Таутакс

Состав на 1 мл концентрата

Действующее вещество:

Доцетаксел (в пересчете на безводное вещество) 20 мг

Вспомогательные вещества:

Полисорбат − 80 0,5 мл

Лимонная кислота безводная до рН 3,0-4,5

Этанол (этанол абсолютированный, этанол до 1 мл

безводный)

Прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства; алкалоиды

растительного происхождения и другие природные вещества; таксаны.

Код АТХ: L01CD02

Фармакологические свойства

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл.

По 1 мл, 2 мл, 4 мл, 5 мл, 5,5 мл, 6 мл, 6,25 мл, 7,5 мл и 8 мл во флаконы из стекла I

гидролитического класса, герметично укупоренные резиновыми пробками с внутренним

инертным фторполимерным покрытием, с обкаткой алюминиевыми или алюмо-

пластиковыми колпачками.

По 1 флакону с инструкцией по применению помещают в пачку из картона или в пачку с

перегородками или специальными гнездами из картона.

По 3 или 5 флаконов с инструкцией по применению помещают в пачку с перегородками

или специальными гнездами из картона.

По 20, 35, 50 флаконов с равным количеством инструкций по применению помещают в

коробку из картона (для стационаров).

Механизм действия

Доцетаксел − противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы

таксоидов). Стабилизирует тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что

нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое

время сохраняется в клетках, где его концентрация достигает высоких значений. Кроме

того, доцетаксел оказался активным в отношении некоторых клеток, продуцирующих в

избыточном количестве Р-гликопротеин (p-gP), который кодируется геном множественной

устойчивости к химиотерапевтическим препаратам. In vivo доцетаксел имеет широкий

спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток

человека.

Фармакодинамические эффекты

Эффективность доцетаксела была доказана в клинических исследованиях при раке

молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном

раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика у взрослых

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехфазной

фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α, β или γ фаз равными

4 мин, 36 мин и 11,1 ч соответственно.

Абсорбция

Одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м2 средние значения максимальной

концентрации (С ) доцетаксела в плазме крови составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей

max

площадью под кривой «концентрация-время» (AUC) 4,6 мкг•ч/мл.

Распределение

Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии

составляли 21 л/ч/м2 и 113 л соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у

разных пациентов различались приблизительно на 50 %.

Биотрансформация

Доцетаксел более чем на 95 % связывается с белками плазмы крови. Доцетаксел после

окисления трет-бутиловой эфирной группы с помощью изоферментов цитохрома Р450.

Элиминация

После окисления доцетаксел в течение 7 дней выводится через почки с мочой (6 %

введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт с калом (75 % введенной дозы). Около

80 % от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов

(основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в

очень незначительном количестве — в неизменном виде.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. При слабо и

умеренно выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы

(АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≥ 1,5 верхних границ нормы (ВГН) в сочетании

с активностью щелочной фосфатазы ≥ 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в

среднем на 27 %.

2

При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется. Сведения

о его клиренсе при выраженной задержке жидкости отсутствуют.

При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и

концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме крови.

Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не

изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (С , AUC), а доцетаксел, в свою

maх

очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита

капецитабина (5’-DFUR). Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с

цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии.

Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузии доцетаксела,

не отличался от такового при введении одного цисплатина. Преднизон не влияет на

фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации

дексаметазоном. Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом

не изменяет их фармакокинетических показателей.

Фармакокинетика у детей

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии

доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым

у взрослых.

Рак молочной железы (РМЖ):

Адъювантная и неоадъювантная терапия:

Адъювантная терапия

− Операбельный РМЖ (препарат Таутакс® в комбинации с доксорубицином и

циклофосфамидом):

• Операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов

• Операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток,

которым показано проведение химиотерапии согласно установленным

международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий

РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития

рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и

прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень

злокачественности опухоли (степень 2−3), возраст менее 35 лет)

3

− Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и

циклофосфамид с последующим применением препарата Таутакс® в комбинации с

трастузумабом (схема АС ТН))

Неоадъювантная терапия

− Операбельный и местно-распространенный РМЖ (доксорубицин и циклофосфамид

с последующим применением препарата Таутакс®)

− Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ

• Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ (препарат Таутакс® в

комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии)

• Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией НЕR2 (препарат Таутакс®

в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии)

• Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности

предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие

средства (препарат Таутакс® в монотерапии)

• Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности

предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Таутакс®

в комбинации с капецитабином)

Немелкоклеточный рак легкого:

− Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при

неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Таутакс® в

монотерапии)

− Нерезектабельный местно-распространенный или метастатический

немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином; в комбинации с

карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на

цисплатине терапии, терапия 1-ой линии)

Рак яичников:

− Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии

1-ой линии (доцетаксел в монотерапии, терапия 2-ой линии)

Рак предстательной железы:

− Метастатический, кастрационно-резистентный рак предстательной железы (в

комбинации с преднизоном или преднизолоном)

− Метастатический, гормоно-чувствительный рак предстательной железы (в

комбинации с антиандрогенной терапией (ААТ) с преднизоном или преднизолоном

или без преднизона или преднизолона)

Рак желудка (аденокарцинома):

4

− Метастатическая аденокарцинома желудка, включая аденокарциному зоны

пищеводно-желудочного перехода (в комбинации с цисплатином и фторурацилом,

терапия 1-ой линии)

Рак головы и шеи:

− Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (доцетаксел в

комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия)

− Выраженные реакции повышенной чувствительности на доцетаксел или другие

компоненты препарата

− Количество нейтрофилов в периферической крови <1500/мкл

− Выраженные нарушения функции печени

− Беременность и период грудного вскармливания

− Детский возраст до 18 лет

При применении доцетаксела в комбинации с другими препаратами следует также

учитывать противопоказания к их применению.

− При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4

(например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром,

нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином,

вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)

− При одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих

изоферменты CYP3A, или метаболизирующихся с помощью изоферментов CYP3A,

таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам, получающим лечение доцетакселом,

рекомендуется избегать наступления беременности и зачатия ребенка, а также немедленно

информировать лечащего врача, если это произойдет.

В связи с генотоксическим действием доцетаксела женщинам репродуктивного возраста

рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения

доцетакселом и в течение не менее 2 месяцев после окончания терапии.

5

Мужчинам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения

доцетакселом и в течение не менее 4 месяцев после окончания химиотерапии.

Беременность

Препарат противопоказан в период беременности. Женщинам в случае возникновения у

них беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему

врачу.

Лактация

Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

В исследованиях на животных было показано, что доцетаксел может нарушать мужскую

фертильность (способность к зачатию). Поэтому мужчинам перед началом лечения

доцетакселом следует рассмотреть возможность консервации спермы.

Лечение препаратом Таутакс® следует проводить только под наблюдением врача,

имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях

специализированного стационара.

