Инструкция по применению Топотекан-Тева

Распределение

При внутривенном (в/в) введении топотекана взрослым в дозах 0,5 – 1,5 мг/м2 в виде

30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под кривой «концентрация-

время» (AUC) увеличивалась пропорционально увеличению дозы.

Связывание топотекана с белками плазмы крови низкое – 35 %. Распределение между

клетками крови и плазмой однородное. Топотекан характеризуется высоким объемом

распределения (V ) – около 132 л.

d

При сравнении фармакокинетических параметров не выявлено никаких изменений

фармакокинетики в течение 5-дневного курса терапии.

Значения клиренса плазмы крови и V оказались несколько выше у мужчин, чем у женщин.

d

Однако эти различия соответствовали различиям в площади поверхности тела.

Метаболизм

Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового

кольца, при котором образуется карбоксилат с открытым кольцом.

Метаболизму подвергается менее 10 % выводимого топотекана. N-деметилированный

метаболит топотекана, обладающий сходной или меньшей, чем топотекан, активностью,

обнаруживается в моче, плазме крови и каловых массах. После в/в введения среднее

значение AUC метаболита топотекана и топотекана составляло менее 10 % и для общего

топотекана, и для топотекана в форме лактона. В моче обнаруживается О-глюкуронид

топотекана и N-деметилированный топотекан.

In vitro топотекан не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19,

CYP2D6, CYP2E, CYP3А, CYP4A системы цитохрома Р450, а также цитозольные ферменты

дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.

Выведение

После в/в введения кривая снижения концентрации топотекана в плазме крови носит

биэкспоненциальный характер. Фармакокинетика топотекана при в/в введении

приблизительно пропорциональна вводимой дозе.

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0,5 – 1,5 мг/м2 в виде 30-минутной

ежедневной инфузии в течение 5 дней плазменный клиренс топотекана высокий – 62 л/ч,

что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Период полувыведения (T )

1/2

относительно короткий и составляет 2 – 3 ч.

После 5-дневного курса топотекана суммарное количество выведенного из организма

топотекана и его метаболитов составляло от 71 % до 76 % введенной в/в дозы.

Приблизительно 51 % выводится через почки в виде топотекана, 3 % – в виде N-

2

деметилированного метаболита топотекана, через кишечник выводится 18 % топотекана и

1,7 % N-деметилированного метаболита топотекана. В целом, в виде метаболита (N-

деметилированного метаболита топотекана) через почки и кишечник выводится менее 7 %

топотекана (интервал 4 % до 9 %). Концентрации О-глюкуронид топотекана и N-

деметилированного О-глюкуронид топотекана в моче составляют менее 2 % от введенной

дозы.

При введении топотекана в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан

в 1 – 5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем

(19,1 л/ч/м2 по сравнению с 21,3 л/ч/м2, соответственно).

В популяционных исследованиях совместное введение гранисетрона, ондансетрона,

морфина или глюкокортикостероидов не оказывало значимого эффекта на

фармакокинетику топотекана.

При многократном ежедневном в/в введении топотекан в организме накапливается в

минимальных количествах или не накапливается вообще, и данных об изменении

фармакокинетики при многократном введении нет.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В популяционном исследовании топотекана при в/в введении целый ряд факторов, включая

возраст, массу тела и наличие асцита, не оказывал значимого влияния на клиренс.

Дети

Фармакокинетика топотекана в виде 30-минутной инфузии в течение 5 дней оценивалась в

двух исследованиях. Одно исследование включало диапазон доз от 1,4 мг/м2 до 2,4 мг/м2 с

участием детей в возрастной группе от 2 до 12 лет (n = 18), подростков – от 12 до 16 лет (n

= 9) и молодых людей – от 16 до 21 года (n = 9) с солидными опухолями трудно

поддающимися лечению. Второе исследование включало диапазон доз от 2,0 мг/м2 до 5,2

мг/м2 с участием детей (n = 8), подростков (n = 3) и молодых людей (n = 3) с лейкозом.

В обоих исследованиях не наблюдалось очевидной разницы в фармакокинетических

параметрах топотекана среди разных возрастных групп, а также в зависимости от

заболевания (солидная опухоль или лейкоз). Эти данные достаточно ограничены для того,

чтобы представить определенные выводы.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 41 – 60 мл/мин)

плазменный клиренс в/в введенного топотекана был снижен приблизительно до 67 % от

значения в контрольной группе. V несколько уменьшается и, таким образом, T

d 1/2

увеличивается только на 14 %. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК

20 – 39 мл/мин) плазменный клиренс топотекана сокращается до 34 % от контрольного

3

значения.

