Инструкция: Трактен-Н

Одна таблетка тенофовира содержит:

Действующее вещество:

Тенофовира дизопроксил фумарат – 300,0 мг.

Вспомогательные вещества:

Ядро: карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) – 33,0 мг; натрия стеарилфумарат – 11,8 мг;

кроскармеллоза натрия – 42,0 мг; лактозы моногидрат – 72,0 мг; гипромеллоза Е-15 – 9,6 мг;

целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) – 131,6 мг.

Готовая водорастворимая пленочная оболочка – 18,0 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза 15 (гидроксипропилметилцеллюлоза 15) – 42,0 %;

гипромеллоза 6 (гидроксипропилметилцеллюлоза 6) – 32,2 %; макрогол 6000

(полиэтиленгликоль 6000) – 14,3 %, титана диоксид – 3,5 %, тальк – 2,3 %; краситель железа

оксид красный – 1,4 %; краситель железа оксид желтый – 4,3 %.

Одна таблетка эмтрицитабина содержит:

Действующее вещество:

Эмтрицитабин – 200,0 мг.

Вспомогательные вещества:

Ядро: крахмал прежелатинизированный – 12,0 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил

марка А – 300) – 2,0 мг; кроскармеллоза натрия – 12,0 мг; лактоза – 118,0 мг; магния стеарат –

4,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) – 40,0 мг.

Пленочная оболочка: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) – 8,7 мг; коповидон –

0,3 мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) – 1,74 мг; тальк – 0,3 мг; титана диоксид –

0,96 мг.

Одна таблетка эфавиренза содержит:

Действующее вещество:

Эфавиренз – 600,0 мг.

Вспомогательные вещества:

Ядро: бетадекс (бета-циклодекстрин) – 12,0 мг; кальция стеарат – 6,0 мг; кросповидон – 72,0

мг; натрия лаурилсульфат – 21,0 мг; лактозы моногидрат 372,0 мг; повидон-К25 – 24,0 мг;

полисорбат – 80 (твин – 80) – 9,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) – 54,0 мг.

Готовая водорастворимая пленочная оболочка – 30,0 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза 15 (гидроксипропилметилцеллюлоза 15) – 42,0 %;

гипромеллоза 6 (гидроксипропилметилцеллюлоза 6) – 32,2 %; макрогол 6000

(полиэтиленгликоль 6000) – 14,3 %, титана диоксид – 3,5 %, тальк – 2,3 %; краситель железа

оксид красный – 1,4 %; краситель железа оксид желтый – 4,3 %.

Тенофовир. Овальные с заостренными концами двояковыпуклые таблетки, покрытые

пленочной оболочкой от светло-коричневого с оранжеватым оттенком до коричневого цвета.

На поперечном разрезе ядро таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Эмтрицитабин. Овальные с заостренными концами двояковыпуклые таблетки, покрытые

пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки

белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Эфавиренз. Овальные с закругленными концами двояковыпуклые таблетки, покрытые

пленочной оболочкой от светло-коричневого с оранжеватым оттенком до коричневого цвета.

На поперечном разрезе ядро таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные средства системного действия;

противовирусные средства прямого действия; противовирусные средства для лечения ВИЧ-

инфекции, комбинации.

Код АТХ: J05AR06

Фармакологические свойства

Препарат Трактен-Н – это набор, содержащий в одном блистере таблетки с фиксированными

дозами действующих веществ: эфавиренза (600 мг), эмтрицитабина (200 мг) и тенофовира

дезопроксил фумарата (300 мг).

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 300 мг и 200 мг и 600 мг.

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 1 таблетке тенофовира, эмтрицитабина и эфавиренза в контурную ячейковую упаковку из

пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 10 или 30 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому

применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в

групповую упаковку.

Механизм действия

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

(ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1). Эфавиренз является неконкурентным

ингибитором обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 и не оказывает значимого ингибирующего

действия на ОТ вируса иммунодефицита человека-2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ)

клеток человека. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к

нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Тенофовира дизопроксил

фумарат – относится к НИОТ, который in vivo превращается в тенофовир, аналог

нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с

образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В

исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их

одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу

ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной

дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми

ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к

митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Электрофизиология сердца

Влияние эфавиренза на интервал QTc оценивалось в открытом перекрестном исследовании

интервала QT с положительным контролем и плацебо-контролем, с фиксированной

2

последовательностью в трех периодах с тремя схемами лечения и с участием 58 пациентов с

полиморфизмом гена CYP2B6. Средняя C эфавиренза у пациентов с генотипом

max

CYP2B6*6/*6 после приема суточной дозы 600 мг на протяжении 14 дней в 2,25 раза

превышала среднюю C , наблюдаемую у пациентов с генотипом CYP2B6*1/*1. Была

max

отмечена прямая зависимость между концентрацией эфавиренза и удлинением интервала QTc.

На основании зависимости концентрация – интервал QTc среднее удлинение интервала QTc и

верхняя граница его 90 % доверительного интервала (ДИ) составляют соответственно 8,7 мс и

11,3 мс у пациентов с генотипом CYP2B6*6/*6 после приема суточной дозы 600 мг на

протяжении 14 дней (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Противовирусная активность in vitro

Эфавиренз проявляет противовирусную эффективность в отношении большинства

лабораторных изолятов, относящихся к подтипу не-В (A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), однако

установлена сниженная противовирусная активность относительно вирусов группы О.

Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е,

F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А,

В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую

активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита

В. В исследованиях in vitro комбинация эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и

тенофовира, и эмтрицитабина и тенофовира наблюдался аддитивный или синергический

противовирусный эффект.

Резистентность

Резистентность к эфавирензу может быть выявлена in vitro и приводить к единичной или

множественным заменам аминокислот в гене ОТ ВИЧ-1, включая L100I, V108I, V179D и

Y181C. К103N – наиболее часто встречающаяся замена в гене ОТ в вирусных изолятах у

пациентов с возобновлением активной репликации ВИЧ в клинических исследованиях

эфавиренза. Встречались замены в гене ОТ в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225,

но с меньшей частотой, при этом часто – только в комбинации с К103N. При изучении

перекрестной резистентности к эфавирензу, невирапину и делавирдину in vitro показано, что

замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Возникновение

перекрестной резистентности между эфавирензом и препаратами НИОТ маловероятно,

поскольку они имеют разные участки связывания с мишенью и отличаются по механизму

действия. Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами

протеазы (ИП) ВИЧ также низка вследствие того, что в качестве мишеней участвуют

различные ферменты. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась в

исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие

возникновения замен М184V или M184I в гене ОТ при применении эмтрицитабина или замены

K65R в гене ОТ при применении тенофовира. Вирусные изоляты, резистентные к

эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако

оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R

также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также

может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с

ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Применения тенофовира дизопроксил

фумарата следует избегать у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. При

наличии мутаций K65R и M184V/I полностью сохраняется чувствительность к эфавирензу.