Для предупреждения реакций гиперчувствительности, а также с целью уменьшения

задержки жидкости всем пациентам, получающим препарат Таутакс® (кроме пациентов с

раком предстательной железы, рекомендации по премедикации для которых см. ниже), в

случае отсутствия противопоказаний до его введения проводится премедикация

глюкокортикостероидом, например, дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг два

раза в сутки), в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата Таутакс®.

У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной

железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном,

проводится премедикация дексаметазоном внутрь в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала

введения препарата Таутакс®.

У пациентов с метастатическим гормоно-чувствительным раком предстательной железы,

независимо от одновременного использования преднизона или преднизолона, проводится

премедикация дексаметазоном внутрь в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения препарата

Таутакс®.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется

профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Препарат Таутакс® вводится путем одночасовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели.

6

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная терапия

При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и

операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза

препарата Таутакс® составляет 75 мг/м2 через 1 час после введения доксорубицина

(50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели (схема ТАС). Всего 6 циклов (см.

также далее «Коррекция доз при химиотерапии»).

При адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы с

опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы препарата

Таутакс®:

Химиотерапия по схеме АС ТН

 АС (циклы 1−4): доксорубицин (А) 60 мг/м2 с последующим введением

циклофосфамида (С) 600 мг/м2 каждые 3 недели, 4 цикла.

 ТН (циклы 5−8): препарат Таутакс® (Т) 100 мг/м2 1 раз в 3 недели, 4 цикла и

трастузумаб (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:

 Цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла АС):

День 1: трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза),

День 2: препарат Таутакс® 100 мг/м2,

День 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг;

 Циклы 6−8:

День 1: препарат Таутакс® 100 мг/м2 и трастузумаб 2 мг/кг,

День 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг;

Через 3 недели после дня 1 цикла 8: трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 недели.

Лечение трастузумабом в общей сложности в течение 1 года.

Неоадъювантная терапия

Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местно-

распространенным РМЖ рекомендуются указанные ниже дозы препарата Таутакс®:

 АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м2 с последующим введением

циклофосфамида (С) 600 мг/м2 каждые 3 недели, 4 цикла.

 Т (циклы 5-8): препарат Таутакс® (Т) 100 мг/м2 1 раз в 3 недели, 4 цикла.

Местно-распространенный или метастатический РМЖ

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой

линии препарат Таутакс® 75 мг/м2 вводится в комбинации с доксорубицином

50 мг/м2

,

в качестве терапии второй линии рекомендуемая доза препарата Таутакс® в

монотерапии составляет 100 мг/м2. Для комбинации препарат Таутакс® плюс трастузумаб

7

рекомендуемая доза препарата Таутакс® составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели с

еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная внутривенная инфузия препарата

Таутакс® проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба.

Последующие дозы препарата Таутакс® вводятся непосредственно после окончания

внутривенной инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы

трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см.

инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендуемая доза препарата Таутакс® составляет

75 мг/м2 каждые 3 недели, а капецитабина — 1250 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки (в течение

30 мин после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха.

Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см.

инструкцию по применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема

лечения: препарат Таутакс® 75 мг/м2, сразу после него — введение цисплатина 75 мг/м2 в

течение 30–60 мин или карбоплатина (АUC 6 мг/мл/мин) в течение 30–60 мин. Для лечения

после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется

монотерапия препаратом Таутакс® в дозе 75 мг/м2.

Метастатический рак яичников

Для терапии 2-ой линии рака яичников рекомендованная доза препарата Таутакс® —

100 мг/м2 каждые 3 недели в монотерапии.

Рак предстательной железы

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Для лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком

предстательной железы рекомендуемая доза препарата Таутакс® составляет 75 мг/м2

1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон принимают длительно по 5 мг внутрь 2 раза

в сутки.

Метастатический гормоно-чувствительный рак предстательной железы

Для лечения пациентов с метастатическим гормоно-чувствительным раком предстательной

железы рекомендуемая доза препарата Таутакс® составляет 75 мг/м2

1 раз в 3 недели в течение 6 курсов. Преднизон или преднизолон принимают длительно по

5 мг внутрь 2 раза в сутки.

Рак желудка (аденокарцинома)

Для лечения пациентов с аденокарциномой желудка рекомендуемая доза препарата

Таутакс® составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей

8

внутривенной инфузией цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1–3 часов (оба препарата

только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина

проводят 24-часовую внутривенную инфузию фторурацила 750 мг/м2/сутки в течение

5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию

противорвотными препаратами и соответствующее дополнительное введение жидкости

(гидратацию) при введении цисплатина. Для уменьшения риска гематологической

токсичности (см. далее «Коррекция доз при химиотерапии») с профилактической целью

показано введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора

(Г-КСФ).

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию противорвотными средствами, им должна

проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует

проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Все пациенты, у которых

применялись препараты, содержащие доцетаксел, получали антибиотики с

профилактической целью.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией

Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном

плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таутакс® составляет

75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующим введением цисплатина

в дозе 75 мг/м2 в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла

химиотерапии). После этого проводится непрерывная внутривенная инфузия фторурацила

в дозе 750 мг/м2/сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение

4-х циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией

Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и

шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или

при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таутакс® — 75 мг/м2 в

виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5–3-х часовой внутривенной

инфузией цисплатина 100 мг/м2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого

цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила

в дозе 1000 мг/м2/сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего

3 цикла. После химиотерапии пациентам должна быть проведена химиолучевая терапия.

Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила см. инструкции по

применению этих препаратов.

9

Коррекция доз при химиотерапии

Общие рекомендации

Препарат Таутакс® должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови

≥1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижения числа нейтрофилов

<500/мкл длительностью более 1 недели, развития выраженных или кумулятивных

(усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций или выраженной

периферической нейропатии на фоне терапии препаратом Таутакс® доза препарата для

следующих введений должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и/или с 75 мг/м2 до

60 мг/м2. Если подобные реакции сохраняются и при применении препарата Таутакс® в дозе

60 мг/м2, лечение им следует прекратить.

Комбинированная терапия, включающая препарат Таутакс®, для лечения РМЖ

Адъювантная терапия РМЖ

Пациенткам с РМЖ, получающим адъювантную терапию препаратом Таутакс® в

комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС) с целью первичной

профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли

фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах

необходимо уменьшить дозу препарата Таутакс® до 60 мг/м2. У пациенток, у которых

развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы препарата Таутакс®

до 60 мг/м2.

Препарат Таутакс® в химиотерапевтической схеме АС Т

При операбельном и местно-распространенном раке молочной железы после эпизода

фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии по схеме АС Т

необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а

доза препарата Таутакс® в схеме АС Т должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2.

Препарат Таутакс® в химиотерапевтической схеме АС ТН

При операбельном РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной

нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии по схеме АС ТН необходимо с

профилактической целью применять Г-КСФ во всех последующих циклах, а доза препарата

Таутакс® в схеме АС ТН должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2.