V уменьшается приблизительно на 25 %, что приводит к увеличению среднего

d

T с 1,9 ч до 4,9 ч.

1/2

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушением функции печени (сывороточный билирубин от 1,5 мг/дл до 10

мг/дл) плазменный клиренс топотекана в форме лактона после в/в введения снижается

приблизительно до 67 % от значения в контрольной группе, а общий плазменный клиренс

– на 10 % по сравнению с контрольной группой. T топотекана увеличивается

1/2

приблизительно на 30 %, при этом значимых изменений V не наблюдается.

d

Женщины с детородным потенциалом

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать избегать

наступления беременности во время терапии топотеканом и срочно информировать врача

при наступлении таковой.

Тест на беременность

Перед применением топотекана у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом

следует провести обследование на наличие беременности.

Контрацепция

Женщины

4

Следует использовать надежные методы контрацепции (при использовании которых

вероятность наступления беременности составляет менее 1 %) во время терапии

топотеканом и другими цитотоксическими препаратами.

Мужчины

Мужчинам, получающим топотекан и спустя 3 месяца после его отмены, при половых

контактах следует использовать презерватив в виду генотоксического действия препарата.

Беременность

Применение топотекана при беременности противопоказано (см. раздел

«Противопоказания»).

Данные исследований на животных указывают, что топотекан может оказывать

токсическое воздействие на плод и эмбрион при применении у беременных женщин. При

исследовании применения топотекана у крыс и кроликов в дозах ниже клинических были

выявлены эмбриотоксический, фетотоксический и тератогенный эффекты.

Лактация

Применение топотекана при грудном вскармливании противопоказано (см. раздел

«Противопоказания»). Не известно выделяется ли топотекан с молоком у человека, однако

он выделяется в высоких концентрациях с молоком у крыс. Учитывая риск серьезных

нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим

женщинам следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания во время терапии

препаратом.

Фертильность

При исследовании репродуктивной токсичности у крыс влияния на мужскую и женскую

фертильность не выявлено. Однако топотекан обладает генотоксическим действием и

нельзя исключить его влияния на фертильность, в том числе мужскую, аналогично другим

цитотоксическим препаратам.

Препарат Топотекан-Тева необходимо применять под наблюдением врача, имеющего опыт

использования химиотерапии, и в специализированных отделениях.

Препарат Топотекан-Тева, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, следует

восстановить и развести перед введением (см. Правила приготовления раствора).

Режим дозирования

Перед назначением первого курса терапии топотеканом исходное количество нейтрофилов

у пациентов должно составлять ≥1,5×109/л, тромбоцитов ≥100×109/л и концентрация

гемоглобина ≥9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).

Мелкоклеточный рак легкого, рак яичника

5

Терапию топотеканом проводят ежедневно в течение 5 последовательных дней в виде в/в

инфузии продолжительностью 30 мин, с трехнедельным интервалом между началом

каждого курса.

Рекомендовано проведение минимум 4 курсов терапии при условии отсутствия

прогрессирования заболевания. В клинических исследованиях медиана времени ответа на

терапию при раке яичника составляла 7,6 – 11,7 недель, при мелкоклеточном раке

легкого – 6,1 недель. В клинических исследованиях при раке яичника у 18 % пациенток

начальный ответ был получен при проведении пяти и более курсов терапии.

Начальная доза

Рекомендованная суточная доза топотекана составляет 1,5 мг/м2 в течение

5 последовательных дней каждый 21 день.

Последующие дозы

Повторное введение препарата проводят только у пациентов со следующими показателями:

количество нейтрофилов ≥1×109/л, количество тромбоцитов ≥100×109/л, концентрация

гемоглобина ≥9 г/дл (после гемотрансфузии, если таковая необходима).

Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов с

нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами

(например, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ)), либо

уменьшение дозы топотекана для поддержания приемлемого уровня нейтрофилов.

При необходимости уменьшения дозы топотекана у пациентов с тяжелой нейтропенией

(количество нейтрофилов менее 0,5×109/л) в течение 7 дней или более, или с тяжелой

нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, или в случае отсрочки

лечения по причине нейтропении, дозу следует снизить на 0,25 мг/м2 в сутки до 1,25 мг/м2

в сутки (в дальнейшем – до 1,0 мг/м2 в сутки при необходимости).

Аналогичным образом следует уменьшить дозу препарата при снижении количества

тромбоцитов менее 25×109/л.

В клинических исследованиях терапию топотеканом прекращали, если требовалось снизить

дозу ниже 1,0 мг/м2.

