САЛДУВИР

на 1 таблетку:

Дозировка 150 мг:

Действующее вещество: дарунавира этанолат – 162,61 мг, в пересчете на

дарунавир – 150 мг;

Вспомогательные вещества: просолв [целлюлоза

микрокристаллическая ≥ 98 %, кремния диоксид коллоидный ≤ 2 %] – 138,58 мг,

кросповидон – 6,25 мг, кремния диоксид коллоидный – 2,85 мг, магния

стеарат – 2,31 мг;

Пленочная оболочка: поливиниловый спирт частично гидролизованный –

5,004 мг (40 %), титана диоксид (Е171) – 3,128 мг (25 %), макрогол

(полиэтиленгликоль) – 2,527 мг (20,2 %), тальк – 1,852 мг (14,8 %) или

аналогичное готовое пленочное покрытие – 12,51 мг.

Дозировка 400 мг:

Действующее вещество: дарунавира этанолат – 433,64 мг, в пересчете на

дарунавир – 400 мг;

Вспомогательные вещества: просолв [целлюлоза

микрокристаллическая ≥ 98 %, кремния диоксид коллоидный ≤ 2 %] –

1

369,53 мг, кросповидон – 16,67 мг, кремния диоксид коллоидный – 7,59 мг,

магния стеарат – 6,17 мг;

Пленочная оболочка: поливиниловый спирт частично гидролизованный –

13,336 мг (40 %), титана диоксид (Е171) – 7,502 мг (22,5 %), макрогол

(полиэтиленгликоль) – 6,735 мг (20,2 %), тальк – 4,935 мг (14,8 %), алюминиевый

лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110) – 0,834 мг (2,5 %) или

аналогичное готовое пленочное покрытие – 33,34 мг.

Дозировка 600 мг:

Действующее вещество: дарунавира этанолат – 650,46 мг, в пересчете на

дарунавир – 600 мг;

Вспомогательные вещества: просолв [целлюлоза

микрокристаллическая ≥ 98 %, кремния диоксид коллоидный ≤ 2 %] –

554,3 мг, кросповидон – 25,01 мг, кремния диоксид коллоидный – 11,38 мг,

магния стеарат – 9,25 мг;

Пленочная оболочка: поливиниловый спирт частично гидролизованный –

20,008 мг (40 %), макрогол (полиэтиленгликоль) – 10,104 мг (20,2 %), титана

диоксид (Е171) – 9,754 мг (19,5 %), тальк – 7,403 мг (14,8 %), алюминиевый

лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110) – 2,752 мг (5,5 %)

или аналогичное готовое пленочное покрытие – 50,02 мг.

Дозировка 800 мг:

Действующее вещество: дарунавира этанолат – 867,28 мг, в пересчете на

дарунавир – 800 мг;

Вспомогательные вещества: просолв [целлюлоза

микрокристаллическая ≥ 98 %, кремния диоксид коллоидный ≤ 2 %] –

177,72 мг, кросповидон – 33 мг, гипромеллоза – 13,2 мг, кремния диоксид

коллоидный – 3,3 мг, магния стеарат – 5,5 мг;

Пленочная оболочка: поливиниловый спирт частично гидролизованный –

17,6 мг (40 %), макрогол (полиэтиленгликоль) – 8,888 мг (20,2 %), титана

диоксид (Е171) – 7,106 мг (16,15 %), тальк – 6,512 мг (14,8 %), краситель

2

железа оксид красный (Е172) – 3,894 мг (8,85 %) или аналогичное готовое

пленочное покрытие – 44 мг.

Дозировка 150 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной

оболочкой белого цвета.

Дозировка 400 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной

оболочкой светло-оранжевого цвета.

Дозировка 600 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной

оболочкой оранжевого цвета.

Дозировка 800 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной

оболочкой красно-коричневого цвета.

На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные средства системного

действия; противовирусные средства прямого действия; ингибиторы протеаз

Код АТХ: J05AE10

Фармакологические свойства

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки

поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной или из

пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 30, 60, 90, 100, 120, 240, 360, 480 таблеток в банку из полиэтилена

высокой плотности, укупоренную крышкой навинчиваемой из полипропилена

с контролем первого вскрытия или в банку полимерную из полиэтилена

низкого давления, укупоренную крышкой навинчиваемой с контролем

первого вскрытия из полиэтилена низкого давления для лекарственных

54

средств, или в банку с барьерной горловиной из полиэтилена низкого

давления, укупоренную крышкой натягиваемой из полиэтилена низкого

давления или полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия.

Свободное пространство в банке заполняют ватой медицинской

гигроскопической.

Одну банку или 1, 3, 6, 9, 10, 12 контурных ячейковых упаковок вместе с

инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности

протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), сродство к

протеазе ВИЧ (K ) = 4,5 × 10-12 М. Препарат избирательно ингибирует

D

расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами

клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Противовирусная активность in vitro

Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и

клинических изолятов ВИЧ-1, а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2

в линиях остроинфицированных Т-лимфоцитов, мононуклеарных клетках

периферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека с

медианой значения 50 % эффективной концентрации (EC ) от 1,2 до

50

8,5 нмоль/л (0,7–5,0 нг/мл). Дарунавир проявляет противовирусную

3

активность in vitro по отношению к широкому спектру первичных изолятов

ВИЧ-1 группы М (А, В, С, D, Е, F, G) и группы О с EC от < 0,1 до 4,3 нмоль/л.

50

Эти значения ЕС намного ниже диапазона концентраций, вызывающих

50

токсичность в 50 % клеток (от 87 до > 100 мкмоль/л).

Резистентность

Селекция резистентных к дарунавиру вирусов и ВИЧ-1 «дикого типа» in vitro

была длительной (более 3 лет). Полученные вирусы не могли расти в

присутствии концентраций дарунавира выше 400 нмоль/л. Вирусы,

отобранные в этих условиях и демонстрирующие сниженную

восприимчивость к дарунавиру (в 23–50 раз), содержали

2–4 аминокислотных замены в гене протеазы. Сниженная восприимчивость к

дарунавиру в возникающих при селекции вирусах в данном эксперименте не

может быть объяснена появлением этих мутаций гена протеазы.

По данным клинических исследований у пациентов, ранее получавших

антиретровирусную терапию, вирусологический ответ на дарунавир в

комбинации с ритонавиром в низкой дозе снижался, когда в начале

исследования присутствовали или в ходе лечения развивались 3 и более

мутации, связанные с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V,

I50V, I54L или М, Т74Р, L76V, I84V и L89V).

Кратность повышения ЕС дарунавира по сравнению с исходной (FC) была

50

связана со снижением вирусологического ответа. Были определены верхний и

нижний клинические пороги в 10 и 40 раз. Изоляты с исходной кратностью

FC < 10 раз восприимчивы; изоляты с кратностью FC от 10 до 40 раз обладали

сниженной восприимчивостью; изоляты с FC > 40 были резистентными.

Вирусы, изолированные у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир по

600/100 мг 2 раза в сутки, у которых развилась вирусологическая неудача в

виде рецидива, и которые были восприимчивы к типранавиру в начале

исследования, остались восприимчивыми к типранавиру после лечения в

подавляющем большинстве случаев.

4

Наиболее низкая частота развития резистентности наблюдалась у пациентов,

ранее не получавших лечения средствами антиретровирусной терапии,

которые впервые начали получать дарунавир в комбинации с другими

препаратами антиретровирусной терапии.

Перекрестная резистентность

Кратность FC дарунавира была менее 10 для 90 % из 3309 клинических

изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру,

нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру и/или типранавиру, что указывает, что

вирусы, устойчивые к большинству ингибиторов протеазы, остаются

восприимчивыми к дарунавиру.

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с

ритонавиром, изучались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных

пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов,

инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно

объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у

пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества

дарунавира, связанного с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы.

Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A. Ритонавир

ингибирует изофермент CYP3A печени и, тем самым, существенно повышает

концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном

тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме (С ) в присутствии

max

низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4,0 ч. Абсолютная

биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила

около 37 % и увеличилась примерно до 82 % в присутствии ритонавира (100 мг

2 раза в сутки). Общее влияние ритонавира на биодоступность дарунавира

состояло примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в

плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с

5

ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в

присутствии низкой дозы ритонавира была на 30 % ниже, чем при приеме во

время еды. Следовательно, дарунавир нужно принимать вместе с ритонавиром

во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95 % дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с

альфа-1-кислым гликопротеином.

После введения внутривенно объем распределения дарунавира в качестве

монотерапии составлял 88,1 ± 59,01 (среднее ± стандартное отклонение) и

возрастал до 131 ± 49,91 (среднее ± стандартное отклонение) в присутствии

ритонавира (100 мг 2 раза в сутки).

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что

дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму.

Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома

Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором

здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая

часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и

100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У

человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита

дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении «дикого типа»

ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около

79,5 % и 13,9 % радиоактивности обнаруживалось в кале и моче

соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 %

и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период

полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации

с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг

6

составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы

ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у

74 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 6 до 17 лет, с массой тела

не менее 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы,

подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики

сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию

дарунавир/ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у

14 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от

15 до 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы,

подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики

сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию

дарунавир/ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении

1 раз в сутки изучалась у 12 детей, ранее не получавших лечения препаратами

антиретровирусной терапии, в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее

40 кг. При приеме у них комбинации дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз

в сутки концентрация дарунавира в плазме была сопоставима с таковой у

взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг

1 раз в сутки. Таким образом, одна и та же дозировка, применяемая 1 раз в

сутки, может быть использована у подростков, ранее получавших лечение, в

возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг, без мутаций, связанных

с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L,

Т74Р, L76V, I84V и L89V), уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме < 100000 копий/мл и

числом клеток CD4+ ≥ 100 клеток × 106/л и у взрослых.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении

1 раз в сутки изучалась у 10 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3

7

до 6 лет, с массой тела от 14 до 20 кг. При использовании подобранной по

массе тела дозировки наблюдалась концентрация дарунавира в плазме,

сравнимая с таковой у взрослых, получавших комбинацию

дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки. Кроме того, при

моделировании и симуляции фармакокинетики дарунавира у детей от 3 до

18 лет была подтверждена концентрация дарунавира в плазме, наблюдаемая в

клинических исследованиях; были также установлены схемы дозирования

комбинации дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки на основе массы тела для детей

с массой тела не менее 15 кг, которые получали или не получали препараты

антиретровирусной терапии, без мутаций, связанных с резистентностью к

дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и

L89V), уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме < 100000 копий/мл и числом клеток

CD4+ ≥ 100 клеток × 106/л.