Кроме того, замена K70E в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, обусловленная тенофовиром,

селектируется тенофовиром и приводит к незначительному снижению чувствительности к

абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

При экспрессии вирусом ВИЧ-1 трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина,

включающих замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности

к тенофовира дизопроксил фумарату.

3

Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию

(АРТ))

У пациентов, ранее не получавших АРТ, и в случаях, когда эфавиренз, эмтрицитабин и

тенофовира дизопроксил фумарат применяли как отдельные лекарственные препараты (или

эфавиренз и комбинированный препарат, содержащий эмтрицитабин и тенофовира

дизопроксил фумарат), у всех пациентов с подтвержденной ВИЧ рибонуклеиновой кислотой

(РНК) более 400 копий/мл, а также у пациентов, которые прекратили терапию, при

генотипировании изолятов ВИЧ-1, было установлено, что:

• мутации M184V/I обнаруживались в 10,5 % случаев при изучении изолятов от

пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и

тенофовира дизопроксил фумарат, и в 34,5 % случаев при изучении изолятов от

пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина

(р<0,05);

• в проанализированных образцах не были обнаружены мутации K65R или К70Е;

• генотипическая резистентность к эфавирензу, проявляющаяся мутацией K103N, была

обнаружена в образцах у 68 % пациентов, получавших терапию, включающую

эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, и у 72 % пациентов,

которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина.

Пациенты с одновременным инфицированием ВИЧ и вирусом гепатита В (ВГВ)

Ограниченный опыт клинического применения на пациентах, коинфицированных ВИЧ и ВГВ,

дает основания полагать, что эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил фумарат в

комбинированной антиретровирусной терапии для контроля ВИЧ-инфекции также приводит

к снижению ДНК ВГВ (снижение на 3 log или снижение от 4 до 5 log , соответственно) (см.

10 10

раздел «Особые указания»).

Всасывание

У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальные концентрации эфавиренза в плазме крови

отмечаются через 5 часов, а равновесные концентрации в плазме крови достигаются через 6–

7 дней. При применении эфавиренза 1 раз в сутки в дозе 600 мг максимальная концентрация

(С ) составляет 12,9±3,7 ммоль (%CV 29 %) (в равновесном состоянии минимальная

max

концентрация (C ) составляет 5,6±3,2 ммоль (57 %), а площадь под кривой «концентрация–

min

время» (AUC) – 184±73 ммоль*ч (40 %)).

Эмтрицитабин быстро всасывается, при этом его максимальная концентрация в крови

достигается через 1–2 часа после приема. При многократном применении эмтрицитабина

равновесная концентрация в плазме крови С составляет 1,8±0,7 мкг/мл (39 %), равновесная

max

концентрация в плазме крови С – 0,09±0,07 мкг/мл (80 %) и AUC – 10,0±3,1 мкг*ч/мл (31 %)

min

в интервале более 24 часов между введением доз.

После приема внутрь натощак тенофовира дизопроксил фумарата в дозе 300 мг

инфицированными ВИЧ-1 пациентами максимальная концентрация в крови достигается в

течение 1 часа, а C и AUC составляют 296±90 нг/мл (30 %) и 2287±685 нг*ч/мл (30 %),

max

соответственно. Биодоступность тенофовира у пациентов при приеме натощак тенофовира

дизопроксил фумарата составляет около 25 %.

Влияние пищи на всасывание

Всасывание препарата Трактен-Н при приеме вместе с пищей не изучали.

При приеме вместе с пищей с высоким содержанием жиров 600 мг эфавиренза в виде капсул

AUC и С эфавиренза повышается на 28 % и 79 %, соответственно, по сравнению с

max

4

концентрациями при его приеме натощак. Прием комбинации тенофовира дизопроксил

фумарата и эмтрицитабина после приема пищи с высоким и низким содержанием жиров, по

сравнению с применением натощак, сопровождается повышением AUC тенофовира на 43,6 %

и 40,5 %, и С — на 16 % и 13,5 %, соответственно, и не оказывает влияния на содержание

max

эмтрицитабина в крови.

Препарат Трактен-Н рекомендуется принимать натощак, поскольку прием пищи может

повышать концентрацию эфавиренза в крови и увеличивать частоту нежелательных

лекарственных реакций (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).

Предполагается, что при применении препарата Трактен-Н натощак концентрация тенофовира

в плазме крови будет на 30 % ниже, как и при сравнении с приемом тенофовира дизопроксил

фумарата после еды в комбинации с моно-препаратами.

Распределение

Связь эфавиренза с белками плазмы крови высокая (>99 %), преимущественно с альбумином.

При изучении in vitro показано, что связь эмтрицитабина с белками плазмы крови человека

составляет менее 4 % и не зависит от величины дозы в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. После

приема внутрь эмтрицитабин свободно распределяется в организме. Среднее соотношение

концентрации в плазме крови и цельной крови составляет около 1,0, а соотношение

концентраций в семенной жидкости и плазме крови — около 4,0. При применении тенофовира

в диапазоне доз от 0,01 до 25 мкг/мл, концентрация его в крови и связь с белками плазмы или

сыворотки крови in vitro выше, и составляет менее 0,7 % и 7,2 %, соответственно. После

приёма внутрь тенофовир свободно распределяется в организме.

Метаболизм

Изучение метаболизма у человека и в исследованиях in vitro на микросомах печени человека

показало, что эфавиренз метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома

(CYP) с образованием гидроксилированных метаболитов с последующим глюкуронированием

образованных метаболитов. Метаболиты фармакологически неактивны в отношении ВИЧ-1.

Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6

являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что

эфавиренз ингибирует изоферменты CYP, такие как 2С9, 2С19 и 3А4. В исследованиях in vitro

эфавиренз не ингибировал CYP2E1, а CYP2D6 и CYP1A2 ингибировал только в

концентрациях, которые были значительно выше применяемых в лечении.

Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по

полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническое значение такой связи

неизвестно, однако нельзя исключить возможный риск повышения частоты и степени тяжести

связанных с эфавирензом нежелательных явлений.