Так как в клинической практике наблюдалось развитие нейтропении на первом же цикле

химиотерапии, следует учитывать нейтропенический риск и общепринятые в настоящее

время рекомендации, и при необходимости применять Г-КСФ. В случае развития стоматита

3 или 4 степени тяжести в зависимости от схемы химиотерапии дозу препарата Таутакс® в

схеме АС ТН следует снизить со 100 мг/м2 до 75 мг/м2. Для коррекции дозы трастузумаба

см. информацию в инструкции по применению трастузумаба.

10

Препарат Таутакс® в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Таутакс® см.

инструкцию по медицинскому применению капецитабина. При применении препарата

Таутакс® в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2 степени

тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может

быть отложен до снижения токсичности до 0–1 степени тяжести, при этом во время

следующего цикла лечения вводится 100 % первоначальной дозы. У пациентов с

повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности

3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности

до 0−1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таутакс® возобновляется в дозе

55 мг/м2.

При любом последующем проявлении токсичности или появлении любой токсичности

4 степени тяжести введение препарата Таутакс® должно быть прекращено.

Комбинированная терапия, включающая препарат Таутакс® при немелкоклеточном раке

легкого

Препарат Таутакс® в комбинации с цисплатином или карбоплатином

Для пациентов, которые первоначально получали препарат Таутакс® в дозе 75 мг/м2 в

комбинации с цисплатином или карбоплатином, и у которых количество тромбоцитов в

предыдущем цикле лечения снижалось до 25000/мкл (комбинация с цисплатином), или до

75000/мкл (комбинация с карбоплатином), у пациентов, у которых развилась фебрильная

нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза

препарата Таутакс® в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м2.

Для коррекции дозы цисплатина см. инструкцию по медицинскому применению

цисплатина.

Комбинация препарата Таутакс® с цисплатином и фторурацилом при раке желудка или

раке головы и шеи

Пациенты, получающие препарат Таутакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом,

в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями, должны получать

противорвотные препараты и достаточное дополнительное введение жидкости

(гидратацию). Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять

Г-КСФ. Если несмотря на применение Г-КСФ возникают эпизоды фебрильной

нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу препарата Таутакс® следует

уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При последующем развитии эпизодов осложненной

нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таутакс® с 60 мг/м2 до 45 мг/м2.

При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Таутакс® рекомендуется

11

уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Последующие циклы препарата Таутакс® возможны при

количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл; при упорном сохранении

данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Рекомендованная коррекция доз при развитии токсичности у пациентов, получающих

препарат Таутакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)

Токсичность Коррекция режима дозирования

Диарея 3 степени Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20 %.

тяжести Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Таутакс® на

20 %.

Диарея 4 степени Первый эпизод: уменьшить дозы ФУ и препарата Таутакс® на

тяжести 20 %.

Повторный эпизод: прекратить лечение.

Стоматит/мукозит Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20 %.

3 степени тяжести Повторный эпизод: прекратить только прием ФУ во всех

последующих циклах.

Третий эпизод: уменьшить дозу препарата Таутакс® на 20 %.

Стоматит/мукозит Первый эпизод: прекратить только прием ФУ во всех

4 степени тяжести последующих циклах.

Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Таутакс® на

20 %.

Для получения рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила см. их

инструкции по медицинскому применению.

У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная

нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или

инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется

применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Таутакс® у детей не изучена, имеется

ограниченный опыт применения у детей. Пока не установлена эффективность и

безопасность применения препарата Таутакс® при раке носоглотки у детей и подростков от

1 мес до 18 лет. Препарат Таутакс® не применялся у детей по показаниям: рак молочной

железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка, рак

головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пожилые пациенты

12

С учетом анализа фармакокинетических данных какие-либо специальные рекомендации по

применению препарата Таутакс® у пожилых пациентов отсутствуют.

При комбинации с капецитабином у пациентов 60 лет и старше рекомендуется снижение

дозы капецитабина на 25 % (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Пациенты с нарушением функции печени

Исходя из фармакокинетических данных, полученных для доцетаксела в монотерапии в

дозе 100 мг/м2, у пациентов с активностью АЛТ и/или АСТ >1,5 ВГН, или активностью

щелочной фосфатазы >2,5 ВГН, рекомендуемая доза препарата Таутакс® составляет

75 мг/м2. У пациентов с повышенной концентрацией билирубина (>1 ВГН) и/или

повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышенной активностью

щелочной фосфатазы (>6 ВГН) не может быть рекомендовано снижение дозы, и не следует

без строгих показаний применять препарат Таутакс®.

Комбинация препарата Таутакс® с цисплатином и фторурацилом при лечении пациентов с

раком желудка не применялась у пациентов с повышенной активностью АЛТ и/или АСТ

(>1,5 ВГН) в сочетании с повышенной активностью щелочной фосфатазы (>2,5 ВГН) и в

сочетании с повышенной концентрацией билирубина (>1 ВГН). У таких пациентов не

может быть рекомендовано снижение дозы, и не следует без строгих показаний применять

препарат Таутакс®.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таутакс® в

комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушением функции печени. При

применении доцетаксела у пациентов с нарушением функции печени следует учитывать

наличие этанола в качестве вспомогательного вещества (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Отсутствуют данные по применению препарата Таутакс® у пациентов с тяжелыми

нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузии

Препарат Таутакс® концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл, в формах

выпуска в одном флаконе нельзя применять для одной внутривенной инфузии вместе с

формами выпуска препарата доцетаксел в двух флаконах (концентрат и растворитель).

Концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/мл), в форме выпуска в

одном флаконе не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для

добавления в инфузионный раствор. Каждый флакон предназначен для однократного

применения и должен быть сразу же использован. Если флаконы хранятся в холодильнике,

требуемое количество упаковок препарата следует выдержать при комнатной температуре

(не выше 25 °С) в течение 5 мин перед его использованием для приготовления

13

инфузионного раствора. Необходимый объем концентрата для приготовления

инфузионного раствора препарата Таутакс® 20 мг/мл в соответствии с требуемой дозой в

асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного

шприца, соединенного с иглой калибра 21G, и вводится в мешок для инфузий или флакон,

содержащие 250 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида (введение

концентрата проводится путем однократного введения в емкость с инфузионным раствором

всей необходимой дозы). Если требуемая доза препарата Таутакс® превышает 200 мг, то ее

следует разводить в большем объеме раствора для инфузий, чтобы концентрация

доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать путем его медленного

переворачивания. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч

после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и

обычных условиях освещенности. После приготовления инфузионного раствора в

асептических условиях была продемонстрирована его физическая и химическая

стабильность в течение 48 ч при хранении при температуре 2–8 °С в емкости не из ПВХ.

Концентрат и раствор препарата Таутакс® для инфузии, как и любые другие препараты для

парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии

осадка их вводить нельзя и следует утилизировать.

Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения,

следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Резюме нежелательных реакций

Наиболее частыми реакциями, связанными с применением доцетаксела были: инфекции,

нейтропения, аллергические реакции, в том числе «приливы крови» к коже, сыть, зуд,

чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка, озноб,

тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит, обратимые кожные реакции.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями были: тяжелые инфекции со снижением

количества нейтрофилов, тяжелые инфекции, включая сепсис и пневмонию, в том числе и

со смертельным исходом, тяжелые аллергические реакции, бронхоспазм, тяжелые

нейросенсорные и нейромоторные реакции, желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые

кожные реакции.

Частота возникновения нежелательных реакций (НР) определялась в соответствии с

классификацией Всемирной организацией здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто

(≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и ˂1/100); редко (≥1/10000 и ˂1/1000); очень редко

14

(˂1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся

данных).

Монотерапия доцетакселом (75 мг/м2 и 100 мг/м2)

Системно- Очень часто Часто Нечасто Частота

органный класс неизвестна

Нарушения со Обратимая и Тяжелые инфекции, Тяжелая

стороны крови и некумулятивная (не сочетающиеся со тромбоцитопения

лимфатической усиливающаяся при снижением

системы повторных количества

введениях) нейтрофилов в

нейтропения, периферической

наблюдавшаяся у крови <500/мкл;

96,6 % пациентов, Тяжелые инфекции,

не получавших Г- включая сепсис и

КСФ Количество пневмонию, в том

нейтрофилов числе и с

снижается до летальным

минимальных исходом,

значений в среднем Тромбоцитопения

через 7 дней (у (<100000/мкл),

пациентов с Кровотечения,

интенсивной сочетающиеся с

предшествующей тромбоцитопенией

химиотерапией этот <50000/мкл,

период может быть Тяжелая анемия

короче), средняя (гемоглобин <8

продолжительность г/дл);

выраженной

нейтропении (<500

клеток/мкл) также

составляет 7 дней,

фебрильная

нейтропения,

Инфекции, Анемия

(гемоглобин <11

г/дл);

Нарушения со Аллергические Тяжелые

стороны реакции, обычно аллергические

иммунной возникающие в реакции,

системы течение нескольких характеризующиеся

минут после начала снижением

внутривенной артериального

инфузии давления и/или

доцетаксела и бронхоспазмом или

бывают легко или генерализованной

умеренно сыпью/эритемой,

выраженными исчезавшие после

(«приливы» крови к прекращения

кожным покровам, внутривенной

15

Системно- Очень часто Часто Нечасто Частота

органный класс неизвестна

сыпь в сочетании с инфузии и

зудом и без него, проведения

чувство стеснения в соответствующей

груди, боль в спине, терапии

одышка,

лекарственная

лихорадка или

озноб);

Нарушение со Обратимые кожные Тяжелые кожные Тяжелая алопеция

стороны кожных реакции, обычно реакции, такие как

покровов и или слабо, или высыпания с

подкожных умеренно последующей

тканей выраженные: десквамацией,

локализованные которые могут

высыпания, потребовать

главным образом, прерывания или

на кистях и стопах прекращения

(включая тяжелый лечения

ладонно- доцетакселом

подошвенный

синдром), а также

руках, лице и

грудной клетке,

которые часто

сопровождаются

зудом. Высыпания

обычно возникают в

течение одной

недели после

внутривенной

инфузии

доцетаксела.

Нарушения со

стороны ногтей

характеризуются

гипо- и

гиперпигментацией,

болью и

онихолизисом

(отслоение

ногтевой пластины

от ногтевого ложа),

Алопеция

Нарушения со Тошнота, Рвота, Тяжелая тошнота; Тяжелые

стороны Диарея, Анорексия, Тяжелая рвота; желудочно-

желудочно- Стоматит Тяжелая диарея; кишечные

кишечного Запор; Тяжелый кровотечения,

тракта стоматит; Тяжелые запоры,

Эзофагит; Боли в Тяжелый эзофагит

животе, включая

16

Системно- Очень часто Часто Нечасто Частота

органный класс неизвестна

сильные

желудочно-

кишечные

кровотечения

Нарушения со Повышение

стороны печени активности АСТ,

и АЛТ, щелочной

желчевыводящих фосфатазы и

путей концентрации

билирубина в

сыворотке крови,

более чем в 2,5 раза

превышающее ВГН

Нарушения со Легко или умеренно Тяжелая Тяжелое

стороны нервной выраженная периферическая нарушение

системы периферическая сенсорная вкусовых

сенсорная нейропатия и ощущений.

нейропатия: периферическая При

парестезия, моторная возникновении

дизестезия, боли, нейропатия (3-4 этих

включая чувство степени тяжести), в неврологических

жжения; некоторых случаях симптомов

нейромоторные (2%) требующие следует провести

реакции, главным прекращения коррекцию

образом, лечения режима

проявляющиеся дозирования.

мышечной Если симптомы

слабостью; нейропатии

нарушение сохраняются, то

вкусовых лечение следует

ощущений прекратить.

Среднее время до

спонтанного

разрешения

нейротоксических

реакций

составляло 81

день от их начала

(от 0 до 741 дня)

Нарушения со Нарушения Сердечная

стороны сердца сердечного ритма недостаточность

Нарушения со Повышение или

стороны сосудов понижение

артериального

давления

Нарушения со Одышка Тяжелая одышка

стороны

дыхательной

системы, органов

грудной клетки и

17

Системно- Очень часто Часто Нечасто Частота

органный класс неизвестна

средостения

Нарушения со Миалгия Артралгия

стороны

скелетно-

мышечной и

соединительной

ткани

Общие Астения, включая Реакции в месте Тяжелый

расстройства и тяжелую астению; введения генерализованный

нарушения в генерализованный и препарата, обычно и локализованный

месте введения локализованный слабо выраженные, болевой синдром,

болевой синдром, и проявляются в включая боли в

включая боли в виде грудной клетке

грудной клетке без гиперпигментации, без вовлечения

вовлечения сердца воспаления, сердца и

или дыхательных покраснения или дыхательных

путей. сухости кожи, путей

Задержка жидкости: флебитов,

сообщалось о экстравазации или

развитии отека вены.

периферических Тяжелые формы

отеков и задержки

увеличении массы жидкости. У

тела и менее часто – пациентов,

о развитии получавших

плеврального и лечение

перикардиального доцетакселом в

выпота, асцита. монотерапии в дозе

Периферические 100 мг/м2, медиана

отеки обычно суммарной дозы до

начинались с окончания лечения

нижних по причине

конечностей и задержки жидкости

могли переходить в составляла более

генерализованные, 1000 мг/м2, а

с увеличением медиана времени

массы тела на 3 кг и до обратного

более. Задержка развития задержки

жидкости является жидкости - 16,4

кумулятивной недели (от 0 до 42

(увеличивается при недель). У

повторных пациентов,

введениях которым

препарата). проводилась

Задержка жидкости премедикация,

не сопровождалась наблюдалась

острыми эпизодами отсрочка начала

олигурии или умеренной или

снижения выраженной

18

Системно- Очень часто Часто Нечасто Частота

органный класс неизвестна

артериального задержки жидкости

давления (средние

суммарные дозы

доцетаксела, при

которых

наблюдалась

задержка жидкости,

составляли при

проведении

премедикации

818,9 мг/м2 а без

проведения

премедикации -

489,7 мг/м2),

однако в некоторых

случаях задержка

жидкости

развивалась уже во

время первых

курсов терапии

Доцетаксел в комбинации с другими препаратами

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином

В целом нежелательные явления у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с

доксорубицином, аналогичны таковым при применении доцетаксела в монотерапии.

При применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином по сравнению с

монотерапией доцетакселом наблюдалась большая частота нейтропении, включая тяжелую

нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжелую

тромбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжелые инфекции; тошноты; рвоты;

диареи, включая тяжелую диарею; запора; стоматита, включая тяжелый стоматит;

сердечной недостаточности; алопеции; наблюдалась меньшая частота аллергических

реакций; кожных реакций, в том числе и тяжелых; поражения ногтей, в том числе и

тяжелого; задержки жидкости, в том числе и тяжелой; анорексии; периферической

сенсорной нейропатии и периферической моторной нейропатии, включая тяжелые формы;

гипотензии; нарушений ритма; повышения активности «печеночных» трансаминаз,

щелочной фосфатазы; повышения концентрации билирубина в крови; миалгии; астении.

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы отмечались следующие

нежелательные реакции всех степеней тяжести: инфекции; нейтропенические инфекции;

анемия; нейтропения (в том числе фебрильная нейтропения); тромбоцитопения; реакции

19

гиперчувствительности; анорексия; нарушение вкусовых ощущений; периферическая

сенсорная и периферическая моторная нейропатия; обморок; сонливость; конъюнктивит;

повышенное слезотечение; аритмия; «приливы» крови; артериальная гипотензия; флебит;

лимфатический отек; периферический отек; кашель; тошнота; стоматит; рвота; диарея;

запор; боль в животе; алопеция; поражение ногтей; поражение кожи; миалгия; артралгия;

аменорея; астения; лихорадка при отсутствии инфекции; увеличение/снижение массы тела.

Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на

60 %) и нейтропенических инфекций 3−4 степени тяжести.

Дополнительно наблюдались: колит; энтерит; перфорация толстой кишки без летальных

исходов (у 2-х из 4-х пациентов потребовалось прекращение лечения); острый миелоидный

лейкоз/миелодиспластический синдром; аритмии всех степеней тяжести; артериальная

гипотензия всех степеней тяжести; застойная сердечная недостаточность.

При долгосрочном периоде наблюдения (10 лет и 5 месяцев) были отмечены: 3 случая

развития застойной сердечной недостаточности; 1 случай дилатационной кардиомиопатии

с летальным исходом; острый лейкоз (1 случай); алопеция (в т.ч. с усилением проявления

алопеции во время наблюдения); аменорея; астения; лимфатический отек; периферический

отек; периферическая сенсорная нейропатия. Большинство стойких НР разрешились в

период наблюдения.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином

При применении доцетаксела в комбинации с капецитабином отмечались следующие

нежелательные реакции всех степеней тяжести: стоматит; диарея; тошнота; рвота; запор;

боль в животе; боль в верхней части живота; диспепсия; сухость в полости рта; ладонно-

подошвенный синдром; алопеция; поражение ногтей; изменение цвета ногтей; онихолиз,

дерматит; эритематозная сыпь; астения; лихорадка; повышенная утомляемость; слабость;

боль в конечностях; летаргия; болевой синдром; нарушение вкусовых ощущений;

парастезия; головокружение; головная боль; периферическая нейропатия; анорексия;

снижение аппетита; обезвоживание; снижение массы тела; повышенное слезотечение;

миалгия; артралгия; боль в спине; отеки нижних конечностей; боль в горле; одышка;

кашель; носовое кровотечение; кандидоз ротовой полости; нейтропения; анемия;

тромбоцитопения; гипербилирубинемия.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов 60 лет и старше,

получавших комбинацию доцетаксела с капецитабином, чаще отмечалось развитие

токсичности 3−4 степени тяжести.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом

У пациентов, получавших комбинацию доцетаксела с трастузумабом отмечались

20

следующие нежелательные реакции всех степеней тяжести: астения; повышенная

утомляемость; воспаление слизистой оболочки; лихорадка; болевой синдром; летаргия;

боль в грудной клетке; гриппоподобное состояние; озноб; алопеция; поражение ногтей;

сыпь; эритема; периферический отек; увеличение массы тела; лимфатический отек;

тошнота; диарея; рвота; запор; стоматит; боль в животе; диспепсия; парестезия; головная

боль; нарушение вкусовых ощущений; гипестезия; фебрильная нейтропения или

нейтропенический сепсис; назофарингит; миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в

спине; боль в костях; кашель; одышка; боль в области глотки и гортани; носовое

кровотечение; ринорея; слезотечение; конъюнктивит; анорексия; бессонница; токсическое

поражение ногтей.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты

возникновения тяжелых НР.

Чаще отмечались нежелательные реакции 4 степени тяжести, случаи развития сердечной

недостаточности (особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в

качестве адъювантной терапии), однако реже наблюдалась нейтропения 3−4 степени

тяжести.

Доцетаксел в схеме АС ТН (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Применение этой схемы по сравнению с монотерапией доцетакселом сопровождалось

увеличением частоты возникновения многих НР: чаще наблюдались алопеция; анемия,

включая анемию 3−4 степени тяжести; тромбоцитопения, включая тромбоцитопению

3−4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3−4 степени тяжести; стоматит/фарингит;

изменение вкусовых ощущений; рвота; диарея; запор; анорексия; боли (в том числе

спастические) в животе; повышение активности ACT, АЛТ и щелочной фосфатазы;

гипербилирубинемия; миалгия; изменение ногтей; артралгия; инфекции с нейтропенией

3−4 степеней тяжести; сердечная недостаточность. Не наблюдалось увеличения частоты

фебрильной нейтропении. Реже отмечались нейтропения 3−4 степени тяжести; задержка

жидкости; периферическая сенсорная и моторная нейропатия; сыпь и десквамация;

аллергические реакции. Дополнительно наблюдались: бессонница; повышение

концентрации креатинина в крови; повышенная утомляемость; нерегулярные менструации;

«приливы» крови к кожным покровам; слезотечение; диспепсия/изжога; головная боль;

одышка; увеличение массы тела; снижение массы тела; лихорадка (без нейтропении); боль

в костях; болевой синдром; конъюнктивит; головокружение; предобморочное состояние;

ладонно-подошвенный синдром; носовое кровотечение; сухость кожи; кашель; ринит;

озноб; реакция в месте введения препарата; сухость во рту; тахикардия (в том числе

21

синусовая); артериальная гипотензия; лейкоцитопения; инфекции с неизвестным

абсолютным числом нейтрофилов; инфекции без нейтропении.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином или карбоплатином

При применении этих схем химиотерапии по сравнению с монотерапией доцетакселом

чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3−4 степени тяжести (в

большей степени при применении карбоплатина); тошнота, включая тошноту 3−4 степени

тяжести; рвота; диарея 3−4 степени тяжести; анорексия (в большей степени при

применении цисплатина), включая анорексию 3−4 степени тяжести; запор; реакции в месте

введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3−4 степени

тяжести; анемия; включая анемию 3−4 степени тяжести; инфекции; фебрильная

нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка

жидкости, включая задержку жидкости 3−4 степени тяжести (в большей степени при

применении карбоплатина); стоматит; периферическая сенсорная и, в меньшей степени,

моторная нейропатия; алопеция; астения и миалгия.

Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, в том числе 3-4 степени

тяжести; боль.

Доцетаксел в комбинации с преднизолоном или преднизоном

При применении доцетаксела с преднизолоном или преднизоном для лечения

метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы по сравнению

с монотерапией доцетакселом значительно уменьшалась частота возникновения НР:

анемии, в том числе 3−4 степени тяжести; инфекций; нейтропении, в том числе 3−4 степени

тяжести; тромбоцитопении; фебрильной нейтропении; слабости; аллергических реакций;

периферической сенсорной и моторной нейропатии; алопеции; сыпи; десквамации;

тошноты; диареи; стоматита/фарингита; рвоты; анорексии; миалгии; артралгии; задержки

жидкости; но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность.

Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение; кашель; одышка; повышенная

утомляемость; слезотечение; изменение ногтей.

При применении доцетаксела в комбинации с преднизолоном или преднизоном и

антиандрогенной терапией для лечения метастатического гормоночувствительного рака

предстательной железы наблюдалось развитие следующих НР: нейтропения/фебрильная

нейтропения (в том числе ≥3 степени тяжести); анемия; реакции гиперчувствительности (в

том числе ≥3 степени тяжести); диабет (в том числе ≥3 степени тяжести); анорексия;

бессонница (в том числе ≥3 степени тяжести); сенсорная нейропатия (в том числе ≥3

степени тяжести); головная боль; головокружение; нарушение зрения; артериальная

гипотензия; одышка (в том числе ≥3 степени тяжести); кашель; инфекции верхних

22

дыхательных путей (в том числе ≥3 степени тяжести); фарингит; диарея (в том числе ≥3

степени тяжести); стоматит; запор; тошнота; диспепсия; боль в животе; метеоризм; рвота (в

том числе ≥3 степени тяжести); алопеция (в том числе ≥3 степени тяжести); изменения

ногтей (в том числе ≥3 степени тяжести); сыпь; миалгия; гриппоподобные симптомы;

летаргия (в том числе ≥3 степени тяжести); астения; повышение температуры тела (в том

числе ≥3 степени тяжести); кандидоз полости рта; задержка жидкости; гипокальциемия;

гипофосфатемия (в том числе ≥3 степени тяжести); гипокалиемия.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом

При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией доцетакселом чаще

наблюдались нейтропения; анемия, в том числе 3−4 степени тяжести; тромбоцитопения, в

том числе 3−4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции

(даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея;

эзофагит/дисфагия/боли при глотании; реже наблюдались инфекции; аллергические

реакции; задержка жидкости; периферическая сенсорная и периферическая моторная

нейропатия; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация;

нарушения ритма сердца.

Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость,

заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезотечение; сухость

кожи; изжога; ишемия миокарда; венозные нарушения; боли, обусловленные опухолью;

конъюнктивит; снижение массы тела; запор; желудочно-кишечное кровотечение; боль (в

том числе спастическая) в животе; нарушение вкуса, осязания и обоняния.

Профилактическое применение Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении

и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении доцетаксела в пострегистрационном периоде

Системно- Нечасто Редко Очень редко Частота

органный класс неизвестна

Доброкачественн Острый Вторые

ые, миелоидный первичные

злокачественные лейкоз и новообразования

и неуточненные миелодиспласти , включая

новообразования ческий синдром, неходжкинскую

(включая кисты и связанные с лимфому и рак

полипы) доцетакселом, почки при

при его применении

применении в доцетаксела в

сочетании с сочетании с

другими другими

химиотерапевти химиотерапевти

ческими ческими

средствами препаратами,

23

Системно- Нечасто Редко Очень редко Частота

органный класс неизвестна

и/или ассоциированны

облучением ми с развитием

вторых

первичных

новообразовани

й

Нарушения со Сообщалось об

стороны крови и угнетении

лимфатической костномозгового

системы кроветворения и

других

гематологически

х нежелательных

реакциях.

Сообщалось о

развитии

синдрома

диссеминирован

ного

внутрисосудисто

го свертывания

(ДВС-синдрома),

часто в

сочетании с

сепсисом или

полиорганной

недостаточность

ю

Нарушения со Анафилактическ Сообщалось о

стороны ий шок, иногда с развитии

иммунной летальным реакций

системы исходом. У гиперчувствител

пациентов, ьности с

получавших потенциально

премедикацию, летальным

данные случаи исходом на

очень редко доцетаксел, у

приводили к пациентов, у

летальному которых ранее

исходу имели место

реакции

гиперчувствител

ьности на

паклитаксел

Нарушения со Судороги или

стороны нервной преходящая

системы потеря сознания,

иногда

развивающиеся

24

Системно- Нечасто Редко Очень редко Частота

органный класс неизвестна

во время

внутривенного

инфузионного

введения

препарата

Нарушения со Слезотечение в Случаи

стороны органа сочетании с обструкции

зрения конъюнктивитом слезного

или без него канала,

приводящие к

чрезмерному

слезотечению,

главным

образом у

пациентов,

одновременно

получавших

другие

противоопухо

левые

препараты.

Преходящие

визуальные

расстройства

(«вспышки

света» в

глазах,

появление

скотом),

обычно

возникающие

во время

внутривенног

о

инфузионного

введения

препарата и

сочетающиеся

с развитием

реакций

гиперчувстви

тельности,

которые

обычно

исчезали

после

прекращения

внутривенной

инфузии.

У пациентов,

25

Системно- Нечасто Редко Очень редко Частота

органный класс неизвестна

получавших

лечение

доцетакселом,

а также

другими

таксанами,

сообщалось о

случаях

развития

кистозного

отека макулы.

Нарушения со Случаи

стороны органа ототоксического

слуха и действия

лабиринтные препарата с

нарушения нарушениями

слуха и/или

потерей слуха,

включая случаи,

связанные с

приемом других

ототоксических

препаратов.

Нарушения со Венозные У пациентов,

стороны сердца тромбоэмболиче получавших

ские осложнения доцетаксел в

и инфаркт комбинации с

миокарда доксорубицином

фторурацилом

или

циклофосфамид

ом сообщалось о

развитии

желудочковой

аритмии,

включая

желудочковую

тахикардию,

иногда с

летальным

исходом

Нарушения со Острый Пневмония

стороны респираторный

дыхательной дистресс-

системы, органов синдром,

грудной клетки и интерстициальна

средостения я

пневмония/пнев

монит,

интерстициальна

26

Системно- Нечасто Редко Очень редко Частота

органный класс неизвестна

я болезнь

легких,

легочный

фиброз,

дыхательная

недостаточность

и феномен

возврата

местной лучевой

реакции в ранее

облученной

области,

которые могли

приводить к

летальному

исходу. При

одновременном

проведении

облучения -

редкие случаи

радиационного

пневмонита.