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных

пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических

параметров дарунавира в возрастной группе 18–75 лет (в этот анализ были

включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Тем не менее, данные по применению дарунавира у пациентов старше 65 лет

ограничены.

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более

высокие (16,8 %) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин,

чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является

клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с

ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы дарунавира

экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями

функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный

8

фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения

фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных

пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс

сывороточного креатинина 30–60 мл/мин, n = 20).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В

исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с

ритонавиром (600 мг/100 мг) 2 раза в день было показано, что общая

концентрация дарунавира в плазме у пациентов с легким (класс А по шкале

Чайлд-Пью, n = 8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по

шкале Чайлд-Пью, n = 8) была сравнима с таковыми параметрами у здоровых

лиц. Тем не менее, концентрации несвязанного дарунавира были примерно на

55 % (класс А по шкале Чайлд-Пью) и 100 % (класс В по шкале Чайлд-Пью)

выше. Клиническая значимость этого повышения неизвестна, и дарунавир

следует применять у таких пациентов с осторожностью. Эффект тяжелого

нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

Беременность и послеродовой период

При приеме комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в

сутки или 800 мг/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной

антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме

крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми

при приеме в послеродовой период. Однако, фармакокинетические параметры

несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, так

как во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной

фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.

9

Данные фармакокинетики общего дарунавира после приема комбинации

дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки в рамках схемы

антиретровирусной терапии во втором триместре беременности,

третьем триместре беременности и послеродовом периоде

Фармакокинетика Второй триместр Третий триместр Послеродовый

общего дарунавира беременности беременности период

(среднее ± стандартное (n = 12)а (n = 12) (6-12 недель)

отклонение) (n = 12)

C нг/мл 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364

max,

AUC , нг*ч/мл 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340

12h

C , нг/мл 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216

min

Примечание: а – n = 11 для AUC (площадь под кривой «концентрация-время» через 12 ч после

12h

приема препарата).

Данные фармакокинетики общего дарунавира после приема комбинации

дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки в рамках схемы

антиретровирусной терапии во втором триместре беременности,

третьем триместре беременности и послеродовом периоде

Фармакокинетика Второй триместр Третий триместр Послеродовый

общего дарунавира беременности беременности период

(среднее ± стандартное (n = 17) (n = 15) (6-12 недель)

отклонение) (n = 16)

C нг/мл 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704

max,

AUC , нг*ч/мл 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241

24h

C , нг/мл 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141

min

У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе

600 мг/100 мг 2 раза в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние

значения С (максимальная концентрация дарунавира в плазме), AUC

max 12ч

(площадь под кривой «концентрация-время» за 12 часов после приема

препарата) и C (минимальная концентрация дарунавира в плазме)

min

дарунавира были, соответственно, на 28 %, 26 % и 26 % ниже по сравнению со

значениями данных показателей в послеродовой период. Во время 3-го

триместра беременности С , AUC и C дарунавира были, соответственно,

max 12h min

на 18 % и 16 % ниже и на 2 % выше по сравнению со значениями данных

показателей в послеродовом периоде.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе

10

800 мг/100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние

значения С , AUC и C дарунавира были, соответственно, на 33 %, 31 %

max 24h min

и 30 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом

периоде. Во время 3-го триместра беременности С , AUC и C

max 24h min

дарунавира были, соответственно, на 29 %, 32 % и 50 % ниже по сравнению со

значениями данных показателей в послеродовом периоде.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и с

массой тела 30 кг и более, ранее получавших антиретровирусную терапию (в

комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными

препаратами).

− Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному

веществу, входящему в состав препарата.

− Одновременный прием дарунавира в комбинации с ритонавиром в низких

дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется

изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4 и повышение концентрации

которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и (или)

угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический

диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин,

колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью),

силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной

гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам,

цизаприд, пимозид, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты,

содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин,

эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир,

амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, симвастатин, ловастатин,

луразидон, гразопревир/элбасвир, аванафил, тикагрелор, дапоксетин,

налоксегол, дабигатран, ивабрадин, ломитапид (см. также раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

11

− Одновременный прием с препаратами, содержащими рифампицин, а

также с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного,

поскольку одновременное их применение может привести к снижению

концентрации дарунавира в плазме, а следовательно – к потере

терапевтического эффекта и развитию резистентности (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

− Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).

− Детский возраст до 6 лет и масса тела менее 30 кг.

− У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени

(класс А и В по Чайлд-Пью)

− У пациентов с аллергией к сульфонамидам

− У пациентов, которые во время беременности и в послеродовой период

одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать

концентрацию дарунавира в плазме крови

− У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше)

− Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами

(см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»): саквинавир; апиксабан, эдоксабан,

ривароксабан; рифапентин; эверолимус; бетаметазон, будесонид,

флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон; боцепревир,

глекапревир/пибрентасвир, симепревир; салметерол, тадалафил (для

лечения легочной артериальной гипертензии); иринотекан; кетоконазол

− Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см.

разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»): дизопирамид, флекаинид, лидокаин

(системно), мексилетин, пропафенон; кларитромицин; флуконазол,

изавуконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол;

артеметер/лумефантрин; дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин;

12

дексаметазон (системно); силденафил, тадалафил, варденафил (для

лечения эректильной дисфункции); домперидон; фезотеродин,

солифенацин

− Следует избегать совместного применения со следующими препаратами

(см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»): фенобарбитал, фенитоин; вориконазол

Беременность

Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния

дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на

животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного

влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у

крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и

фертильность.

Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр

случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности

(www.apregistry.com). Данный регистр является добровольным

проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки

данных о влиянии приема антиретровирусных препаратов на исход

беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре

беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска

появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что

дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода.

Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией

оценивалась в клиническом исследовании с участием 36 беременных женщин

во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические

данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время

беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6–12 недель).

Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего

исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к

13

младенцу у 31 пациентки, принимавших антиретровирусную терапию вплоть

до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась

при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль

безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых

пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию

дарунавир/ритонавир.

Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам

только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей

матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко.

Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко.

Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск

серьезных нежелательных реакций у грудных детей, связанный с

воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины,

получающие препарат САЛДУВИР®, должны воздерживаться от грудного

вскармливания.

Фертильность

В исследованиях на крысах не было выявлено влияния на фертильность.

Внутрь.

Терапия должна назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Препарат САЛДУВИР® всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой

ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические

характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными

препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена

до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата

САЛДУВИР® с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после приема

пищи.

14

После начала терапии препаратом САЛДУВИР® пациенты не должны

изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Дозировка 150 мг разработана для применения в детской практике. У взрослых

для достижения терапевтических доз данная дозировка требует приема

большого количества таблеток, что с одной стороны затрудняет их

проглатывание, с другой – может вызвать аллергические реакции из-за

повышенного поступления вспомогательных веществ, содержащихся в

таблетках, поэтому они должны применяться только при недоступности

других дозировок.

Дети

Пациенты от 6 до 18 лет, ранее получавшие антиретровирусную терапию

Рекомендуемая доза комбинации дарунавир/ритонавир для детей от 6 до

18 лет и массой тела не менее 30 кг зависит от массы тела (см. таблицу ниже)

и не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых пациентов

(600/100 мг 2 раза в сутки). Препарат САЛДУВИР® должен приниматься с

ритонавиром 2 раза в сутки во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию

дарунавира.

Рекомендуемая доза дарунавира и ритонавира для пациентов от 6 до 18 лет, ранее

получавших антиретровирусную терапию

Масса тела (кг) Доза

≥ 30 кг – < 40 кг 450 мг дарунавира (3 таблетки САЛДУВИР® по 150 мг) /

60 мг ритонавира 2 раза в сутки

≥ 40 кг 600 мг дарунавира (4 таблетки САЛДУВИР® по 150 мг) /

100 мг ритонавира 2 раза в сутки

Взрослые пациенты

Пациенты, ранее не Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы

получавшие не имеющие мутаций, имеющие по крайней мере

ингибиторы протеазы вызывающих резистентность 1 мутацию, вызывающую

к дарунавиру* (с резистентность к

плазменным уровнем РНК дарунавиру*

ВИЧ-1 < 100 000 копий/мл и

количеством CD4+ клеток

≥ 100 × 106 /л)

800 мг 1 раз в сутки в 800 мг 1 раз в сутки в 600 мг 2 раза в сутки в

комбинации со 100 мг комбинации со 100 мг комбинации со 100 мг

ритонавира, во время ритонавира, во время еды ритонавира, во время еды

еды

15

• Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M,

I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется

проведение генотипических анализов. При невозможности проведения

генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы

протеазы, рекомендуется принимать комбинацию препарата

САЛДУВИР®/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее

получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию

препарата САЛДУВИР®/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.

Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг)

используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

Пожилые пациенты

Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому

комбинация препарата САЛДУВИР®/ритонавир должна применяться с

осторожностью у пациентов данной возрастной группы.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени

(классы А и В по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, однако

необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации препарата

САЛДУВИР®/ритонавир у этих пациентов. Информация по применению

комбинированной терапии препаратом САЛДУВИР®/ритонавир при тяжелых

нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические

рекомендации по дозированию не представляется возможным. Прием

комбинации препарата САЛДУВИР®/ритонавир у пациентов с тяжелой

печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) противопоказан.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек изменения доз в комбинации

препарата САЛДУВИР®/ритонавир не требуется.