Установлено, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к

усилению его собственного метаболизма. Также показано, что эфавиренз индуцирует

уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу (УДФ-ГТ1А1). При одновременном приеме с

эфавирензом в крови снижается концентрация ралтегравира (являющегося субстратом

УДФ-ГТ1А1) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Несмотря на то, что данные исследований in vitro показывают, что эфавиренз подавляет

CYP2C9 и CYP2C19, имеются противоречивые данные как о повышении, так и снижении

экспозиции субстратов этих ферментов при одновременном введении с эфавирензом in vivo.

Результирующий эффект совместного применения неясен.

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается

окислению тиоловой части с образованием 3’-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9 %

дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2’-О-глюкуронида (около 4 % дозы). В

исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксил фумарат, ни тенофовир

5

не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин,

ни тенофовир не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием

основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин-5’-

дифосфоглюкуронилтрансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с

глюкуроновой кислотой.

Выведение

Эфавиренз имеет относительно длительный период полувыведения — не менее 52 часов при

однократном приеме и от 40 до 55 часов при многократном приеме препарата. Около 14–34 %

дозы эфавиренза с радиоактивной меткой обнаруживается в моче и менее 1 % экскретируется

с мочой в неизмененном виде.

После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Эмтрицитабин в основном выводится почками, полностью введенная доза обнаруживается в

моче (почти 86 %) и кале (около 14 %). Тринадцать процентов введенной дозы эмтрицитабина

обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина

составляет 307 мл/мин.

После приема внутрь период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12–18

часов. Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством

фильтрации и активного канальцевого транспорта. Ожидаемая общая скорость выведения

тенофовира составляет в среднем 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно

210 мл/мин, при повышенной скорости гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что

активная канальцевая секреция играет значимую роль в выведении тенофовира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Фармакокинетику препарата Трактен-Н у новорожденных и детей в возрасте до 18 лет не

изучали.

Пожилые пациенты

Фармакокинетику препарата Трактен-Н также, как и отдельных лекарственных форм

эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше)

не изучали.

Пол

Существенных различий в фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у мужчин и

женщин не обнаружено. Ограниченные данные позволяют предполагать, что у женщин

концентрация эфавиренза в плазме крови может быть выше, однако случаи резистентности к

эфавирензу у женщин наблюдались не реже, чем у мужчин.

Этническая принадлежность

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что жители Азии и тихоокеанских островов

могут иметь более значительную экспозицию эфавиренза, однако у них не обнаружена

меньшая толерантность к эфавирензу.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата после

приема самостоятельных лекарственных форм или препарата Трактен-Н у ВИЧ-

инфицированных пациентов и пациентов с почечной недостаточностью не изучали.

Фармакокинетические параметры определяли при однократном введении 200 мг

эмтрицитабина или 245 мг тенофовира дизопроксил пациентам с нарушениями функции почек

различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести

6

нарушений функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек

не нарушена, если КК>80 мл/мин, нарушение легкой степени — если КК составляет 50–79

мл/мин, нарушение средней степени — при КК 30–49 мл/мин и тяжелое нарушение — при

клиренсе креатинина 10–29 мл/мин).

Средние значения (%СV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг*ч/мл (25 %) у

пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг*ч/мл (6 %), 25 мкг*ч/мл

(23 %) и 34 мкг*ч/мл (6 %) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и

тяжелой степени, соответственно.

Средние значения (%СV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг*ч/мл (12 %) у

пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 3064 нг*ч/мл (30 %), 6009 нг*ч/мл

(42 %) и 15985 нг*ч/мл (45 %) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и

тяжелой степени, соответственно.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью между процедурами гемодиализа

концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до

53 мкг*ч/мл (19 %), а концентрация тенофовира, в период более 48 часов, повышается до

42857 нг*ч/мл (29 %).

Фармакокинетику эфавиренза не изучали у пациентов с почечной недостаточностью. Тем не

менее, менее 1 % принятой дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде, таким

образом, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на

выведение эфавиренза.

Препарат Трактен-Н противопоказан пациентам со средним или тяжелым нарушением

функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин). Пациенты со средним или тяжелым

нарушением функции почек нуждаются в коррекции интервала между дозами эмтрицитабина

и тенофовира дизопроксил фумарата, чего невозможно достичь при применении

фиксированной лекарственной комбинации (см. разделы «Способ применения и дозы» и

«Особые указания»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетику препарата Трактен-Н не изучали у ВИЧ-инфицированных пациентов,

имеющих нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой

степени применение препарата Трактен-Н рекомендуется с осторожностью (см. разделы

«Противопоказания» и «Особые указания»).

Препарат Трактен-Н запрещается применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции

печени и не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени средней

степени (см. раздел «Противопоказания»). При однократном введении эфавиренза у

единственного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале

Чайлд-Пью-Туркотт) отмечено двукратное увеличение периода полувыведения, что указывает

на возможную более значимую степень кумуляции. При многократном приеме препарата не

было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у

пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью-

Туркотт) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет

достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень

печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) на фармакокинетику

эфавиренза.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, имеющих другие разновидности

гепатита, за исключением вирусного гепатита В, но имеющих различную степень печеночной

недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с вирусным

гепатитом В не отличалась от соответствующих показателей фармакокинетики у здоровых

добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

7

Однократный прием 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата оценивали у пациентов с

различной степенью печеночной недостаточности (по шкале Чайлд-Пью-Туркотт), не

имеющих ВИЧ-инфекции. У пациентов с печеночной недостаточностью не наблюдалось

существенных изменений фармакокинетики тенофовира, следовательно, можно

предположить, что не требуется коррекции дозы тенофовира дизопроксил фумарата у таких

пациентов.

Лечение ВИЧ-1 инфекции, у взрослых пациентов, получавших комбинированную

антиретровирусную терапию более трех месяцев и имеющих на фоне нее в крови уровень РНК

ВИЧ-1 менее 50 копий/мл.

• Повышенная чувствительность к тенофовира дизопроксил фумарату, эмтрицитабину,

эфавирензу или любому другому компоненту препарата.

• Тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел

«Фармакокинетика»).