Нарушения со Дегидратация Сообщалось о

стороны как следствие развитии

желудочно- развития энтероколита,

кишечного тракта реакций со включая колит,

стороны ишемический

желудочно- колит и

кишечного нейтропеническ

тракта, включая ий энтероколит с

энтероколит, возможным

перфорацию летальным

желудка или исходом

кишечника,

редкие случаи

илеуса

(кишечной

непроходимости

) и кишечной

обструкции

Нарушения со Гепатит,

стороны печени и иногда с

желчевыводящих летальным

путей исходом,

преимуществе

нно у

пациентов с

сопутствующ

ими

заболеваниям

27

Системно- Нечасто Редко Очень редко Частота

органный класс неизвестна

и печени

Нарушения со Случаи Сообщалось о

стороны кожи и кожной случаях стойкой

подкожных красной алопеции

тканей волчанки,

буллезной

сыпи (такой

как

многоформна

я эритема),

тяжелые

кожные

реакции

(такие как

синдром

Стивенса-

Джонсона,

токсический

эпидермальн

ый некролиз,

острый

генерализован

ный

экзантематозн

ый пустулез).

Сообщалось о

развитии

изменений,

подобных

склеродермии

, которым

обычно

предшествова

л

периферическ

ий лимфостаз.

В некоторых

случаях в

развитие этих

состояний

вносили свой

вклад

несколько

факторов,

такие как

сопутствующ

ие инфекции,

одновременно

принимаемые

другие

28

Системно- Нечасто Редко Очень редко Частота

органный класс неизвестна

лекарственны

е средства и

сопутствующ

ие

заболевания

Общие Дегидратация, После введения

расстройства и отек легких доцетаксела в

нарушения в другое место

месте введения наблюдалось

возникновение

реакции в месте

предшествующе

го введения

(возникновение

кожной реакции

в месте

предшествующе

й экстравазации)

Нарушения со Сообщалось об

стороны почек и ухудшении

мочевыводящих функции почек и

путей развитии

почечной

недостаточности

, в большинстве

случаев

ассоциирующих

ся с

одновременным

применением

нефротоксическ

их препаратов

Нарушения со Сообщалось о

стороны обмена случаях

веществ и питания развития

нарушений

электролитного

баланса.

Сообщалось о

развитии

случаев

гипонатриемии,

главным

образом, в

сочетании с

дегидратацией,

рвотой и

пневмонией.

Отмечались

случаи развития

29

Системно- Нечасто Редко Очень редко Частота

органный класс неизвестна

гипокалиемии,

гипомагниемии

и

гипокальциемии,

обычно

связанные с

желудочно-

кишечными

нарушениями, в

частности, с

диареей.

Сообщалось о

случаях

развития

синдрома лизиса

опухоли, иногда

с летальным

исходом

Нарушения со Сообщалось о

стороны скелетно- случаях

мышечной и развития

соединительной миозита при

ткани применении

доцетаксела

Симптомы: имеется незначительное количество сообщений о передозировке. Основными

проявлениями передозировки являлись подавление функции костного мозга,

периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение: в настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки

пациента следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно

контролировать функцию жизненно важных органов. Пациентам следует как можно

быстрее назначить Г-КСФ. При необходимости − симптоматическая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Этанол, содержащийся в данной лекарственной форме, может изменять действие других

лекарственных препаратов.

Вещества индуцирующие или ингибирующие изоферменты цитохрома CYP3A или

метаболизирующиеся с помощью изоферментов CYP3A

Исследования in vitro показали, что биотрансформация доцетаксела может измениться при

одновременном применении веществ индуцирующих, ингибирующих или

метаболизирующихся изоферментом СYP3A4, таких как циклоспорин, терфенадин,

30

кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать

осторожность при одновременном применении подобных препаратов, учитывая

возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота

развития НР доцетаксела может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма. В

фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов совместное применение

доцетаксела и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола приводило к

достоверному уменьшению (на 49 %) клиренса доцетаксела. Если невозможно избежать

совместного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как

кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир,

саквинавир, телитромицин и вориконазол), то данную комбинацию следует применять с

осторожностью (см. раздел «С осторожностью»); при этом требуется тщательное

клиническое наблюдение и при необходимости коррекция дозы доцетаксела.

Преднизон

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с

метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел

метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором

изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона

на фармакокинетику доцетаксела.

Лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови

Доцетаксел имеет высокую связь с белками плазмы крови (> 95 %). In vitro лекарственные

препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин,

дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и

натрия вальпроат, не нарушают связывания доцетаксела белками плазмы крови.

Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы крови.

Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Доксорубицин и циклофосфамид

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их

совместном применении.

Карбоплатин

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении

комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50 % по

сравнению с монотерапией карбоплатином.

31

Нейтропения

Следует проводить частый контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих

терапию препаратом Таутакс®. Максимальное снижение количества нейтрофилов

наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии,

этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в

течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Таутакс® рекомендуется снизить дозу

препарата на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры.

Продолжать лечение препаратом Таутакс® возможно после восстановления числа

нейтрофилов ≥1500/мкл. В случае введения Г-КСФ пациентам, получающим препарат

Таутакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом (химиотерапевтической схемы

TCF), фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже.

Поэтому при применении схемы TCF необходимо с профилактической целью введение Г-

КСФ для уменьшения риска развития осложнений нейтропении (фебрильной нейтропении,

длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за

состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих

химиотерапевтическую схему TCF.

Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при

применении препарата Таутакс® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом

(режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция

развиваются реже. При адъювантной химиотерапии РМЖ по схеме ТАС для уменьшения

риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной

нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассматривать вопрос о

профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за

состоянием пациентов, получающих химиотерапевтическую схему ТАС.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Рекомендуется соблюдение осторожности у пациентов с нейтропенией, особенно при риске

развития желудочно-кишечных осложнений. Развитие энтероколита возможно на

протяжении всего лечения. Энтероколит может привести к смерти даже в первый день

своего развития. Пациенты должны тщательно мониторироваться на предмет ранних

проявлений серьезной желудочно-кишечной токсичности (см. раздел «Побочное

действие»).

Реакции гиперчувствительности

С целью выявления реакций гиперчувствительности пациентов следует тщательно

наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций

32

гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии препарата Таутакс®,

поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для

лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма. Легкие проявления

гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не

требуют прерывания введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов

наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как выраженное снижение

артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко

летальные анафилактические реакции. Развитие реакций гиперчувствительности требует

немедленного прекращения введения препарата Таутакс® и проведения соответствующей

терапии. Пациентам, перенесшим тяжелые реакции гиперчувствительности, не следует

возобновлять лечение препаратом Таутакс®. У пациентов с реакцией

гиперчувствительности на паклитаксел в анамнезе возможно развитие потенциально

летальной реакции гиперчувствительности при введении доцетаксела.