Беременность и послеродовой период

Не требуется коррекции дозы комбинации препарата САЛДУВИР®/ритонавир

16

у пациентов во время беременности и в послеродовой период. Необходимо

соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих

препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме

крови.

Пропуск приема комбинации дарунавир/ритонавир

После начала терапии препаратом САЛДУВИР® пациенты не должны

пропускать очередной прием препарата, а также изменять или прекращать

терапию без консультации с лечащим врачом. Данные рекомендации

основаны на периоде полувыведения дарунавира в присутствии ритонавира и

установленном режиме приема препарата через каждые 24 часа. Если прием

комбинации дарунавир/ритонавир назначен 1 раз в сутки и опоздание в приеме

составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее

принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования; если

опоздание в приеме составило более 12 часов, то пропущенную дозу

принимать не следует; следующую дозу принимают в обычное время. Данные

рекомендации основаны на 15-часовом периоде полувыведения дарунавира в

присутствии ритонавира и установленном режиме приема препарата через

каждые 12 часов. Если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен

2 раза в сутки и опоздание в приеме составило менее 6 часов, то пропущенную

дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить

обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более

6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует; следующую дозу

принимают в обычное время.

Наиболее частыми нежелательными реакциями во время клинических

исследований и в пострегистрационном периоде были диарея, тошнота, сыпь,

головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными нежелательными

реакциями были острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда,

синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея,

гепатит и лихорадка.

17

Нежелательные реакции приведены в соответствии с системно-органной

классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой

частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке

уменьшения их серьезности.

Частота нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто

(≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко

(≥ 1/10000, но < 1/1000) и частота неизвестна (на основании имеющихся

данных оценить невозможно).

Системно-органный Нежелательные реакции

класс

Категория частоты

Инфекции и инвазии

Нечасто Герпетическая инфекция

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения

Редко Эозинофилия

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто Синдром восстановления иммунитета, (лекарственная)

гиперчувствительность

Эндокринные нарушения

Нечасто Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного

гормона в крови

Нарушения метаболизма и питания

Часто Липодистрофия (в том числе липогипертрофия,

липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет,

гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия,

гиперлипидемия

Нечасто Подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы

тела, повышение массы тела, гипергликемия,

инсулинорезистентность, понижение концентрации

липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита,

полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы

в крови

Психические нарушения

Часто Бессонница

Нечасто Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна,

патологические сновидения, ночные кошмары, снижение

либидо

Редко Спутанность сознания, смены настроения, беспокойство

Нарушения со стороны нервной системы

Часто Головная боль, периферическая нейропатия,

головокружение

Нечасто Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия,

нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость

18

Редко Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз

Редко Нарушение зрения

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто Вестибулярное головокружение

Нарушения со стороны сердца

Нечасто Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT

на электрокардиограмме, тахикардия

Редко Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия,

ощущение сердцебиения

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто Повышение артериального давления, «приливы»

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и

средостения

Нечасто Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле

Редко Ринорея

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто Диарея

Часто Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение

активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота,

метеоризм

Нечасто Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс,

афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой

оболочки полости рта, дискомфорт в области живота,

запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение

чувствительности в ротовой полости

Редко Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой

оболочки губ, налет на языке

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто Повышение активности аланинаминотрансферазы

Нечасто Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени,

гепатомегалия, повышение активности трансаминазы,

повышение активности аспартатаминотрансферазы,

повышение концентрации билирубина в крови, повышение

активности щелочной фосфатазы в крови, повышение

активности гаммаглутамилтрансферазы

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная,

папулезная, эритематозная и зудящая), зуд

Нечасто Ангионевротический отек, генерализованная сыпь,

аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема,

гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость

кожи, пигментация ногтей

Редко Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными

проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-

Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный

дерматит, повреждения кожи, ксеродермия

Частота неизвестна Токсический эпидермальный некролиз, острый

генерализованный экзантематозный пустулез

19

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Нечасто Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная

слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз,

повышение активности креатинфосфокиназы в крови

Редко Скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в

суставах

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто Острая почечная недостаточность, почечная

недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение

концентрации креатинина в крови, протеинурия,

билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия

Редко Снижение почечного клиренса креатинина

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто Эректильная дисфункция, гинекомастия

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто Астения, усталость

Нечасто Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек,

недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль

Редко Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи

Описание некоторых нежелательных реакций

Сыпь

В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или

средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех

недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии

кожных реакций тяжелой степени см. раздел «Особые указания».

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию,

сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем

лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира

без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная

приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в

клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не

приводила к прекращению терапии.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение

жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в

виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения

20

внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и

накопления дорсоцервикального жира («бычий горб»).

Нарушения со стороны обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия (АРВТ) может привести к

таким нарушениям, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия,

инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлактатемия, а также

повышению массы тела и концентрации липидов в крови.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз

(редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в

сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с

общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии

или длительное время получающих комбинированную АРВТ. Частота

возникновения остеонекроза неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала

комбинированной АРВТ могут возникать воспалительные реакции на

бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались

аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный

гепатит). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие

заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией

Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с

гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С

У пациентов с данными инфекциями, получающих комбинацию

дарунавир/ритонавир, частота возникновения нежелательных реакций и

нарушений биохимических параметров была не выше, чем у пациентов,

получающих комбинацию дарунавир/ритонавир без коинфекции вирусом

21

гепатита В и/или С, за исключением повышения активности печеночных

трансаминаз. Концентрация в плазме у пациентов с коинфекцией и без нее

была сравнима.

Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с

ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали

однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде

таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных

эффектов не отмечено.

Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить

общую поддерживающую терапию с мониторированием основных

физиологических показателей. Дарунавир преимущественно связывается с

белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом

диализа маловероятно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Все исследования по определению взаимодействия проводились только на

взрослых. Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов

CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации

дарунавир/ритонавир и препаратов, которые преимущественно

метаболизируются изоферментами CYP3A и (или) CYP2D6, или переносятся

Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких

препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной появления

нежелательных явлений.

Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с

лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени

зависит от изофермента CYP3A, и повышение системного уровня которых

может сопровождаться развитием серьезных и (или) угрожающих жизни

явлений (узкий терапевтический диапазон). Общий фармакокинетический

усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системного

уровня дарунавира примерно в 14 раз при однократном приеме дарунавира в

22

дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким

образом, дарунавир необходимо использовать в сочетании с только низкими

дозами ритонавира как фармакокинетического «усилителя».

Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует использовать с другими

антиретровирусными препаратами, которые требуют использования

ритонавира в качестве фармакокинетического «усилителя».

В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных

препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6,

отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование

активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что

может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное

применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами,

метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP2D6 (например,

флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению

концентрации данных препаратов в плазме, что способно вызвать усиление

или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций.

Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными

препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например,

варфарином) и изоферментом CYP2C19 (например, метадоном), может

приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что

способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное

применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными

препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (например,

паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к

снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно

вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликопротеина, ОАТР1В1 и

ОАТР1ВЗ, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может

23

привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме (например,

дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан).

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию

дарунавира/ритонавира

В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A.

Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A,

предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая

снижение концентраций этих препаратов в плазме, что может приводить к

снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности (например,

это касается рифампицина, зверобоя и лопинавира). Совместное применение

дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами,

ингибирующими изофермент CYP3А, может снижать клиренс дарунавира и

ритонавира и повышать их концентрацию в плазме (например, индинавир,

системные азолы, в частности, кетоконазол и клотримазол). Совместное

применение с мощными ингибиторами CYP3А4 не рекомендуется, следует

соблюдать осторожность. Эти взаимодействия описаны ниже в таблице.

Таблица взаимодействий между препаратами

Приведенный ниже список примеров взаимодействий между лекарственными

средствами не является исчерпывающим, и поэтому для получения

информации, связанной с путями метаболизма, путями взаимодействия,

потенциальными рисками и действиями, которые необходимо предпринять в

случае совместного применения, следует обращаться к соответствующей

инструкции лекарственного препарата, используемого совместно с

дарунавиром.

Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и

антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в

таблице ниже (не определено сокращается как «Н/О»). Направление стрелки

для каждого параметра фармакокинетики основано на 90 % доверительном

интервале для среднего геометрического соотношения, которое может

находиться в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125 %.

24

Ряд исследований взаимодействия (обозначенные # в таблице ниже) был

проведен с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим

режимом дозирования.

Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов

могут, таким образом, быть недооценены, вследствие этого может быть

показан клинический мониторинг безопасности.

Таблица 1. Взаимодействие дарунавира с другими препаратами.

Лекарственный Взаимодействие Рекомендации по

препарат, Среднее геометрическое совместному

применяемый изменение (%) применению

совместно с

комбинацией

дарунавир/ ритонавир

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Ингибиторы интегразы

Долутегравир AUC долутегравира ↓ 22 % Комбинацию дарунавир/

С долутегравира ↓ 38 % ритонавир и

24ч

С долутегравира ↓ 11 % долутегравир можно

mах

дарунавир ↔ * использовать без

• На основании сравнений между коррекции дозы.

исследованиями с использованием

исторических данных по

фармакокинетике.

Элвитегравир AUC элвитегравира ↔ При совместном

C элвитегравира ↔ применении комбинации

min

С элвитегравира ↔ дарунавир/ритонавир

mах

AUC дарунавира ↔ (600/100 мг 2 раза в

C дарунавира ↓ 17 % сутки) в сочетании с

min

С дарунавира ↔ элвитегравиром доза

mах

элвитегравира должна

составлять 150 мг 1 раз в

сутки.