• Детский возраст до 18 лет.
• Одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама,

пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (например, эрготамина, дигидроэрготамина,

эргоновина, метилэргоновина). Конкуренция эфавиренза за цитохром P450 (CYP) 3A4

может приводить к ингибированию метаболизма и созданию потенциальной возможности

для серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций (например, сердечной

аритмии, затянувшегося седативного состояния или угнетения дыхания) (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Одновременный прием с гразопревиром/элбасвиром из-за ожидаемого значительного

снижения концентрации в плазме гразопревира и элбасвира. Этот эффект возникает

вследствие того, что эфавиренз индуцирует цитохром P450 (CYP) 3A4 или гликопротеин

Р (P-gp) и ведет к потере терапевтического эффекта гразопревира/элбасвира (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Одновременный прием вориконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

• Одновременный прием с препаратами растительного происхождения на основе Зверобоя

продырявленного (Hypericum perforatum) (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

• Назначение препарата пациентам:

• при наличии в семейном анамнезе случаев внезапной смерти или наследственного

синдрома удлинения интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ) или других

клинических состояний, сопровождающихся удлинением интервала QTc;

• с клиническими проявлениями аритмии сердца или клинически значимой

брадикардией, или застойной сердечной недостаточностью со сниженной

фракцией выброса левого желудочка в анамнезе;

• с тяжелыми нарушениями электролитного баланса, например, гипокалиемией или

гипомагниемией;

• с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина

менее 50 мл/мин) (для данной лекарственной формы) (см. разделы «Способ

применения и дозы» и «Особые указания»).

8

• Совместное назначение с лекарственными препаратами, провоцирующими удлинение

интервала QTc (препараты с аритмогенным эффектом):

• антиаритмические препараты классов IA и III;

• нейролептики и антидепрессанты;

• определенные антибиотики, включая препараты, относящиеся к следующим

классам: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты

производные имидазола и триазола;

• некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол);

• цизаприд;

• флекаинид;

• некоторые противомалярийные препараты;

• метадон (см. разделы «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами» и «Особые указания»).

• у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, если требуется

коррекция дозы препарата Трактен-Н или других препаратов (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), включая:

• другие препараты для лечения ВИЧ-инфекции, в том числе ингибиторы протеазы ВИЧ:

дарунавир, индинавир и маравирок;

• гиполипидемические лекарственные средства: аторвастатин, правастатин,

симвастатин;

• противосудорожные лекарственные препараты (антиконвульсанты): карбамазепин,

фенитоин, фенобарбитал;

• средства для лечения бактериальных инфекций, включая туберкулез и синдром

приобретенного иммунодефицита (СПИД), ассоциированные с активацией комплекса

микобактерий avium: кларитромицин, рифабутин, рифампицин;

9

• противогрибковые препараты: итраконазол;

• средства для лечения малярии: артеметер/лумефантрин;

• гормональные контрацептивные препараты (пероральные, парентеральные

лекарственные формы и импланты);

• сертралин для лечения депрессии;

• бупропион для отказа от табакокурения и лечения депрессии;

• блокаторы «медленных» кальциевых каналов: дилтиазем;

• иммуносупрессанты для профилактики реакций отторжения трансплантата, такие как

циклоспорин, сиролимус или такролимус;

• варфарин или аценокумарол для снижения риска тромбозов.

Одновременный прием препарата Трактен-Н не рекомендован (см. разделы «Особые

указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») с:

• препаратами, содержащими те же действующие вещества (эмтрицитабин или

тенофовира дизопроксил фумарат);

• препаратами, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда это необходимо для

корректировки дозы, например, с рифампицином;

• другими аналогами цитидина, такими как ламивудин;

• экстрактами Гинкго двулопастного (лекарственные препараты растительного

происхождения);

• адефовира дипилоксилом или с лекарственными препаратами, содержащими

тенофовира алафенамид;

• атазанавир/ритонавир: имеющихся данных недостаточно для того, чтобы дать

рекомендации относительно дозировки атазанавира/ритонавира в сочетании с

препаратом Трактен-Н. Поэтому одновременное применение атазанавира/ритонавира

и препарата Трактен-Н не рекомендуется;

• диданозин: совместное назначение препарата Трактен-Н и диданозина не

рекомендовано;

• велпатасвир/софосбувир и велпатасвир/воксилапревир/софосбувир: совместное

применение препарата Трактен-Н и велпатасвира/софосбувира или

велпатасвира/воксилапревира/софосбувира не рекомендовано;

• лекарственными препаратами, элиминация которых осуществляется через почки:

поскольку эмтрицитабин и тенофовир преимущественно выводятся почками,

совместное назначение препарата Трактен-Н с лекарственными препаратами, которые

снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию

(например, цидофовир), может повышать концентрации в сыворотке эмтрицитабина,

тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов;

• симепревир: совместное назначение симепревира и препарата Трактен-Н не

рекомендовано;

• лопинавир/ритонавир: одновременное применение лопинавира/ритонавира и

препарата Трактен-Н не рекомендуется;

• ритонавир в дозировке 600 мг: совместное назначение ритонавира в дозировке 600 мг

и препарата Трактен-Н не рекомендуется;

10

• саквинавир/ритонавир: совместное назначение саквинавира/ритонавира и препарата

Трактен-Н не рекомендуется;

• саквинавир: применение препарата Трактен-Н в комбинации с саквинавиром в качестве

единственного ингибитора протеазы ВИЧ не рекомендуется;

• ННИОТ: поскольку доказано, что применение двух ННИОТ нецелесообразно с точки

зрения эффективности и безопасности, совместное назначение препарата Трактен-Н и

другого ННИОТ не рекомендуется;

• глекапревир/пибрентасвир: совместное назначение глекапревира/пибрентасвира и

препарата Трактен-Н не рекомендуется.

Следует избегать применения препарата Трактен-Н:

• у пациентов при параллельном или недавнем использовании других нефротоксичных

лекарственных препаратов, например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета

натрия, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира или интерлейкина-2

(см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными

средствами»);

• у пациентов, принимающих противогрибковые препараты: позаконазол, кроме тех

случаев, когда польза для пациента превышает риск (см. раздел «Взаимодействие с

другими лекарственными средствами»);

• у пациентов, принимающих противомалярийные средства: атовахон/прогуанил (см.

раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность

Эфавиренз: согласно отчетам семи ретроспективных исследований, у плодов наблюдали

дефекты развития нервной трубки, менингомиелоцеле, все случаи отмечены у тех матерей,

которые принимали эфавиренз в различных дозах в первые 3 месяца беременности (за

исключением комбинированных препаратов, в состав которых входила фиксированная

дозировка эфавиренза). Дополнительно имеются сведения о двух случаях (включая

проспективное и ретроспективное наблюдения) выявления дефекта нервной трубки в случае

лечения препаратом, содержащим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил

фумарат в виде фиксированной лекарственной комбинации. Причинная взаимосвязь этих

явлений с приемом эфавиренза не была установлена, и вызывающий нарушения фактор не

установлен. Поскольку дефекты нервной трубки у плодов возникали в течение первых 4-х

недель развития эмбриона (в период формирования нервной трубки), риск развития подобных

нарушений может существовать при приеме эфавиренза в первые 3 месяца беременности.