Кожные реакции

При применении доцетаксела наблюдалась локализованная эритема конечностей (ладоней

и ступней) с отеком и последующим шелушением (ладонно-подошвенный синдром) (см.

раздел «Побочное действие»). При применении доцетаксела сообщалось о возникновении

тяжелых реакций таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный

некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациенты должны быть

информированы о симптомах и признаках этих серьезных кожных реакций и находиться

под наблюдением врача. В случае развития серьезных кожных реакций следует рассмотреть

вопрос о прекращении терапии доцетакселом.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2, и имеющих

повышенную активность «печеночных» трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в

1,5 раза превышающую ВГН в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы

более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых НР, таких как сепсис,

желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции,

тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а

также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями

функциональных проб печени рекомендуемая доза препарата Таутакс® составляет 75 мг/м2.

Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым

последующим циклом терапии препаратом Таутакс®. У пациентов с повышенными

концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (˃3,5 ВГН) в

сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы ˃6 ВГН не может быть

33

рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в

комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с

выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков —

ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

Вторые первичные злокачественные новообразования

При применении комбинации доцетаксела с другими химиотерапевтическими

препаратами, ассоциированными с развитием вторых первичных злокачественных

новообразований, возможно развитие вторичных злокачественных новообразований

(включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, неходжкинскую

лимфому и рак почки). Требуется мониторинг пациентов на предмет развития вторичных

злокачественных новообразований, которые могут возникнуть через несколько месяцев или

лет после применения доцетаксел-содержащей терапии.

Кардиотоксичность

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом по поводу

метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после

химиотерапии, содержащей антрациклины (доксорубицин или эрирубицин), возможно

развитие сердечной недостаточности, которая может быть средней тяжести или тяжелой и

приводить к смерти. Если пациентке показано лечение доцетакселом в комбинации с

трастузумабом, она должна пройти кардиологическое обследование до начала терапии.

Каждые 3 месяца следует контролировать функции сердца, что позволяет выявить

пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность. Более подробно см.

инструкцию по применению трастузумаба. У пациентов, получавших доцетаксел в

комбинации с доксорубицином, фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о

развитии желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (иногда с летальным

исходом) (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется оценка исходных (до начала

лечения) показателей функции сердца.

Нарушения со стороны органа зрения

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось

о развитии кистозного отека макулы. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения,

срочно должны пройти полное офтальмологическое обследование.

В случае диагностирования кистозного отека макулы лечение доцетакселом следует

прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение (см. раздел

34

«Побочное действие»).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих химиотерапию доцетаксел +

капецитабин, в сравнении с пациентами моложе 60 лет, чаще наблюдались связанные с

лечением НР 3 и 4 степени тяжести, связанные с лечением серьезные НР и ранняя отмена

лечения вследствие развития НР.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином

и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по

поводу рака предстательной железы, изменения ногтей, развитие анемии, инфекций,

анорексии, снижения массы тела встречались на ≥10 % чаще чем у пациентов более

молодого возраста. Однако различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и

более молодых пациентов выявлено не было. Из 545 пациентов, получавших лечение

доцетакселом каждые 3 недели в терапии гормоно-чувствительного рака предстательной

железы (STAMPEDE) 296 пациентов (из 545) были в возрасте 65 лет и старше, а 48

пациентов были в возрасте 75 лет или старше. Сообщения о НР с повышенной частотой (по

меньшей мере на 10 %) среди пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более

молодыми пациентами отсутствуют. В небольшой подгруппе пациентов в возрасте 75 лет и

старше наблюдалась тенденция к более частым нежелательным реакциям по сравнению с

более молодыми пациентами. Сообщается о повышенной частоте возникновения (по

меньшей мере на 10 %) нейтропении, анемии, диареи, одышки и инфекций верхних

дыхательных путей у пациентов в возрасте 75 лет и старше по сравнению с более молодыми

пациентами. Оценка причинно-следственной связи данных нежелательных реакций с

лечением не проводилась. Однако различий по эффективности терапии при сравнении

пожилых и более молодых пациентов выявлено не было. При применении комбинации

доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней

тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, фебрильная

нейтропения/нейтропеническая инфекция, диарея у пациентов старше 65 лет отмечались на

≥10 % чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет,

получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

Необходимость контрацепции

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать надежные методы

контрацепции во время лечения доцетакселом и в течение не менее 2 месяцев после

окончания терапии. Мужчинам рекомендуется использовать надежные методы

контрацепции во время лечения доцетакселом и в течение не менее 4 месяцев после

35

окончания химиотерапии.

В исследованиях на животных было показано, что доцетаксел может нарушать мужскую

фертильность (способность к зачатию). Поэтому мужчинам перед началом лечения

доцетакселом следует рассмотреть возможность консервации спермы.

Женщинам в случаен наступления беременности во время лечения доцетакселом следует

срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата Таутакс®.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о случаях развития синдрома лизиса опухоли при применении доцетаксела.

Пациенты с риском развития синдрома лизиса опухоли (т. е. с нарушением функции почек,

гиперурикемией, объемной опухолью) должны находиться под тщательным контролем для

соответствующего контроля этого синдрома. До начала лечения рекомендуется

скорректировать дегидратацию и провести лечение, направленное на снижение

повышенного уровня мочевой кислоты.

Содержание этанола

В препарате Таутакс® содержится этанол. Это следует принимать во внимание при

применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска

(пациентов с заболеваниями печени, печеночной недостаточностью и эпилепсией). Также

следует принимать во внимание возможное влияние этанола на центральную нервную

систему.

Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом Таутакс®

Препарат Таутакс® является противоопухолевым препаратом. Как и в случае других

потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его

применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если

раствор препарата Таутакс® попадает на кожу, ее следует немедленно тщательно вымыть

водой с мылом. При попадании концентрата или инфузионного раствора препарата

Таутакс® на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не проводилось каких-либо исследований по влиянию доцетаксела на способность

управлять транспортными средствами и механизмами. Однако развитие побочных реакций

со стороны нервной системы, органа зрения, желудочно-кишечного тракта и др., а также

наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных

реакций и внимания (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

36

В связи с этим во время лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами

или пользоваться механизмами, а также не заниматься другими потенциально опасными

видами деятельности.

Хранить при температуре не выше 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

ООО «ВЕРОФАРМ»

Адрес производства: Россия, 601125, Владимирская обл., Петушинский район,

пос. Вольгинский, ул. Заводская, владение 120.

Тел./факс: (4922) 37-98-28

Владелец регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии

потребителей

37

ООО «ВЕРОФАРМ»

Юридический адрес: Россия, 601125, Владимирская обл., Петушинский район,

пос. Вольгинский, ул. Заводская, владение 120.

Адрес принятия претензий: Россия, 115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18,

стр. 9, этаж 2.

Тел: +7 (495) 797-57-37

Факс: +7 (495) 792-53-28

E-mail: info@veropharm.ru

38