Фармакокинетика и

рекомендации по

дозированию для других

доз дарунавира или для

комбинации

элвитегравир/кобицистат

не установлены. Таким

образом, совместное

применение комбинации

дарунавир/ритонавир в

любой дозе, кроме

600/100 мг 2 раза в сутки,

в сочетании с

25

элвитегравиром не

рекомендуется.

Совместное применение

комбинации

дарунавир/ритонавир и

элвитегравира с

кобицистатом не

рекомендуется.

Ралтегравир В результате некоторых В настоящее время

клинических исследований было предполагается, что

предположено, что ралтегравир эффект ралтегравира на

может вызывать умеренное концентрацию

снижение концентрации дарунавира в плазме не

дарунавира в плазме. является клинически

значимым. Комбинацию

дарунавир/ритонавир и

ралтегравир можно

применять без коррекции

дозы.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин AUC диданозина ↓ 9 % Комбинацию дарунавир/

400 мг 1 раз в сутки C диданозина Н/О ритонавир и диданозин

min

С диданозина ↓16 % можно применять без

mах

AUC дарунавира ↔ коррекции дозы.

C дарунавира ↔ Диданозин необходимо

min

С дарунавира ↔ принимать натощак,

mах

таким образом, его

следует принимать за

1 час до или через 2 часа

после приема

комбинации дарунавир/

ритонавир с пищей.

Тенофовира AUC тенофовира ↑ 22 % При совместном

дизопроксил 245 мг 1 раз C тенофовира ↑ 37 % применении комбинации

min

в сутки** С тенофовира ↑ 24 % дарунавир/ритонавир с

mах

# AUC дарунавира ↑ 21 % тенофовиром может быть

# C дарунавира ↑ 24 % показан мониторинг

min

# С дарунавира ↑ 16 % функции почек, в

mах

(↑ концентрации тенофовира особенности у пациентов

вследствие влияния на с системными или

опосредованный MDR-1 транспорт почечными

в почечных канальцах) заболеваниями, либо при

использовании

нефротоксичных

препаратов.

Эмтрицитабин/ Тенофовира алафенамид ↔ Рекомендуемая доза

тенофовира алафенамид Тенофовир ↑ комбинации

эмтрицитабина/

тенофовира

алафенамида – 200/10 мг

при совместном

26

применении с

комбинацией дарунавир/

ритонавир.

Абакавир Не изучалось. На основании путей Комбинация дарунавир/

Эмтрицитабин элиминации прочих НИОТ ритонавир может

Ламивудин (зидовудина, эмтрицитабина, применяться с этими

Ставудин ставудина, ламивудина), которые НИОТ без коррекции

Зидовудин экскретируются преимущественно дозы.

почками, и абакавира, в

метаболизме которого не участвует

CYP450, никаких взаимодействий

между этими лекарственными

препаратами и комбинацией

дарунавир/ритонавир не

предполагается.

Ненуклеозидные/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз AUC эфавиренза ↑ 21 % При применении

600 мг 1 раз в сутки C эфавиренза ↑ 17 % комбинации дарунавир/

min

С эфавиренза ↑ 15 % ритонавир в сочетании с

mах

#AUC дарунавира ↓ 13 % эфавирензом может

#C дарунавира ↓ 31 % потребоваться

min

#С дарунавира ↓ 15 % клинический мониторинг

mах

(↑ концентрации эфавиренза токсичности в

вследствие ингибирования отношении центральной

CYP3A) нервной системы,

(↓ концентрации дарунавира связанный с повышенной

вследствие индукции CYP3A) концентрацией

эфавиренза.

Прием эфавиренза в

сочетании с комбинацией

дарунавир/ритонавир в

дозе 800/100 мг 1 раз в

сутки может приводить к

субоптимальному

значению C

min

дарунавира. Если

эфавиренз потребуется

принимать в сочетании с

комбинацией дарунавир/

ритонавир, следует

использовать режим

600/100 мг 2 раза в сутки.

Этравирин AUC этравирина ↓ 37 % Комбинацию дарунавир/

100 мг 2 раза в сутки C min этравирина ↓ 49 % ритонавир с этравирином

С mах этравирина ↓ 32 % 200 мг 2 раза в сутки

AUC дарунавира ↑ 15 %

можно использовать без

C дарунавира ↔

min коррекции дозы.

С дарунавира ↔

mах

Невирапин AUC невирапина ↑ 27 % Комбинацию дарунавир/

200 мг 2 раза в сутки C невирапина ↑ 47 % ритонавир с

min

С невирапина ↑ 18 % невирапином можно

mах

27

#дарунавир: концентрации использовать без

соответствовали историческим коррекции дозы.

данным (↑ концентрации

невирапина вследствие

ингибирования CYP3A)

Рилпивирин AUC рилпивирина ↑ 130 % Комбинацию дарунавир/

150 мг 1 раз в сутки C рилпивирина ↑178 % ритонавир с

min

С рилпивирина ↑ 79 % рилпивирином можно

mах

AUC дарунавира ↔ использовать без

C дарунавира ↓11 % коррекции дозы.

min

С дарунавира ↔

mах

Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз

ритонавира**

Атазанавир AUC атазанавира ↔ Комбинацию дарунавир/

300 мг 1 раз в сутки C атазанавира ↑ 52 % ритонавир и атазанавир

min

С атазанавира ↓ 11 % можно использовать без

mах

#AUC дарунавира ↔ коррекции дозы.

#C дарунавира ↔

min

# С дарунавира ↔

mах

Атазанавир: сравнение

атазанавира/ритонавира 300/100 мг

1 раз в сутки и атазанавира 300 мг

1 раз в сутки в сочетании с

дарунавиром/ритонавиром

400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение

дарунавира/ритонавира 400/100 мг

2 раза в сутки с дарунавиром/

ритонавиром 400/100 мг 2 раза в

сутки в сочетании с атазанавиром

300 мг 1 раз в сутки.

Индинавир AUC индинавира ↑ 23 % При использовании в

800 мг 2 раза в сутки C индинавира ↑ 125 % сочетании с комбинацией

min

С индинавира ↔ дарунавир/ритонавир

mах

#AUC дарунавира ↑ 24 % может потребоваться

#C дарунавира ↑ 44 % коррекция дозы

min

#С дарунавира ↑ 11 % индинавира с 800 мг

mах

Индинавир: сравнение 2 раза в сутки до 600 мг

индинавира/ритонавира 800/100 мг 2 раза в сутки в случае

2 раза в сутки с непереносимости.

индинавиром/дарунавиром/

ритонавиром 800/400/100 мг 2 раза

в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавира/

ритонавира 400/100 мг 2 раза в

сутки с дарунавиром/ритонавиром

400/100 мг в сочетании с

индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.

Саквинавир AUC саквинавира ↓ 6 % Комбинацию дарунавир/

1000 мг 2 раза в сутки C саквинавира ↓ 18 % ритонавир не

min

С саквинавира ↓6 % рекомендуется

mах

#AUC дарунавира ↓ 26 %

28

#C дарунавира ↓42 % применять с

min

#С дарунавира↓ 17 % саквинавиром.

mах

Саквинавир: сравнение

саквинавира/ритонавира

1000/100 мг 2 раза в сутки и

саквинавира/дарунавира/

ритонавира 1000/400/100 мг 2 раза

в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавира/

ритонавира 400/100 мг 2 раза в

сутки и дарунавира/ритонавира

400/100 мг в сочетании с

саквинавиром 1000 мг 2 раза в

сутки.

Ингибиторы протеазы ВИЧ – в сочетании с низкими дозами pumoнaвupa**

Лопинавир/ритонавир AUC лопинавира ↑ 9 % Вследствие снижения

400/100 мг 2 раза в сутки C лопинавира ↑ 23 % концентрации (AUC)

min

С лопинавира ↓ 2 % дарунавира на 40 %

mах

AUC дарунавира ↓ 38 %* подходящие дозы этой

C дарунавира ↓ 51 %* комбинации не

min

С дарунавира ↓ 21 %* установлены. Таким

mах

образом, совместное

Лопинавир/ритонавир AUC лопинавира ↔

применение комбинации

533/133,3 мг 2 раза в C лопинавира ↑ 13 %

min дарунавир/ритонавир с

сутки С лопинавира ↑ 11 %

mах комбинированным

AUC дарунавира ↓ 41 %

препаратом,

C дарунавира ↓ 55 %

min включающим

С дарунавира ↓ 21 %

mах лопинавир/ритонавир,

• на основании не

противопоказано.

нормализованных по дозе

значений

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5

Маравирок AUC маравирока ↑ 305 % При применении в

150 мг 2 раза в сутки C маравирока Н/О сочетании с комбинацией

min

С маравирока ↑ 129 % дарунавир/ритонавир

mах

доза маравирока должна

Концентрации дарунавира и

составлять 150 мг 2 раза в

ритонавира согласовывались с

сутки.

историческими данными.

АНТАГОНИСТЫ α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Алфузозин На основании теоретических Одновременное

соображений, дарунавир должен применение комбинации

повышать концентрацию дарунавир/ритонавир и

алфузозина в плазме (за счет алфузозина

ингибирования CYP3A) противопоказано.

АНЕСТЕТИКИ

Алфентанил Не изучалось. В метаболизме При совместном

алфентанила участвует применении с

изофермент CYP3A, вследствие комбинацией дарунавир/

этого он может ингибироваться ритонавир может

комбинацией дарунавир/ потребоваться снижение

ритонавир. дозы алфентанила, а

также мониторинг

29

рисков длительного или

отсроченного угнетения

дыхания.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Дизопирамид Не изучалось. Необходимо соблюдение

Флекаинид Предполагается, что комбинация мер предосторожности,

Лидокаин (системно) дарунавир/ритонавир повысит кроме того,

Мексилетин концентрацию этих рекомендуется

Пропафенон антиаритмических препаратов в мониторинг

плазме (ингибирование терапевтической

изоферментов CYP3A и (или) концентрации (при

CYP2D6). наличии такой

возможности) этих

антиаритмических

препаратов при

совместном применении

с комбинацией

дарунавир/ритонавир.