На основании данных, полученных из пострегистрационного опыта и представленных в

антиретровирусном регистре учета беременностей, известно, что 904 беременности с

воздействием эфавиренз-содержащих схем в первом триместре привели к 766

живорождениям. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и

структура других врожденных дефектов были аналогичны тем, которые наблюдались у детей,

подвергшихся воздействию не содержащих эфавиренз схем терапии, а также которые

наблюдались у детей с отрицательным ВИЧ-статусом. Частота возникновения дефектов

нервной трубки в общей популяции составляет 0,5–1 случай на 1000 живорожденных.

В доклинических исследованиях дефекты развития плода наблюдали у обезьян, которым

вводили эфавиренз.

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат: имеющиеся обширные сведения о

наступлении беременности у женщин (более 1000 исходов беременности) указывают на то,

11

что отсутствуют врожденные изменения органов плода, а также неонатальная или

фетоплацентарная токсичность эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.

Доклинические данные двух компонентов препарата Трактен-Н свидетельствуют об

отсутствии у них репродуктивной токсичности.

Препарат Трактен-Н не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда

в связи с клиническим состоянием пациентки требуется лечение комбинированным

препаратом, включающим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, с

учетом того, что ожидаемая польза для пациентки превышает возможный риск у плода.

Период грудного вскармливания

Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных о

влиянии эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточно.

Риск для новорожденных и детей до 1 года исключить нельзя. В связи с этим, препарат

Трактен-Н не следует применять в период грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-

инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные о влиянии препарата Трактен-Н на способность к зачатию и

вынашиванию детей отсутствуют. В доклинических исследованиях неблагоприятное влияние

на фертильность эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата не

выявлено.

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-

инфекции. Рекомендуемая доза препарата Трактен-Н – 1 блистер в сутки (для приема внутрь).

Рекомендуется прием препарата Трактен-Н натощак, поскольку прием пищи может увеличить

экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты нежелательных лекарственных

реакций (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Для улучшения

переносимости эфавиренза в связи с возможными нежелательными реакциями со стороны

нервной системы рекомендуется прием препарата перед сном (см. раздел «Побочное

действие»). Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Нельзя разжевывать

таблетки.

Если опоздание в приеме препарата Трактен-Н составило менее 12 часов, пациенту следует

как можно скорее принять дозу препарата Трактен-Н и возобновить обычный режим

дозирования.

Если опоздание в приеме препарата Трактен-Н составило более 12 часов и приближается

время обычного приема препарата, пропущенную дозу принимать не следует, а прием

следующей дозы осуществляется в обычное время и продолжается обычный режим

дозирования.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приема препарата Трактен-Н,

необходимо принять еще одну дозу препарата.

Если у пациента возникла рвота более, чем через 1 час после приема препарата Трактен-Н,

нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов

препарата Трактен-Н, пациента следует перевести на прием монокомпонентных препаратов

эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.

При прекращении терапии препаратом Трактен-Н необходимо учитывать такие особенности,

как длительный период полувыведения эфавиренза (см. раздел «Фармакокинетика») и

12

продолжительный период полувыведения эмтрицитабина и тенофовира из внутриклеточного

пространства. Ввиду индивидуальной вариабельности выведения препарата у пациентов и

возможного развития резистентности, следует соблюдать клинические рекомендации,

утвержденные для лечения ВИЧ-инфекции, а также учитывать причины отмены терапии.

Коррекция дозы:

Если необходим одновременный прием препарата Трактен-Н с рифампицином у пациентов с

массой тела 50 кг и выше, может потребоваться дополнительное применение эфавиренза в

дозе 200 мг/сутки (до 800 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными

средствами»).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (возраст старше 65 лет)

Коррекции дозы препарата не требуется, но применение препарата у пациентов пожилого

возраста рекомендуется с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение функции почек

Препарат Трактен-Н противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней и

тяжелой степени (клиренс креатинина менее 50 мл/мин). У пациентов с нарушением функции

почек средней и тяжелой степени может потребоваться увеличение интервала между приемом

эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика препарата Трактен-Н у пациентов с нарушением функции печени не

исследована. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале

Чайлд-Пью-Туркотт) лечение может проводиться без коррекции рекомендованной дозы

препарата Трактен-Н (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые

указания»). Пациентов следует держать под пристальным наблюдением для выявления

нежелательных реакций, особенно неврологических симптомов, связанных с эфавирензом (см.

разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с сопутствующей инфекцией ВГВ, если

они прекратили прием препарата Трактен-Н, так как после отмены препарата есть риск

обострения гепатита (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Трактен-Н у детей в возрасте до 18 лет не

установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Краткие данные о профиле безопасности

Профиль безопасности комбинированного применения эфавиренза, эмтрицитабина и

тенофовира дизопроксил фумарата изучали у 460 пациентов при приёме комбинированного

препарата с фиксированной дозой эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил

фумарата или в виде монокомпонентных препаратов. Побочное действие комбинированной

терапии в целом не отличалось от соответствующих результатов терапии отдельными

препаратами.

Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции (НЛР), вероятно и

возможно связанные с приемом эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира относятся к

нарушениям психики (16 %), нарушениям со стороны нервной системы (13 %), нарушениям

со стороны желудочно-кишечного тракта (7 %).

13

Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и

мультиформную эритему; нейропсихических реакциях (тяжелая депрессия, завершенное

самоубийство, склонность к психозу, судороги); нарушениях функции печени; панкреатите и

лактоацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).

Также сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и

тубулоинтерстициальной нефропатии (в том числе, синдроме Фанкони), в отдельных случаях

приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов костей).

Пациентам, принимающим препарат Трактен-Н, рекомендуется регулярно контролировать

функцию почек (см. раздел «Особые указания»).

Отмена препарата Трактен-Н у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и вирусным

гепатитом В может сопровождаться серьезным обострением хронического гепатита (см.

раздел «Особые указания»).

Прием препарата Трактен-Н с пищей может повысить экспозицию эфавиренза и привести к

повышению частоты нежелательных реакций на эфавиренз (см. разделы «Фармакокинетика»

и «Особые указания»).

Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц

НЛР, наблюдавшиеся в клинических исследованиях комбинированного препарата с

фиксированной дозой эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата и в

рутинной клинической практике, а также при применении монокомпонентных препаратов,

представлены в виде предпочтительных терминов MedDRA в соответствии с классификацией

систем и органов MedDRA, частотой встречаемости и компонентами препарата Трактен-Н, к

которым отнесено возникновение данной НЛР. Внутри каждой группы НЛР указаны в порядке

снижения степени их клинической значимости (см. Таблицу 1).

Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10),

нечасто (≥1/1000, но <1/100) или редко (≥1/10000, но <1/1000).

НЛР, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, ассоциированные только

с приемом комбинации тенофовира, эмтрицитабина и эфавиренза, и не наблюдавшиеся при

применении монокомпонентных препаратов, включают:

Часто: анорексия.

Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта, бессвязность речи, повышенный аппетит,

снижение либидо, миалгия.

Таблица 1: НЛР, ассоциированные с приемом препарата Трактен-Н и перечисленные

согласно действующим веществам препарата Трактен-Н, которыми эти НЛР

обусловлены

Препарат Трактен-Н

Тенофовира

Эфавиренз Эмтрицитабин

дизопроксил фумарат

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто нейтропения

Нечасто анемия1

Нарушения со стороны иммунной системы:

Часто аллергическая реакция

Нечасто гиперчувствительность

14

Нарушения метаболизма и питания:

Очень часто гипофосфатемия2

Часто гипретриглицеридемия гипергликемия,

3 гипертриглицеридемия

Нечасто гиперхолестеринемия3 гипокалиемия2

Редко лактоацидоз3

Психические нарушения:

Часто депрессия (тяжелая в необычные сновидения,

1,6 % случаев)3, бессонница

тревога3, необычные

сновидения3,

бессонница3

Нечасто суицидальное

поведение3, попытка

самоубийства3, психоз3,

мания3, паранойя3,

галлюцинации3,

эйфория3, склонность к

аффекту3, спутанность

сознания3, агрессия3,

ступор3

Редко завершенное

самоубийство3,4,

бред3,4, невроз3,4

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто головная боль головокружение

Часто обусловленные головокружение головная боль

поражением мозжечка

нарушения равновесия

и координации

движений3, сонливость

(2,0 %)3, головная боль

(5,7 %)3, снижение

концентрации

внимания (3,6 %)3,

головокружение

(8,5 %)3

Нечасто судороги3, амнезия3,

нарушение мышления3,

атаксия3, нарушение

координации

движений3,

возбуждение3, тремор

Нарушения со стороны органа зрения:

15

Нечасто нечеткость зрительного

восприятия

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

Нечасто шум в ушах,

головокружение

(вертиго)

Нарушения со стороны сосудов:

Нечасто «приливы» крови к

коже лица

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто диарея, тошнота диарея, рвота, тошнота

Часто диарея, рвота, боли в общее повышение боли в животе, вздутие,

животе, тошнота активности амилазы, в том метеоризм

числе связанное с

изменениями

поджелудочной железы,

повышение активности

липазы, рвота, боли в

животе, диспепсия

Нечасто панкреатит панкреатит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто повышение активности повышение активности повышение активности

«печеночных» АСТ и АЛТ, «печеночных»

трансаминаз гипербилирубинемия трансаминаз

(аспартатаминотрансфе

разы (АСТ),

аланинаминотрансфера

зы (АЛТ) и гамма-

глутамилтранспептидаз

ы (ГГТ))

Нечасто острый гепатит

Редко печеночная жировая дистрофия

недостаточность3,4 печени, гепатит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто кожная сыпь кожная сыпь

(выраженная и

умеренная — 11,6 %,

все степени тяжести –

18 %)

Часто кожный зуд везикулобуллезная,

пустулезная,

макулопапулезная сыпь,

сыпь, кожный зуд,

крапивница, изменение

16

цвета кожи (усиление

пигментации)1

Нечасто синдром Стивенса- ангионевротический отек4

Джонсона,

мультиформная

эритема3, кожная сыпь

тяжелого течения

(<1 %)

Редко фотоаллергический ангионевротический

дерматит отек

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани:

Очень часто повышение активности

креатинкиназы

Нечасто рабдомиолиз2,

мышечная слабость2

Редко остеомаляция

(проявляющаяся

болями в костях и

переломами костей в

отдельных случаях)2,4,

миопатия2

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто повышение

креатинина,

протеинурия,

проксимальная

почечная тубулопатия,

включая синдром

Фанкони

Редко почечная

недостаточность

(острая и хроническая),

острый тубулярный

некроз (в том числе

острый

интерстициальный

нефрит)4, нефрогенный

несахарный диабет

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто гинекомастия

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Очень часто астения

Часто повышенная боль, астения

утомляемость

17

1 У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи при применении эмтрицитабина (участки

гиперпигментации) наблюдается очень часто.

2 Указанная НЛР может появиться как следствие проксимальной ренальной тубулопатии. В отсутствие данного

состояния считается, что возникновение указанной НЛР не носит характер причинной взаимосвязи с

применением тенофовира дизопроксил фумарата.

3 См. подробное описание отдельных НЛР в разделе «Побочное действие».

4 Данные НЛР были выявлены у пациентов, получавших эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил

фумарат при наблюдении в рутинной клинической практике. Частоту встречаемости определяли по результатам

статистических вычислений с учетом общего числа пациентов, получавших лечение эфавирензом,

эмтрицитабином или тенофовира дизопроксил фумаратом в клинических исследованиях.

Описание отдельных НЛР

Кожная сыпь

В клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как слабо или умеренно

выраженные макулопапулезные кожные высыпания, возникающие в течение первых двух

недель от начала приема эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при

продолжении терапии в течение одного месяца. Препарат Трактен-Н может быть повторно

назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При

повторном назначении препарата Трактен-Н пациентам следует рекомендовать применение

антигистаминных и глюкокортикостероидных препаратов.

Симптомы со стороны психики

У пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания, может повышаться

риск развития серьезных психических реакций, указанных в столбце эфавиренза в Таблице 1.

Симптомы со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы при приеме препарата Трактен-Н идентичны НЛР,

возникающим при приеме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжелой степени

выраженности отмечались у 19 % пациентов (тяжелой степени — у 2 %), у 2 % пациентов

возникновение таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило,

симптомы возникают в течение первых двух дней приема эфавиренза и, в основном,

прекращаются в срок от 2 до 4 недель. Симптомы со стороны нервной системы чаще

возникают при приеме препарата Трактен-Н вместе с пищей, что может быть связано с

повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается,

если препарат принимается перед сном (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность при приеме эфавиренза

Поражение печени, в том числе у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов

риска, по данным применения в пострегистрационном периоде, в отдельных случаях

протекало в фульминантной форме, приводя к необходимости пересадки печени или

смертельному исходу.