Рак шейки матки

Начальная доза

Рекомендуемая суточная доза топотекана составляет 0,75 мг/м2 в виде 30-минутной в/в

инфузии ежедневно в 1-й, 2-й и 3-й дни курса. В 1-й день терапии после введения

топотекана проводят в/в инфузию цисплатина в дозе 50 мг/м2. Данную схему терапии

повторяют каждый 21 день; в течение/за 6 курсов либо до появления признаков

прогрессирования заболевания.

6

Последующие дозы

Повторное введение препарата проводят только у пациенток со следующими показателями:

количество нейтрофилов ≥1,5×109/л, количество тромбоцитов ≥100×109/л, концентрация

гемоглобина ≥9 г/дл (после гемотрасфузии, если таковая необходима).

Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов

с нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами

(например, Г-КСФ), либо уменьшение дозы топотекана для поддержания приемлемого

количества нейтрофилов.

При необходимости уменьшения дозы топотекана у пациентов с тяжелой нейтропенией

(количество нейтрофилов <0,5×109/л) в течение 7 дней или более, или с тяжелой

нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, или в случае отсрочки

лечения по причине нейтропении, дозу для последующих курсов следует снизить на 20 %

до 0,6 мг/м2 в сутки (в дальнейшем – до 0,45 мг/м2 в сутки).

Аналогичным образом следует уменьшить дозу препарата при уменьшении количества

тромбоцитов менее 25×109/л.

Особые группы пациентов

Дети

Использование препарата Топотекан-Тева не рекомендуется, так как имеющийся опыт

применения у детей недостаточен.

Пациенты пожилого возраста

Различий в эффективности препарата у пациентов в возрасте старше и моложе 65 лет не

отмечено.

Пациенты с нарушением функции почек

Монотерапия

Рекомендуемые суточные дозы для пациентов с клиренсом креатинина:

• ≥40 мл/мин – коррекции режима дозирования не требуется;

• от 20 до 39 мл/мин – 0,75 мг/м2 в день в течение 5 дней подряд;

• <20 мл/мин – недостаточно данных для рекомендаций.

Рекомендации по режиму дозирования у пациентов с клиренсом креатинина от 20

до 39 мл/мин основаны на исследованиях, включавших пациентов с распространенным

опухолевым процессом.

Комбинированная терапия

Начинать терапию топотеканом в комбинации с цисплатином для лечения рака шейки

матки рекомендуется только у пациенток с концентрацией креатинина в плазме крови не

более 1,5 мг/дл. В случае увеличения концентрации креатинина в плазме крови более

7

1,5 мг/дл на фоне терапии, необходимо следовать указаниям по уменьшению дозы или

полной отмене терапии в соответствие с инструкцией по медицинскому применению

цисплатина. Нет достаточных данных по продолжению монотерапии топотеканом после

отмены комбинированной терапии цисплатином.

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

Для пациентов с нарушением функции печени (сывороточная концентрация билирубина

от 1,5 до 10 мг/дл) коррекция дозы не требуется.

Недостаточно опыта применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями

функции печени (сывороточная концентрация билирубина ≥10 мг/дл) вследствие цирроза

печени. Препарат не рекомендуется к применению у данной группы пациентов.

У пациентов с нарушением функции печени отмечена переносимость терапии препаратом

в дозе 1,5 мг/м2 в течение 5 дней каждые 3 недели, с небольшим уменьшением клиренса

топотекана.

Комбинированная терапия

При назначении топотекана с другими цитотоксическими препаратами может возникать

необходимость в коррекции его дозы.

Способ применения

Правила приготовления раствора

Содержимое флакона препарата Топотекан-Тева дозировкой 1 мг следует растворить

в 1,1 мл стерильной воды для инъекций. Полученный восстановленный раствор имеет

концентрацию 1 мг/мл, так как наполнение флакона производится с 10 % избытком с целью

достоверного количественного извлечения действующего вещества.

Содержимое флакона препарата Топотекан-Тева дозировкой 4 мг следует растворить

в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл (восстановленный раствор).

Полученный восстановленный раствор после разведения стерильной водой для инъекций

необходимо развести 0,9 % раствором натрия хлорида (раствор для инфузий) или 5 %

раствором декстрозы (раствор для инфузий) до концентрации 25 – 50 мкг/мл

(приготовленный раствор).