Противопоказано

Амиодарон применение комбинации

Бепридил дарунавир/ритонавир с

Дронедарон амиодароном,

Хинидин бепридилом,

Ранолазин дронедароном,

Ивабрадин хинидином, ивабрадином

или ранолазином.

Дигоксин AUC дигоксина ↑ 61 % Поскольку дигоксин

0,4 мг однократно C дигоксина Н/О характеризуется узким

min

С дигоксина ↑ 29 % терапевтическим

mах

(↑ концентрации дигоксина диапазоном, в случае

вследствие вероятного назначения дигоксина

ингибирования Р-гликопротеина) пациентам, получающим

комбинацию дарунавир/

ритонавир,

первоначально

рекомендуется

использовать

минимальную

возможную дозу

дигоксина. Далее следует

проводить аккуратную

титрацию дозы

дигоксина с целью

достижения желаемого

клинического эффекта на

фоне оценки общего

клинического состояния

пациента.

АНТИБИОТИКИ

Кларитромицин AUC кларитромицина ↑ 57 % Рекомендуется

500 мг 2 раза в сутки C кларитромицина ↑ 174 % соблюдать осторожность

min

30

С кларитромицина ↑ 26 % при совместном

mах

#AUC дарунавира ↓ 13 % применении

#C дарунавира ↑ 1 % кларитромицина в

min

#С дарунавира ↓ 17 % сочетании с комбинацией

mах

Концентрации 14-ОН- дарунавир/ритонавир.

кларитромицина не выявлялись У пациентов с

при совместном применении с нормальной функцией

комбинацией дарунавир/ почек комбинация

ритонавир. дарунавир/ритонавир в

(↑ концентрации кларитромицина сочетании с

вследствие ингибирования кларитромицином может

изофермента CYP3A и возможного быть назначена без

ингибирования Р-гликопротеина). коррекции дозы.

Рекомендованную дозу

кларитромицина у

пациентов с нарушением

функции почек следует

выбирать согласно

инструкции по

медицинскому

применению

кларитромицина.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ/АНТИАГРЕГАНТЫ

Апиксабан Не изучалось. Применение комбинации

Эдоксабан Совместное применение дарунавир/ритонавир с

Ривароксабан комбинации дарунавир/ритонавир этими антикоагулянтами

с антикоагулянтами может не рекомендуется.

повысить их концентрацию, что

может привести к увеличению

риска кровотечений

(ингибирование изофермента

CYP3A и (или) Р-гликопротеина).

Дабигатран Не изучалось. Применение комбинации

Тикагрелор Совместное применение с дарунавир/ритонавир с

комбинацией дабигатраном и

дарунавир/ритонавир может тикагрелором

приводить к существенному противопоказано.

повышению концентрации Рекомендуется

дабигатрана или тикагрелора. применение других

антитромбоцитарных

препаратов, на которые

не влияет ингибирование

или индукция CYP

(например, прасугрел).

Варфарин Не изучалось. При совместном

При совместном применении с применении варфарина с

комбинацией комбинацией дарунавир/

дарунавир/ритонавир возможно ритонавир

изменение концентрации рекомендуется

варфарина. мониторинг

международного

31

нормализованного

отношения (МНО).

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Фенобарбитал Не изучалось. Комбинацию дарунавир/

Фенитоин Фенобарбитал и фенитоин ритонавир не следует

предположительно вызовут применять в сочетании с

снижение концентраций этими лекарственными

дарунавира и ритонавира в плазме средствами.

(индукция ферментов CYP450).

Карбамазепин AUC карбамазепина ↑ 45 % Коррекция дозы

200 мг 2 раза в сутки C карбамазепина ↑ 54 % комбинации дарунавир/

min

С карбамазепина ↑ 43 % ритонавир не

mах

AUC дарунавира ↔ рекомендуется. Если

C дарунавира ↓ 15 % потребуется применение

min

С дарунавира ↔ комбинации дарунавир

mах

/ритонавир с

карбамазепином,

необходим мониторинг

потенциальных

связанных с

карбамазепином,

нежелательных явлений.

Следует контролировать

концентрацию

карбамазепина, кроме

того, требуется титрация

его дозы с целью

обеспечения адекватного

ответа. На основании

полученных результатов

дозу карбамазепина в

присутствии комбинации

дарунавир/ритонавир

может потребоваться

снизить на 25–50 %.

Клоназепам Совместное применение При совместном

комбинации дарунавир/ритонавир применении комбинации

и клоназепама может привести к дарунавир/ритонавир и

повышению концентрации

клоназепама

клоназепама в плазме

рекомендуется

(ингибирование CYP3A).

клинический

мониторинг.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Пароксетин AUC пароксетина ↓ 39 % В случае совместного

20 мг 1 раз в сутки C пароксетина ↓ 37 % применения

min

С пароксетина ↓ 36 % антидепрессантов с

mах

#AUC дарунавира ↔ комбинацией дарунавир/

#C дарунавира ↔ ритонавир

min

#С дарунавира ↔ рекомендуемым

mах

32

Сертралин AUC сертралина ↓ 49 % подходом является

50 мг 1 раз в сутки C сертралина ↓ 49 % титрация дозы

min

С сертралина ↓ 44 % антидепрессанта на

mах

#AUC дарунавира ↔ основании клинической

#C дарунавира ↓ 6 % оценки ответа на этот

min

#С дарунавира ↔ препарат. Кроме того, за

mах

пациентами,

получающими

стабильные дозы

антидепрессантов,

которые начинают

терапию комбинацией

дарунавир/ритонавир,

следует наблюдать на

предмет ответа на

антидепрессанты.

Амитриптилин Совместное применение При совместном

Дезипрамин комбинации дарунавир/ритонавир применении комбинации

Имипрамин с этими антидепрессантами может дарунавир/ритонавир с

Нортриптилин повысить концентрацию этими

Тразодон антидепрессантов (ингибирование антидепрессантами

CYP2D6 и/или CYP3A). рекомендуется

клинический

мониторинг, кроме того,

может потребоваться

коррекция дозы этих

антидепрессантов.

ПРОТИВОРВОТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Домперидон Не изучалось. При совместном

применении комбинации

дарунавир/ритонавир с

домперидоном следует

соблюдать осторожность

и наблюдать за

нежелательными

реакциями, связанными с

домперидоном.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Вориконазол Не изучалось. Ритонавир может Вориконазол не следует

снижать концентрацию применять в сочетании с

комбинацией дарунавир/

вориконазола в плазме (индукция

ритонавир за

ферментов CYP450).

исключением случаев,

когда на основании

оценки соотношения

риска и пользы

необходимо применение

вориконазола.

Флуконазол Не изучалось. Комбинация Необходимо соблюдать

Изавуконазол дарунавир/ритонавир может осторожность,

Итраконазол повышать концентрацию рекомендуется

Позаконазол противогрибковых препаратов в клинический

33

плазме, позаконазол, изавуконазол, мониторинг. Если

итраконазол или флуконазол могут требуется совместное

повышать концентрацию применение, то суточная

дарунавира (ингибирование доза итраконазола не

изофермента CYP3A и Р- должна превышать

гликопротеина). 200 мг.

Клотримазол Не изучалось. Если требуется

Совместное системное применение совместное применение с

клотримазола и комбинации клотримазолом,

дарунавир/ритонавир может необходимо соблюдать

повышать концентрацию осторожность,

дарунавира и (или) клотримазола в рекомендуется

плазме. AUC дарунавира ↑ 33 % клинический

24ч

(на основании популяционной мониторинг.

модели фармакокинетики).

Кетоконазол AUC кетоконазола ↑ 212 % При использовании

200 мг 2 раза в сутки C кетоконазола ↑ 868 % комбинации

min

С кетоконазола ↑ 111 % дарунавир/ритонавир

mах

AUC дарунавира ↑ 42 % необходимо соблюдать

C дарунавира ↑ 73 % осторожность,

min

С дарунавира ↑ 11 % рекомендуется

mах

(ингибирование CYP3A) клинический

мониторинг. Если

требуется совместное

применение, то суточная

доза кетоконазола не

должна превышать

200 мг.

ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Колхицин Не изучалось. Если требуется терапия

Совместное применение комбинацией дарунавир/

колхицина и комбинации ритонавир пациентам с

дарунавир/ритонавир может нормальной функцией

повышать концентрацию печени или почек,

колхицина (ингибирование рекомендуется снижение

изофермента CYP3A и (или) Р- дозы колхицина или

гликопротеина). приостановка приема

этого препарата.

Пациентам с нарушением

функции печени или

почек противопоказано

применять колхицин в

сочетании с комбинацией

дарунавир/ритонавир.

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Артеметер/ AUC артеметера ↓ 16 % Комбинация дарунавир/

Лумефантрин 80/480 мг, C min артеметера ↔ ритонавир может

6 доз через 0, 8, 24, 36, С mах артеметера ↓ 18 % применяться в сочетании

AUC дигидроартемизинина ↓ 18 %

48 и 60 часов с артеметером/

C дигидроартемизинина ↔

min лумефантрином без

С дигидроартемизинина ↓ 18 %

mах коррекции дозы; тем не

AUC лумефантрина ↑ 175 %

менее, вследствие

34

C лумефантрина ↑ 126 % повышения

min

С mах лумефантрина ↑ 65 % концентрации

AUC дарунавира ↔ лумефантрина данную

C дарунавира ↓ 13 %

min комбинацию следует

С дарунавира ↔

mах применять с

осторожностью.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рифампицин Не изучалось. Применение

Рифапентин Рифапентин и рифампицин рифапентина с

являются мощными индукторами комбинацией дарунавир/

изофермента CYP3A, они ритонавир не

вызывали выраженное снижение рекомендуется.

концентраций других ингибиторов Противопоказана

протеаз, что может приводить к комбинированная

вирусологической терапия рифампицином с

неэффективности и развитию комбинацией дарунавир/

резистентности (индукция ритонавир.