Почечная недостаточность

В связи с тем, что на фоне приема препарата Трактен-Н возможно нарушение функции почек,

в период лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек (см. разделы

«Побочное действие» и «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило,

исчезала, или отмечалось улучшение после отмены тенофовира дизопроксил фумарата.

Однако, у некоторых пациентов отмена тенофовира дизопроксил фумарата приводила к

неполному восстановлению сниженного уровня клиренса креатинина. Пациенты с риском

развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной

недостаточности, сопутствующей ВИЧ-инфекцией, сопутствующей терапией

нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного

18

восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира дизопроксил фумарата (см.

раздел «Особые указания»).

Лактоацидоз

Имеются сообщения о случаях лактоацидоза при приёме отдельно или в сочетании с другими

антиретровирусными препаратами тенофовира дизопроксила. Пациенты с

предрасполагающими факторами, такими как печеночная недостаточность тяжелой степени

(класс С по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Противопоказания»), или получавшие

сопутствующие препараты, известные как вызывающие лактоацидоз, подвергаются

повышенному риску возникновения тяжелого лактоацидоза во время лечения препаратом

тенофовира дизопроксила, в том числе с летальным исходом.

Параметры метаболизма

В ходе антиретровирусной терапии масса тела, уровни липидов и глюкозы в крови могут

увеличиваться (см. раздел «Особые указания»).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета в момент начала

комбинированной АРТ возможно обострение бессимптомных или остаточных проявлений

оппортунистических инфекций. Также имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях

(болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако время начала таких нарушений

различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения (см. раздел «Особые

указания»).

Остеонекроз

Имеются данные о развитии остеонекроза, в частности, у пациентов с известными факторами

риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, или у пациентов, длительное время получающих

комбинированную АРТ. Частота встречаемости остеонекроза неизвестна (см. раздел «Особые

указания»).

Дети

Данные по безопасности применения препарата у детей в возрасте до 18 лет недостаточны.

Препарат Трактен-Н противопоказан к применению в этой группе (см. раздел «Способ

применения и дозы»).

Другие особые популяции

Пожилые пациенты

Исследование применения препарата Трактен-Н у пациентов в возрасте старше 65 лет не

проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную

функцию почек, поэтому во время лечения препаратом Трактен-Н необходимо соблюдать

особую осторожность (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с почечной недостаточностью

В связи с тем, что тенофовира дизопроксил фумарат обладает нефротоксическим действием,

в период лечения препаратом Трактен-Н необходимо тщательно контролировать функцию

почек у всех пациентов со снижением функции почек средней степени тяжести (см. разделы

«Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или вирусом гепатита С

Профиль безопасности эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата у

пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, или ВИЧ и вирусом

гепатита С, оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных

19

только ВИЧ. Тем не менее, у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается

повышение активности АСТ и АЛТ, по сравнению с пациентами, инфицированными только

ВИЧ.

Прогрессирование гепатита после отмены лечения

У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, на фоне отмены

лечения могут наблюдаться симптомы прогрессирования гепатита, подверженные

лабораторными данными (см. раздел «Особые указания»).

Симптомы

У некоторых пациентов, случайно принявших 600 мг эфавиренза дважды в сутки,

наблюдалось усугубление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента

отмечалось появление непроизвольных мышечных спазмов.

Лечение

В случае передозировки следует тщательно контролировать клиническое состояние

пациентов, при необходимости назначать симптоматическую и поддерживающую терапию.

Для выведения неадсорбированного эфавиренза можно применить активированный уголь.

Специфического антидота для лечения передозировки эфавиренза нет. В связи с тем, что

степень связывания эфавиренза с белками плазмы крови высокая, маловероятно, что с

помощью гемодиализа можно удалить существенное его количество.

До 30 % введенной дозы эмтрицитабина и около 10 % тенофовира выводится при гемодиализе.

Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин и тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препарат Трактен-Н содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат,

поэтому любые взаимодействия, которые наблюдались с соответствующими

монокомпонентными препаратами, могут возникать также и при применении препарата

Трактен-Н. Исследования лекарственных взаимодействий для этих веществ проводились

только у взрослых.

Поскольку препарат Трактен-Н является набором, содержащим в одном блистере таблетки с

фиксированными дозами действующих веществ, его не следует принимать одновременно с

другими лекарственными средствами, содержащим эмтрицитабин или тенофовира

дизопроксил фумарат. Препарат Трактен-Н не следует принимать одновременно с другими

лекарственными средствами, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется

коррекция дозы, например, при одновременном приеме с рифампицином (см. раздел «Способ

применения и дозы»).

Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, препарат Трактен-Н не следует

принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин. Препарат

Трактен-Н не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом или

лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид.

Эфавиренз является индуктором изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A4, CYP2B6 и

UGT1A1 in vivo. При одновременном применении эфавиренз снижает концентрацию в плазме

веществ, которые являются субстратами этих изоферментов. Эфавиренз может быть

индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9; однако ингибирование наблюдалось в

исследованиях in vitro, и эффект одновременного применения с субстратами этих ферментов

неясен (см. раздел «Фармакологические свойства»).

20

Одновременный прием эфавиренза с метамизолом, который является индуктором

метаболизирующих ферментов, включая CYP2B6 и CYP3A4, может вызывать снижение

концентраций эфавиренза в плазме крови с потенциальным снижением клинической

эффективности. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме

метамизола и эфавиренза; клинический ответ и/или содержание лекарственных препаратов

следует контролировать по мере необходимости.

Экспозиция эфавиренза может увеличиваться при одновременном применении с некоторыми

лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или продуктами (например,

грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность изоферментов CYP3А4 и CYP2В6.

Одновременный прием с препаратами растительного происхождения и веществами, которые

являются индукторами этих ферментов (например, экстрактами Гинкго Билоба и Зверобоем

продырявленным, Hypericum perforatum), может привести к повышению исходно сниженной

концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременный прием с препаратами Зверобоя

продырявленного противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Одновременный прием

препарата Трактен-Н и экстрактов Гинкго Билоба не рекомендуется (см. раздел «Особые

указания»).

Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий

показали, что вероятность CYP-опосредованных взаимодействий при одновременном

применении эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата с другими лекарственными

препаратами невелика.

Тест на определение каннабиноидов

Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Есть сообщения о

ложноположительных результатах скринингового теста мочи на каннабиноиды у

неинфицированных добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших

эфавиренз. Для подтверждения положительных результатов скрининговых тестов на

каннабиноиды рекомендуется применение более специфичных методов анализа – газовой

хроматографии или масс-спектрометрии.