При работе с препаратом необходимо следовать рутинным правилам работы с

противоопухолевыми препаратами и их утилизации:

• необходимо обучение персонала работе с препаратом;

• медицинскому персоналу следует исключить контакт с препаратом во время

беременности;

8

• при восстановлении лиофилизата необходимо пользоваться защитной одеждой, маской,

очками и перчатками;

• все предметы, использованные при работе с препаратом, включая перчатки, следует

утилизировать в контейнеры для отходов высокого риска для последующей

температурной обработки;

• жидкие отходы следует смывать большим количеством воды;

• при случайном контакте с кожными покровами или при попадании в глаза необходимо

незамедлительно обильно промыть их водой.

В связи с тем, что препарат не содержит антибактериальных консервантов,

восстановленный и разведенный растворы следует использовать непосредственно после

приготовления.

В случае приготовления растворов в асептических условиях их хранение допускается в

холодильнике при температуре 2 – 8 ˚С в течение 24 часов, но соблюдение сроков и условий

хранения в данном случае возложено на потребителя.

Вспомогательные вещества

Натрий

Каждый флакон препарата Топотекан-Тева содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть,

по сути, не содержит натрия.

В клинических исследованиях при раке яичника длительное в/в применение препарата

(более 6 курсов) не ассоциировалось с увеличением частоты гематологической

токсичности.

Длительное применение не вызывает усиления токсического действия препарата.

Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не

отмечено.

Ниже представлена частота нежелательных реакций, отмеченная при применении

препарата в монотерапии.

Резюме нежелательных реакций

Перечисленные ниже нежелательные реакции упорядочены по классам систем органов и

категориям частоты встречаемости. В рамках каждой группы по частоте проявления

нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности: очень часто

(≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000),

очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (оценка не может

быть проведена по имеющимся данным).

9

Категории частоты были сформированы, в основном, на сновании клинических

исследований топотекана.

Системно-органный Частота Нежелательные реакции

класс

Инфекции и инвазии Очень часто Инфекции

Часто Сепсис1

Нарушения со стороны Очень часто Фебрильная нейтропения,

крови и лимфатической нейтропения (см. «Желудочно-

системы кишечные нарушения»),

тромбоцитопения, анемия,

лейкопения

Часто Панцитопения

Частота неизвестна Выраженные кровотечения

(обусловленные

тромбоцитопенией)

Нарушения со стороны Часто Гиперчувствительность, включая

иммунной системы кожную сыпь

Редко Анафилактические реакции,

ангионевротический отек,

крапивница

Нарушения метаболизма и Очень часто Анорексия (в т. ч. тяжелой

питания степени)

Нарушения со стороны Редко Интерстициальная болезнь

дыхательной системы, легких (ИБЛ) (в некоторых

органов грудной клетки и случаях со смертельным

средостения исходом)

Желудочно-кишечные Очень часто Тошнота, рвота, диарея (в том

нарушения числе тяжелой степени), запор,

боль в животе2, мукозит

Частота неизвестна Перфорация органов желудочно-

кишечного тракта

Нарушения со стороны Часто Гипербилирубинемия

печени и желчевыводящих

путей

Нарушения со стороны Очень часто Алопеция

кожи и подкожных тканей Часто Кожный зуд

Общие нарушения и Очень часто Повышение температуры тела,

реакции в месте введения астения, повышенная

утомляемость

Часто Ухудшение самочувствия

Очень редко Экстравазация3

Частота неизвестна Воспаление слизистых оболочек

1 – смертельные случаи от сепсиса были зарегистрированы в группе пациентов, получавших

топотекан;

2 – случаи нейтропенического колита, включая случаи с летальным исходом, расценивались

как осложнения лекарственно-обусловленной нейтропении;

3 – реакции были слабыми и обычно не требовали специальной терапии.

10

Недостаточность данных о причинно-следственной связи следующих нежелательных

явлений и приемом топотекана: артралгия, повышение активности «печеночных»

трансаминаз, боль (во всем теле, в костях скелета, в грудной клетке), головная боль,

нейропатия, кожный зуд.

Симптомы

Были зарегистрированы случаи передозировки у пациентов во время терапии топотеканом

в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

(передозировка вплоть до 10-кратного от рекомендуемой дозы). Наблюдаемые признаки и

симптомы передозировки согласуются с известными нежелательными реакциями,

связанными с топотеканом. Основным осложнением от передозировки является угнетение

костномозгового кроветворения и мукозит. Кроме того, после передозировки были

зарегистрированы случаи повышения активности печеночных ферментов.

Лечение

Антидот при передозировке топотекана неизвестен. Дальнейшее лечение следует

проводить по клиническим показаниям или по рекомендациям национального

токсикологического центра, если таковой имеется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Как и в случае других миелосупрессивных цитотоксических препаратов, миелосупрессия

увеличивается при применении топотекана в комбинации с другими цитотоксическими

агентами (например, паклитакселом или этопозидом), что требует снижения дозы.

