функции печени в анамнезе (включая хронический активный

гепатит) повышается частота развития нарушения функций печени. Следует тщательно

мониторировать симптомы и признаки нарушения функций печени. При появлении

признаков ухудшения функции печени следует прервать или отменить терапию.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней

степеней тяжести коррекции дозы не требуется (данные ограниченны). Тем не менее, в

силу различной экспозиции препарата в данной популяции рекомендуется тщательное

мониторирование профиля безопасности (включая признаки аритмии) и

вирусологического ответа (см. разделы «Способ применения и дозы» и

«Фармакологические свойства»). После начала терапии саквинавиром у пациентов с

гепатитом В или С, циррозом, хроническим алкоголизмом и/или другими заболеваниями

печени наблюдались случаи ухудшения заболевания печени или развитие портальной

гипертензии, сопровождавшейся желтухой, асцитом, отеками и варикозным расширением

вен пищевода (у нескольких пациентов – с летальным исходом). Причинно-следственная

связь между развитием портальной гипертензии и терапией саквинавиром не установлена.

Следует тщательно мониторировать симптомы и признаки гепатотоксичности.

Пациенты с нарушением функции почек

Через почки выводится незначительная часть препарата, поэтому первоначально

корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек не нужно.

Однако исследований у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось,

в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении саквинавира такими

пациентами.

Детский и пожилой возраст

Для ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 16 лет эффективные дозы саквинавира,

потенциально не вызывающие удлинение интервалов QT и PR, не установлены.

Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Пациенты пожилого и старческого

52

возраста могут быть более восприимчивы к влиянию препарата на интервал QT и/или PR.

Сахарный диабет

У пациентов, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ, описаны случаи впервые

выявленного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации сопутствующего

сахарного диабета. В некоторых случаях гипергликемия была резко выраженной, иногда

сопровождалась кетоацидозом. При этом у многих пациентов имели место сопутствующие

заболевания, иногда требовавшие назначения препаратов, обладающих способностью

повышать концентрацию глюкозы в крови и вызывать развитие сахарного диабета или

гипергликемии. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы

ВИЧ и развитием гипергликемии и сахарного диабета не установлена.

Гемофилия

При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ описаны случаи усиления кровотечений, в том

числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией

типа А и В. Некоторым пациентам приходилось увеличивать дозу фактора свертывания

крови VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы ВИЧ было

продолжено или возобновлено. Можно предположить причинно-следственную связь этих

нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы ВИЧ, хотя механизм

подобного эффекта не изучен. Больных гемофилией необходимо предупредить о

возможном усилении кровотечений.

Перераспределение жировой ткани

При проведении комбинированной антиретровирусной терапии отмечалось

перераспределение или отложение жира, в том числе ожирение по центральному типу,

отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины («бычий горб»), уменьшение

подкожной жировой клетчатки на конечностях, увеличение молочных желез за счет

жировых отложений, а также «кушингоид» (округлое, лунообразное лицо, гиперемия лица,

туловищный тип ожирения, отложение жировой ткани в надключичных ямках).

Перераспределение жировой ткани ассоциируется с такими метаболическими

нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность

и гипергликемия. Тяжесть этих нарушений варьирует как внутри класса, так и между

классами антиретровирусных препаратов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные

ингибиторы обратной транскриптазы, нуклеозидные ингибиторы обратной

транскриптазы). К факторам, повышающим риск развития липодистрофии, относятся:

пожилой возраст, длительность терапии, применение ставудина, гипертриглицеридемия,

гиперлактатемия. Диагностика включает оценку физикальных признаков

перераспределения жировой ткани, исследование гликемии и липидов крови. В случае

53

обнаружения данных изменений следует рассмотреть вопрос об изменении

антиретровирусной терапии и/или принять меры, направленные на коррекцию подобных

отклонений (например, назначение гиполипидемических средств). В настоящее время

механизм развития метаболических нарушений и отдаленные последствия, такие как

повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, неизвестны.

Применение саквинавира в комбинации с ритонавиром в дозах больше 1000/100 мг 2 раза

в день обычно сопровождается увеличением частоты нежелательных явлений, так как

концентрации саквинавира в плазме в присутствии ритонавира увеличиваются. В

некоторых случаях совместное применение саквинавира и ритонавира приводило к

тяжелым нежелательным явлениям, в основном к развитию диабетического кетоацидоза и

нарушению функции печени, особенно у пациентов, ранее страдавших заболеваниями

печени.

Синдром иммунной реактивации (синдром воспалительного восстановления

иммунитета)

В ходе начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии, в том числе

саквинавиром, у пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть системная

воспалительная реакция на ранее бессимптомно протекавшие или оппортунистические

инфекции и аутоантигены или усиление симптоматики. Данная реакция может вызвать

серьезные клинические состояния или обострение симптомов, которые, в свою очередь,

могут потребовать дальнейшей оценки и лечения.

Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных

нарушений (например, болезни Грейвса и аутоиммунного гепатита), которые развиваются

в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно спустя много

месяцев после начала терапии. Характерными примерами являются цитомегаловирусный

ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония,

вызванная Pneumocystis carinii. При возникновении любого симптома воспаления следует

провести диагностику и назначить лечение.

Остеонекроз

Несмотря на то что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая

использование глюкокортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелую

иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), зарегистрированы случаи остеонекроза, в

частности, у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или при длительной

комбинированной антиретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам

обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, скованности в суставах или

затруднении движения.

54

Хроническая диарея или мальабсорбция

Информация о применении саквинавира в усиленном режиме у пациентов, страдающих

хронической диареей или мальабсорбцией, отсутствует.

Данные об эффективности и безопасности применения саквинавира в неусиленном режиме

у таких пациентов ограниченны и не позволяют судить о возможности получения ими

субтерапевтических концентраций саквинавира.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и/или пищевыми

продуктами

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении саквинавира и

препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 или Р-gp, так как саквинавир

может оказывать влияние и изменять фармакокинетику последних. Препараты,

потенциально взаимодействующие с саквинавиром, представлены в разделе

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Непереносимость лактозы

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы,

дефицитом лактазы лопарей (саамов) или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует

принимать этот препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований не проводилось. Данные о возможности саквинавира

оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

отсутствуют. Однако при работе с машинами и механизмами следует учитывать профиль

безопасности препарата (возможны головокружение, усталость и нарушение зрения). При

возникновении данных явлений следует воздержаться от работы с машинами и

механизмами.