ферментов CYP450). В ходе

попыток преодолеть снижение

концентрации посредством

повышения дозы других

ингибиторов протеаз в сочетании с

низкими дозами ритонавира

наблюдалась высокая частота

реакций со стороны печени,

связанных с рифампицином.

Рифабутин AUC*** рифабутина ↑ 55 % Пациентам, получающим

150 мг 1 раз в 2 дня C *** рифабутина ↑ Н/О комбинацию дарунавир/

min

С *** рифабутина ↔ ритонавир,

mах

AUC дарунавира ↑ 53 % рекомендуется снижение

C дарунавира ↑ 68 % дозы рифабутина на 75 %

min

С дарунавира ↑ 39 % от обычной дозы

mах

*** сумма активных производных 300 мг/сут (например,

рифабутина (исходный препарат 150 мг через день), а

+25-О-дезацетильный метаболит). также более частый

В исследовании взаимодействия мониторинг по поводу

наблюдались сравнимые суточные связанных с

системные концентрации рифабутином

рифабутина при приеме в дозе нежелательных явлений.

300 мг 1 раз в сутки в виде В случае проблем со

монотерапии и 150 мг через день в стороны безопасности

сочетании с комбинацией необходимо рассмотреть

дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 дальнейшее увеличение

раза в сутки) с примерно интервала между

десятикратным увеличением приемами рифабутина

суточного уровня активного и/или мониторинг

метаболита (25-О- концентрации

дезацетилрифабутина). Кроме рифабутина.

того, AUC суммы активных Необходимо изучить

производных рифабутина официальные

(исходного препарата +25-О- рекомендации по

дезацетильного метаболита) надлежащей терапии

35

повысилась в 1,6 раза, в то время туберкулеза у ВИЧ-

как значение С оставалось инфицированных

mах

сопоставимым. пациентов.

В настоящее время отсутствуют На основании профиля

данные по сравнению со безопасности

стандартной дозой 150 мг раз в комбинации дарунавир/

сутки. ритонавир увеличение

Рифабутин является индуктором и дозы ритонавира на фоне

субстратом изофермента CYP3A. терапии рифабутином не

При совместном применении требует коррекции дозы

комбинации дарунавир/ритонавир комбинации дарунавир/

с рифабутином (150 мг через день) ритонавир.

наблюдалось повышение На основании

системной концентрации фармакокинетического

дарунавира. моделирования это

снижение дозы на 75 %

также касается

пациентов, получающих

рифабутин в дозе,

отличающейся от

300 мг/сут.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Дазатиниб Не изучалось. При совместном

Нилотиниб Предполагается, что комбинация применении этих

Винбластин дарунавир/ритонавир будет лекарственных

Винкристин повышать концентрацию этих препаратов с

противоопухолевых препаратов в комбинацией дарунавир/

плазме (ингибирование ритонавир возможно

изофермента CYP3A). повышение их

концентрации, таким

образом, возможно

увеличение

нежелательных

явлений, обычно

наблюдаемых при

применении данных

лекарственных средств.

Необходимо соблюдать

осторожность при

назначении какого-либо

из этих

противоопухолевых

препаратов в сочетании с

комбинацией

дарунавир/ритонавир.

Эверолимус Совместное применение

Иринотекан эверолимуса или

иринотекана с

комбинацией дарунавир/

ритонавир не

рекомендуется.

36

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ/НЕЙРОЛЕПТИКИ

Кветиапин Не изучалось. Совместное применение

Предполагается, что комбинация комбинации дарунавир/

дарунавир/ритонавир повысит ритонавир с кветиапином

концентрацию этого противопоказано,

антипсихотического препарата в поскольку возможно

плазме (ингибирование увеличение связанной с

изофермента CYP3A). кветиапином

токсичности. Повышение

концентрации

кветиапина может

приводить к коме.

Перфеназин Не изучалось. В случае совместного

Рисперидон Предполагается, что комбинация применения этих

Тиоридазин дарунавир/ритонавир повысит препаратов с

концентрацию этих комбинацией дарунавир/

антипсихотических препаратов в ритонавир может

плазме (ингибирование потребоваться снижение

изоферментов CYP3A, CYP2D6 и их дозы.

(или) Р-гликопротеина).

Пимозид Совместное применение

Сертиндол комбинации дарунавир/

Луразидон ритонавир с

луразидоном, пимозидом

или сертиндолом

противопоказано.

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Карведилол Не изучалось. При совместном

Метопролол Предполагается, что комбинация применении комбинации

Тимолол дарунавир/ритонавир повысит дарунавир/ритонавир с

концентрацию этих бета-адреноблокаторами

адреноблокаторов в плазме рекомендуется

(ингибирование изофермента клинический

CYP2D6). мониторинг. Следует

решить вопрос о

снижении дозы бета-

адреноблокатора.

БЛОКАТОРЫ «МЕДЛЕННЫХ» КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Амлодипин Не изучалось. При совместном

Дилтиазем Можно предположить, что применении этих

Фелодипин комбинация дарунавир/ритонавир препаратов с

Никардипин может повысить концентрацию комбинацией дарунавир/

Нифедипин блокаторов «медленных» ритонавир

Верапамил кальциевых каналов в плазме рекомендуется

(ингибирование изоферментов клинический

CYP3A и (или) CYP2D6). мониторинг

терапевтических и

побочных эффектов.

37

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

Глюкокортикостероиды, Флутиказон: в клиническом При совместном

метаболизируемые в исследовании, в котором применении комбинации

первую очередь CYP3A ритонавир в дозе 100 мг в капсулах дарунавир/ритонавир и

(в том числе 2 раза в сутки применяли в глюкокортикостероидов,

бетаметазон, будесонид, сочетании с 50 мкг флутиказона метаболизируемых

флутиказон, мометазон, пропионата интраназально (4 раза CYP3A (например,

преднизон, в сутки) в течение 7 дней у флутиказона пропионата

триамцинолон) здоровых добровольцев или других

наблюдалось существенное ингаляционных или

повышение концентраций назальных

флутиказона пропионата в плазме, глюкокортикостероидов),

в то время как концентрации может возрастать риск

эндогенного кортизола снижались развития системных

примерно на 86 % (90 % эффектов

доверительный интервал 82–89 %). глюкокортикостероидов,

При ингаляционном применении включая синдром

флутиказона могут наблюдаться Кушинга и супрессию

более выраженные эффекты. У надпочечников.

пациентов, получающих Применение

ритонавир и флутиказон одновременно с

ингаляционно или интраназально, метаболизируемыми

отмечались системные CYP3A

глюкокортикостероидные глюкокортикостероида-

эффекты, включая синдром ми не рекомендуется, за

Кушинга и супрессию исключением случаев,

надпочечников. Эффекты высокой когда потенциальная

концентрации флутиказона на польза для пациента

концентрацию ритонавира в превышает риск. В таких

плазме неизвестны. случаях следует

Другие глюкокортикостероиды: наблюдать за пациентами

лекарственные взаимодействия не на предмет системных

изучались. Концентрации этих эффектов

препаратов в плазме могут глюкокортикостероидов.

возрастать при одновременном Следует рассмотреть,

применении комбинации особенно в случае

дарунавир/ритонавир, приводя к необходимости

снижению концентрации длительного

кортизола в сыворотке. применения,

альтернативные

глюкокортикостероиды,

менее зависимые от

метаболизма CYP3A,

например, беклометазон

для интраназального или

ингаляционного

применения.

Дексаметазон Не изучалось. Дексаметазон в качестве

(системно) Дексаметазон может снижать системного препарата

концентрацию дарунавира в следует применять с

плазме (индукция изофермента осторожностью в

CYP3A).

38

сочетании с комбинацией

дарунавир/ритонавир.

АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Бозентан Не изучалось. При совместном

Совместное применение бозентана применении комбинации

с комбинацией дарунавир/

дарунавир/ритонавир

ритонавир может повышать

рекомендуется

концентрацию бозентана в плазме.

мониторинг

Бозентан может снижать

переносимости

концентрацию дарунавира и

бозентана.

ритонавира в плазме (индукция

CYP3A).

АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ

ГЕПАТИТА С

Ингибиторы протеазы NS3-4A

Боцепревир AUC боцепревира ↓ 32 % Комбинацию дарунавир/

800 мг 3 раза в сутки C боцепревира ↓ 35 % ритонавир не

min

С боцепревира ↓ 25 % рекомендуется

mах

AUC дарунавира ↓ 44 % применять в сочетании с

C дарунавира ↓ 59 % боцепревиром.

min

С дарунавира ↓ 36 %

mах

Глекапревир/ Совместное применение Совместное применение

пибрентасвир комбинации дарунавир/ритонавир комбинации дарунавир/

в сочетании с комбинацией ритонавир с

глекапревир/пибрентасвир может комбинацией

повысить концентрацию глекапревир/

глекапревира и пибрентасвира в пибрентасвир не

плазме (ингибирование Р- рекомендуется.

гликопротеина, белка

резистентности рака молочной

железы (ВСRР) и (или)

ОАТР1В1/3).

Симепревир AUC симепревира ↑ 159 % Комбинацию дарунавир/

C симепревира ↑ 358 % ритонавир не

min

С симепревира ↑ 79 % рекомендуется

mах

AUC дарунавира ↑ 18 % применять в сочетании с

C дарунавира ↑ 31 % симепревиром.

min

С дарунавира ↔

mах

Доза симепревира в этом

исследовании взаимодействия

составляла 50 мг при совместном

применении с дарунавиром/

ритонавиром и 150 мг в группе

монотерапии симепревиром.

Элбасвир/гразопревир Предполагается, что комбинация Комбинацию дарунавир/

дарунавир/ритонавир повысит ритонавир

концентрацию гразопревира в противопоказано

плазме (ингибирование применять в сочетании с

изоферментов CYP3A и ОАТР1В). комбинацией элбасвир/

гразопревир.