Однако при применении топотекана в комбинациях с препаратами платины (например,

цисплатин или карбоплатин) прослеживается четкая зависимость взаимодействия между

препаратами от последовательности их введения, т. е. от того, вводится ли препарат

платины на 1-й или на 5-й день применения топотекана. Если препараты платины

назначают в 1-й день введения топотекана, то следует применять уменьшенные дозы

каждого препарата по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день.

При в/в введении топотекана 13 пациенткам с раком яичников (0,75 мг/м2/сутки 5 дней

подряд) и цисплатина (60 мг/м2/сутки в 1-й день) средние значения клиренса топотекана в

плазме крови на 5-й день терапии были несколько ниже, чем в 1-й день. В результате

системная экспозиция общего топотекана, если оценивать по AUC и максимальной

концентрации C , на 5-й день терапии была выше на 12 % (95 % доверительного интервала

max

(ДИ): от 2 % до 24 %) и 23 % (ДИ: от 7 % до 63 %), соответственно. Данных о

11

фармакокинетических взаимодействиях после введения топотекана (0,75 мг/м2/сутки 3 дня

подряд) и цисплатина (50 мг/м2/сутки в 1-й день) у пациентов с раком шейки матки нет.

Топотекан не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Совместное применение

с ондансетроном, гранисетроном, морфином или глюкокортикостероидами (инфузии

проводятся через разные системы или используется иной путь введения) не оказывает

существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана, вводимого

внутривенно.

Топотекан является субстратом как для белка резистентности рака молочной железы BCRP

(ABCG2), так и для ABCB1 (Р-гликопротеин). Элакридар значительно меньше влияет на

фармакокинетику топотекана, введенного внутривенно, чем принятого перорально.

Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно

проводить развернутые анализы крови с определением концентрации гемоглобина,

гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо

корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для

своевременной диагностики инфекционных осложнений.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, топотекан может вызывать

тяжелую миелосупрессию, приводящую в некоторых случаях к тяжелым инфекционным

осложнениям, в том числе, к сепсису и связанному с ним летальному исходу.

Нейтропения, индуцированная лечением топотеканом, может служить причиной

нейтропенического колита. В ходе клинических исследований топотекана были

зарегистрированы случаи данного осложнения с летальным исходом. У пациентов с

лихорадкой, нейтропенией в сочетании с болью в животе в проекции толстой кишки

следует учитывать возможность развития нейтропенического колита.

На фоне лечения топотеканом были зарегистрированы случаи ИБЛ (в том числе с

летальным исходом). Пациенты с ИБЛ, фиброзом легкого, раком легкого в анамнезе, а

также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие

пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе

высокого риска развития данного осложнения.

Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов ИБЛ (например,

кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия) при подтверждении вновь выявленной ИБЛ

топотекан следует отменить.

12

Монотерапия топотеканом и применение топотекана в комбинации с цисплатином часто

связаны с развитием клинически значимой тромбоцитопении. Это следует учитывать при

назначении топотекана, например, в случае наличия у пациента риска развития

кровотечения из опухоли.

При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при

выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых

оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровотечения).

Ожидается, что пациенты с низким общесоматическим статусом имеют более низкий ответ

на лечение, и у данной категории пациентов повышается частота развития осложнений:

таких как лихорадка, инфекционные заболевания и сепсис. Важно тщательно оценивать

общесоматический статус пациента во время терапии, чтобы своевременно установить его

ухудшение.

Недостаточен опыт применения топотекана у пациентов с тяжелым нарушением функции

почек (КК менее 20 мл/мин) или с тяжелым нарушением функции печени (сывороточный

билирубин ≥10 мг/дл), обусловленного циррозом. Применение топотекана не

рекомендуется у данной группы пациентов.

У небольшого числа пациентов с нарушением функции печени (значения сывороточного

билирубина между 1,5 и 10 мг/дл) применяли топотекан внутривенно в дозе 1,5 мг/м2 в

течение пяти дней каждые 3 недели. У данной группы пациентов наблюдалось снижение

клиренса топотекана. Однако данных недостаточно для того, чтобы установить

рекомендации по коррекции режима дозирования для данной группы пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие

нежелательных явлений (особенно повышенной утомляемости и слабости) при оценке

способности к управлению автотранспортом и работе с механизмами, требующей

повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Инструкция: Топотекан-Тева