Телапревир AUC телапревира ↓ 35 % Комбинацию

750 мг каждые 8 часов C телапревира ↓ 32 % дарунавир/ритонавир

min

39

С телапревира ↓ 36 % противопоказано

mах

AUC дарунавира ↓ 40 % применять в сочетании с

C дарунавира ↓ 42 % телапревиром.

min

С дарунавира ↓ 40 %

mах

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Зверобой Не изучалось. Комбинацию дарунавир/

продырявленный Предполагается, что зверобой ритонавир

(Hypericum perforatum) продырявленный будет снижать противопоказано

концентрацию дарунавира и применять в сочетании с

ритонавира в плазме (индукция препаратами,

CYP450). содержащими экстракт

зверобоя

продырявленного

(Hypericum perforatum).

Если пациент уже

получает зверобой

продырявленный,

необходимо его отменить

и, по возможности,

провести анализ уровня

вирусов.

Концентрация

дарунавира (а также

ритонавира) может

повыситься при отмене

зверобоя

продырявленного.

Данный индуцирующий

эффект может

сохраняться в течение по

крайней мере 2 недель

после отмены зверобоя

продырявленного.

ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗЫ (СТАТИНЫ)

Ловастатин Не изучалось. Повышение

Симвастатин Предполагается значительное концентрации

повышение концентраций ловастатина или

ловастатина и симвастатина в симвастатина в плазме

плазме при совместном может вызвать

применении с дарунавиром и миопатию, в том числе

низкими дозами ритонавира рабдомиолиз. Таким

(ингибирование изофермента образом, совместное

CYP3A). применение комбинации

дарунавир/ритонавир с

ловастатином или

симвастатином

противопоказано.

Аторвастатин AUC аторвастатина ↑ в 3–4 раза В случае применения

10 мг 1 раз в сутки C min аторвастатина ↑ в ≈ 5,5–10 раз аторвастатина с

С mах аторвастатина ↑ в ≈ 2 раза комбинацией дарунавир/

ритонавир

рекомендуемая

40

начальная доза

аторвастатина составляет

10 мг 1 раз в сутки.

Возможно постепенное

повышение дозы

аторвастатина в

соответствии с

клиническим ответом.

Правастатин AUC правастатина ↑ 81 %* Если требуется

40 мг однократно C min правастатина Н/О совместное применение

С mах правастатина ↑ 63 % правастатина с

*-в ограниченной субпопуляции комбинацией дарунавир/

пациентов наблюдалось ритонавир,

увеличение до 5 раз рекомендуется начинать

с минимальной

возможной дозы

правастатина с титрацией

до желаемого

клинического эффекта с

мониторингом

безопасности.

Розувастатин AUC розувастатина ↑ 48 %* Если требуется

10 мг 1 раз в сутки С mах розувастатина ↑ 144 %* совместное применение

• на основании опубликованных розувастатина с

данных комбинацией дарунавир/

ритонавир,

рекомендуется начинать

с минимальной

возможной дозы

розувастатина с

титрацией до желаемого

клинического эффекта с

мониторингом

безопасности.

ДРУГИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Ломитапид Комбинация дарунавир/ритонавир Совместное

может повышать концентрацию использование

ломитапида при совместном

комбинации дарунавир/

использовании (ингибирование

ритонавир и ломитапида

изофермента CYP3A).

противопоказано.

БЛОКАТОРЫ Н -ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

2

Ранитидин #AUC дарунавира ↔ Комбинацию дарунавир/

150 мг 2 раза в сутки #C дарунавира ↔ ритонавир можно

min

#С дарунавира ↔ применять в сочетании с

mах

блокаторами Н -

2

гистаминовых

рецепторов без

коррекции дозы.

ИММУНОСУПРЕССАНТЫ

Циклоспорин Не изучалось. Концентрация этих В случае совместного

Сиролимус иммунодепрессантов может применения

Такролимус повыситься при совместном рекомендуется

41

применении с комбинацией терапевтический

дарунавир/ритонавир мониторинг

(ингибирование изофермента концентрации

CYP3A). иммуносупрессантов.

Эверолимус Совместное применение

эверолимуса с

комбинацией дарунавир/

ритонавир не

рекомендуется.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Салметерол Не изучалось. Совместное применение

Совместное применение салметерола с

салметерола и дарунавира с комбинацией дарунавир/

низкими дозами ритонавира может ритонавир не

привести к повышению рекомендуется. В

концентрации салметерола в результате

плазме. использования этой

комбинации возможно

повышение риска

сердечно-сосудистых

нежелательных явлений,

связанных с

салметеролом, включая

удлинение интервала QT,

сильное сердцебиение и

синусовую тахикардию.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ/ТЕРАПИЯ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Метадон AUC R(-) метадона ↓ 16 % В начале совместного

индивидуальные дозы в C R(-) метадона ↓ 15 % применения с

min

диапазоне от 55 до 150 мг С R(-) метадона ↓ 24 % комбинацией дарунавир/

mах

1 раз в сутки ритонавир коррекция

дозы метадона не

требуется. Тем не менее,

в случае совместного

применения на

протяжении более

длительного периода

времени может

потребоваться изменение

дозы метадона

вследствие индукции его

метаболизма под

действием ритонавира.

Таким образом,

рекомендуется

клинический

мониторинг, поскольку у

некоторых пациентов

может потребоваться

коррекция

поддерживающей

терапии.

42

Бупренорфин/налоксон AUC бупренорфина ↓ 11 % Клиническая значимость

8/2 мг – 16/4 мг C бупренорфина ↔ увеличения параметров

min

1 раз в сутки С бупренорфина ↓ 8 % фармакокинетики

mах

AUC норбупренорфина ↑ 46 % норбупренорфина не

C норбупренорфина ↑ 71 % установлена.

min

С норбупренорфина ↑ 36 % При совместном

mах

AUC налоксона ↔ применении с

C налоксона Н/О комбинацией

min

С налоксона ↔ дарунавир/ритонавир

mах

коррекция дозы

бупренорфина может не

потребоваться, тем не

менее, рекомендуется

тщательный

клинический мониторинг

на предмет симптомов

опиатной токсичности.

Фентанил Совместное применение При совместном

Оксикодон комбинации дарунавир/ритонавир применении комбинации

Трамадол с фентанилом, оксикодоном, или дарунавир/ритонавир с

трамадолом может повысить

фентанилом,

концентрацию этих анальгетиков

оксикодоном и

(ингибирование изоферментов

трамадолом

CYP2D6 и (или) CYP3A).

рекомендуется

клинический

мониторинг.

ЭСТРОГЕН-СОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Этинилэстрадиол AUC этинилэстрадиола ↓ 44 % Если эстроген-

Норэтиндрон C этинилэстрадиола ↓ 62 % содержащие

min

35 мкг/1 мг 1 раз в сутки С этинилэстрадиола ↓ 32 % контрацептивы

mах

AUC норэтиндрона ↓ 14 % применяются в

C норэтиндрона ↓ 30 % сочетании с комбинацией

min

С норэтиндрона ↔ дарунавир/ритонавир,

mах

Дроспиренон Влияние комбинации дарунавир/ рекомендуется

Этинилэстрадиол ритонавир на концентрацию использование

3 мг/0,02 мг 1 раз в сутки дроспиренона не изучено. альтернативных или

дополнительных средств

контрацепции. За

пациентками,

получающими эстрогены

в качестве

заместительной

гормональной терапии,

необходимо наблюдать

на предмет симптомов

эстрогеновой

недостаточности.

При совместном

применении комбинации

дарунавир/

ритонавир с

дроспиренон-

43

содержащими

препаратами

рекомендуется

клинический мониторинг

в связи с риском развития

гиперкалиемии.

АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Налоксегол Не изучалось. Совместное применение

комбинации дарунавир/

ритонавир и налоксегола

противопоказано.

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА (ФДЭ-5)

Для лечения В исследовании взаимодействия# Применение аванафила в

эректильной сопоставимые системные сочетании с комбинацией

дисфункции концентрации силденафила дарунавир/

Аванафил наблюдались после однократного ритонавир

Силденафил приема силденафила в дозе 100 мг противопоказано.

Тадалафил в виде монотерапии и в дозе 25 мг Другие ингибиторы

Варденафил в сочетании с комбинацией ФДЭ-5 для лечения

дарунавир/ритонавир. эректильной дисфункции

в сочетании с

комбинацией

дарунавир/ритонавир

следует применять с

осторожностью. Если

показано сопутствующее

применение комбинации

дарунавир/ритонавир с

силденафилом,

варденафилом или

тадалафилом,

рекомендуется прием

силденафила в разовой

дозе не выше 25 мг за

48 часов, варденафила в

разовой дозе не выше

2,5 мг за 72 часа или

тадалафила в разовой

дозе не выше 10 мг за

72 часа.

Для лечения легочной Не изучалось. Совместное Безопасная и

артериальной применение силденафила или эффективная доза

гипертензии тадалафила в качестве препаратов силденафила для лечения

Силденафил для лечения легочной легочной артериальной

Тадалафил артериальной гипертензии и гипертензии при

комбинации дарунавир/ритонавир применении в сочетании

может приводить к повышению с комбинацией

концентрации силденафила или дарунавир/ритонавир не

тадалафила в плазме установлена.

(ингибирование фермента CYP3A). Потенциально возможно

увеличение связанных с

силденафилом

44

нежелательных явлений

(включая зрительные

расстройства,

гипотензию, длительную

эрекцию и синкопальное

состояние).

Таким образом,

сопутствующее

применение комбинации

дарунавир/ритонавир и

силденафила для лечения

легочной артериальной

гипертензии

противопоказано.

Совместное применение

тадалафила для лечения

легочной артериальной

гипертензии с

комбинацией дарунавир/

ритонавир не

рекомендуется.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ

Омепразол # AUC дарунавира ↔ Комбинацию дарунавир/

20 мг 1 раз в сутки # C min дарунавира ↔ ритонавир можно

# С mах дарунавира ↔ применять в сочетании с

ингибиторами протонной

помпы без коррекции

дозы.

СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Буспирон Не изучалось. При совместном

Клоразепат Седативные/ применении комбинации

Диазепам снотворные препараты в дарунавир/ритонавир с

Эстазолам значительном объеме этими седативными/

Флуразепам метаболизируются изоферментом снотворными средствами

Мидазолам CYP3A. рекомендуется

(парентерально) Совместное применение с клинический

Золпидем комбинацией дарунавир/ мониторинг, кроме того,

ритонавир может вызвать следует решить вопрос о

значительное повышение снижении дозы этих

концентрации этих препаратов. препаратов.

При совместном применении Если мидазолам

мидазолама парентерально с парентерально будет

комбинацией дарунавир/ применяться в сочетании

ритонавир возможно значительное с комбинацией

повышение концентрации этого дарунавир/ритонавир,

бензодиазепина. Данные по лечение необходимо

совместному применению начинать в условиях

мидазолама парентерально с отделения интенсивной

другими ингибиторами протеазы терапии (ОИТ) или в

указывают на возможность аналогичных условиях, в

повышения концентрации которых может быть

мидазолама в плазме в 3–4 раза. обеспечен тщательный

45

клинический мониторинг

и надлежащая терапия в

случае угнетения

дыхательного центра

и/или длительной

седации. Следует решить

вопрос о коррекции дозы

мидазолама, в

особенности в случае

применения этого

препарата более чем

однократно.

Мидазолам (перорально) Применение комбинации

Триазолам дарунавир/ритонавир с

триазоламом или

мидазоламом перорально

противопоказано.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ТЕРАПИИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ЭЯКУЛЯЦИИ

Дапоксетин Нет данных. Совместное применение

комбинации дарунавир/

ритонавир и дапоксетина

противопоказано.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ УЧАЩЕННОГО МОЧЕИСПУСКАНИЯ И

НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ

Фезотеродин Нет данных. Следует соблюдать

Солифенацин осторожность при

совместном применении

комбинации дарунавир/

ритонавир с указанными

препаратами.

Необходимо наблюдение

за нежелательными

явлениями, связанными с

фезотеродином и

солифенацином,

возможно, потребуется

снижение дозы

указанных препаратов.

Примечания:

# Исследования проводились с дозами дарунавира ниже рекомендованных или с другим режимом

дозирования.

** Эффективность и безопасность применения дарунавира с ритонавиром 100 мг и любыми другими

ингибиторами ВИЧ (например, (фос)ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) у ВИЧ-

инфицированных пациентов не установлена. Согласно текущим рекомендациям по лечению ВИЧ-

инфицированных пациентов, режимы терапии, включающие 2 ингибитора протеазы, как правило, не

рекомендуются.

Исследование проводилось с использованием тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.

46

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и

CYP2D6, а также ингибиторами P-гликопротеина. Одновременное

применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые

метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4, CYP2D6 и

переносятся P-гликопротеином может приводить к повышению концентрации

таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться

их терапевтические и побочные эффекты.

Дарунавир и ритонавир метаболизируются изоферментом CYP3A.

Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A,

может увеличить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего

уменьшится концентрация дарунавира в плазме.

Одновременный прием препаратов, ингибирующих CYP3A, может уменьшить

клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего увеличится концентрация

дарунавира и ритонавира в плазме.

Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с

комбинацией лопинавир/ритонавир, рифампицином и растительными

препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum

perforatum) противопоказано. Применение эфавиренза совместно с

комбинацией дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки может

53

приводить к достижению недостаточного значения C – дарунавира. Если

min

эфавиренз необходимо применять совместно с комбинацией

дарунавир/ритонавир, то целесообразно применять комбинацию

дарунавир/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки. У пациентов, получающих

терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3A и

Р-гликопротеина, отмечались жизнеугрожающие и смертельные

лекарственные взаимодействия.

Вспомогательные вещества

Таблетки САЛДУВИР® (дозировки 400 мг, 600 мг) содержат алюминиевый

лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110), который может

вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами,

механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации

дарунавир/ритонавир на способность управлять транспортными средствами и

механизмами. Однако, необходимо принимать во внимание тот факт, что у

некоторых пациентов во время лечения, включающего прием комбинации

дарунавир/ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении

головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов

деятельности.

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные

антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не

предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем. Пациентам

следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер

предосторожности.

На фоне терапии препаратом необходимо проводить регулярную оценку

вирусологического ответа. В случае отсутствия или потери вирусологического

ответа необходимо провести исследование на наличие резистентности.

Дарунавир преимущественно связывается с альфа-1-кислым гликопротеином

плазмы.

Степень связывания зависит от концентрации свободного альфа-1-кислого

гликопротеина.

Таким образом, нельзя исключать влияние препаратов с большим сродством к

альфа-1-кислому гликопротеину плазмы на концентрацию свободного

дарунавира.

Пациенты, ранее получавшие лечение – прием препарата 1 раз в сутки

Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться с частотой 1 раз в

сутки у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы и имеющих, по

крайней мере, одну мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру

(V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V) или с

плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 ≥ 100 000 копий/мл и количеством CD4+

клеток < 100 × 106/л. Применение комбинации дарунавир/ритонавир

совместно с оптимизированной базовой терапией (ОБТ), включающей 2 и

более препарата класса НИОТ, не изучалось у таких пациентов. Данные о

применении у пациентов с ВИЧ-1 других групп, за исключением группы В,

ограничены.

Пациенты пожилого возраста

Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в

возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать

47

осторожность при лечении таких пациентов препаратом САЛДУВИР®,

поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают

сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию.

Прием с ритонавиром

Дарунавир всегда следует назначать с низкой дозой ритонавира в качестве

средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в

комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Поэтому перед

началом терапии дарунавиром необходимо ознакомиться с общей

характеристикой лекарственного препарата/инструкцией по медицинскому

применению ритонавира.

Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира

составила примерно 37 % и увеличилась примерно до 82 % после приема

дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный

эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился

примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после

приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг

ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат САЛДУВИР®

необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в

качестве фармакокинетического усилителя.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению

концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не

рекомендуется повышать.

Беременность

Препарат САЛДУВИР® следует использовать во время беременности только в

том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. При

совместном применении с препаратами, которые могут привести к снижению

концентрации дарунавира у беременных женщин, следует соблюдать

осторожность.

Кожные реакции тяжелой степени

У 0,4 % пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные

48

реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или

увеличением активности печеночных трансаминаз. DRESS-синдром

(лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром

Стивенса-Джонсона фиксировался редко (< 0,1%). В пострегистрационном

периоде сообщалось о развитии токсического эпидермального некролиза и

острого генерализованного экзантематозного пустулеза. При возникновении

признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого

течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием,

усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями

ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией и др.)

прием препарата САЛДУВИР® необходимо немедленно прекратить.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную

терапию и принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию

дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по

отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Применение препарата

САЛДУВИР® пациентами с аллергией на сульфонамиды должно

производиться с осторожностью.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с заболеваниями печени

Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с

тяжелым нарушением функции печени отсутствуют, следовательно, дать

специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Прием комбинации дарунавир/ритонавир противопоказан у пациентов с

тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры

при применении дарунавира у пациентов с нарушением функции печени

легкой и умеренной степени (класс А и В по Чайлд-Пью) сравнимы с

параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с нарушениями

функции печени легкой и умеренной степени (класс А и В по Чайлд-Пью) не

49

требуется, однако следует с осторожностью применять комбинацию

дарунавир/ритонавир у этих пациентов.

Гепатотоксичность

При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие

гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например,

острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5 %

пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У

пациентов с нарушениями функции печени, в том числе с хроническим

активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых

побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных

показателей перед назначением комбинированной терапии

дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность

контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим

гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная

активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых

нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией

дарунавир/ритонавир.

В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести

(в том числе клинически значимое увеличение активности печеночных

ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота,

желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени,

гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены

терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у

пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не

уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания

с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют

существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

50

Пациенты с гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные

гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типов А и В, леченных

ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор

свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение

ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось

после временной приостановки. Было высказано предположение о причинно-

следственной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением

кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не

установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию

дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления

кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы

протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета,

гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного

диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде

случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место

сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения

препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или

гипергликемии.

Вес и метаболические параметры

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-

инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани

(липодистрофию). У пациентов, получающих антиретровирусную терапию,

может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня

липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с

контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было доказано,

что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения,

однако, не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с

51

проведением антиретровирусной терапии. В настоящее время нет данных об

отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом неясен.

Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и

ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными

ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения

липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с

длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими

ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-

инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты,

необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения

жира. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови необходимо

следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ-

инфекцией. Нарушения липидного обмена необходимо лечить

соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование

глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжелая степень

иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи

остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней

стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную

антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о

необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей

в суставах, скованности в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале

комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление

воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные

оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим

осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции

наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной

52

антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести

цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные

микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis

jirovecii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и

проводить соответствующую терапию.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный

гепатит) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома

восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания

может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы

после начала терапии.

Не хранить при температуре выше 25 °С. Хранить в оригинальной упаковке

(пачке).

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения

ООО «ПРОМОМЕД РУС», Российская Федерация

Адрес: 129090, г. Москва, проспект Мира, дом 13, строение 1, офис 13

АО «Биохимик», Российская Федерация

Юридический адрес: 430030, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Васенко,

д. 15А

Адрес места производства: 430030, Республика Мордовия, г. Саранск,

ул. Васенко, д. 15А

Телефон: +7 (8342) 38-03-68

Электронная почта: biohimic@promomed.pro

Адрес в сети интернет: promomed.ru

Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «ПРОМОМЕД РУС», Российская Федерация

55

Адрес: 129090, г. Москва, проспект Мира, дом 13, строение 1, офис 13

Телефон: +7 (495) 640-25-28

Телефон: 8 800 222 95 63; 8 800 777 86 04 (круглосуточно)

Электронная почта: hot_line@promomed.pro

56