Сочетанное применение противопоказано

Препарат Трактен-Н нельзя применять одновременно с терфенадином, астемизолом,

цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи

(например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), так как

ингибирование метаболизма этих средств может привести к серьезным, угрожающим жизни

реакциям (см. раздел «Противопоказания»).

Гразопервир/элбасвир: совместное применение препарата Трактен-Н с

гразопревиром/элбасвиром противопоказано потому, что может привести к потере

противовирусной активности гразопревира/элбасвира (см. раздел «Противопоказания» и

Таблицу 2).

Вориконазол: одновременное применение стандартных доз эфавиренза и вориконазола

противопоказано. Поскольку препарат Трактен-Н является набором, содержащим в одном

блистере таблетки с фиксированными дозами действующих веществ, доза эфавиренза не

может быть изменена, поэтому вориконазол и препарат Трактен-Н не должны применяться

одновременно (см. раздел «Противопоказания» и Таблицу 2).

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): одновременное применение препарата

Трактен-Н и Зверобоя продырявленного или препаратов на основе Зверобоя продырявленного

противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме может снижаться при одновременном

применении Зверобоя продырявленного в результате индукции активности

метаболизирующих препарат ферментов и/или транспортных белков под действием Зверобоя.

Если пациент уже принимает препараты на основе Зверобоя продырявленного, прием таких

21

препаратов должен быть прекращен, определена вирусная нагрузка и, если возможно,

концентрация эфавиренза. Концентрация эфавиренза может увеличиться после прекращения

приема препаратов Зверобоя продырявленного. Индуцирующий активность ферментов

эффект может сохраняться не менее двух недель после прекращения применения Зверобоя

(см. раздел «Противопоказания»).

Препараты, вызывающие удлинение интервала QT: противопоказано одновременное

применение препарата Трактен-Н и препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT

и могут приводить к возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт». К таким

препаратам относятся: антиаритмические препараты классов IA и III; нейролептики и

антидепрессанты; определенные антибиотики, а также некоторые препараты, относящиеся к

следующим классам: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты производные

имидазола и триазола; некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин,

астемизол), цизаприд; флекаинид; некоторые противомалярийные препараты; метадон (см.

раздел «Противопоказания»).

Сочетанное применение не рекомендуется

Атазанавир/ритонавир: в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать

применение определенных доз атазанавира/ритонавира одновременно с препаратом Трактен-

Н. Поэтому не рекомендуется одновременное применение атазанавира/ритонавира и

препарата Трактен-Н (см. Таблицу 2).

Диданозин: одновременное применение препарата Трактен-Н и диданозина не рекомендуется

(см. Таблицу 2).

Велпатасвир/софосбувир и велпатасвир/воксилапревир/софосбувир: совместное назначение

препарата Трактен-Н и велпатасвира/софосбувира или

велпатасвира/воксилапревира/софосбувира не рекомендовано (см. раздел «Особые указания»

и Таблицу 2).

Лекарственные средства, элиминация которых осуществляется через почки: так как

эмтрицитабин и тенофовир элиминируются преимущественно через почки, одновременное

применение препарата Трактен-Н с лекарственными средствами, снижающими почечную

функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир),

может увеличивать концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или одновременно

применяемых лекарственных средств. Препарат Трактен-Н не следует назначать

одновременно или вскоре после применения нефротоксических лекарственных препаратов.

Список таких препаратов включает аминогликозиды, амфотерицин В, ганцикловир, фоскарнет

натрия, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2, но не ограничивается

перечисленными (см. раздел «Особые указания»).

Другие взаимодействия

Взаимодействия между компонентами препарата Трактен-Н или его отдельных компонентов

с другими лекарственными средствами перечислены в Таблице 2 (увеличение концентрации

обозначено «↑», снижение концентрации обозначено «↓», отсутствие изменений обозначено

«↔», дважды в сутки обозначено «2 р./сут.», один раз в сутки обозначено «1 р./сут.» и один

раз каждые 8 ч обозначено «каждые 8 ч»). В скобках приведены 90 % доверительные

интервалы (при их наличии).

22

Таблица 2: Взаимодействие между препаратом Трактен-Н или его отдельных

компонентов с другими лекарственными средствами

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, C , применению с препаратом

max

C в процентах Трактен-Н (эфавиренз 600 мг,

min

90% доверительный интервал при эмтрицитабин 200 мг,

наличии тенофовира дизопроксил

(механизм) фумарат 300 мг1)

Противоинфекционные препараты

Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Атазанавир/ритонавир/тенофови Атазанавир: Одновременное применение

ра дизопроксил фумарат AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3) атазанавира/ритоновира и

(300 мг 1 р./сут./ 100 мг 1р./сут./ C : ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5) препарата Трактен-Н не

max

300 мг 1р./сут.) C : ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10) рекомендуется.

min

Одновременное применение

атазанавира/ритонавира с тенофовиром

приводит к повышению экспозиции

тенофовира. Более высокие

концентрации тенофовира могут

привести к увеличению частоты

нежелательных явлений, связанных с

применением тенофовира, включая

нарушения функции почек.

Атазанавир/ритонавир/ Атазанавир (вечером):

эфавиренз AUC: ↔*(↓ 9% – ↑ 10%)

(400 мг 1 р./сут. / 100 мг 1 р./сут./ C : ↑ 17%*(↑ 8 – ↑ 27)

max

600 мг 1 р./сут., прием всех C : ↓ 42%*(↓ 31 – ↓ 51)

min

препаратов во время еды)

Атазанавир (вечером):

Атазанавир/ритонавир/ AUC: ↔*/**(↓ 10% – ↑ 26%)

эфавиренз C : ↔*/** (↓ 5% – ↑ 26%)

max

(400 мг 1 р./сут. / 200 мг 1 р./сут. C : ↑ 12%*/**(↓ 16 – ↑ 49)

min

/ 600 мг 1 р./сут., прием всех (индукция CYP3A4).

препаратов во время еды) * при сравнении с атазанавиром 300 мг/

ритонавиром 100 мг 1 раз/сут вечером

без эфавиренза. Такое снижение C

min

атазанавира может отрицательно влиять

на эффективность атазанавира.

** основано на историческом

сравнении.

Одновременное применение эфавиренза

с атазанавиром/ритонавиром не

рекомендуется.

Атазанавир/ритонавир/ Взаимодействие не изучалось.

эмтрицитабин

Дарунавир/ритонавир/эфавиренз Дарунавир: Применение препарата Трактен-Н

(300 мг 2 р./сут.*/ 100 мг 2 р./сут. AUC: ↓ 13% в комбинации с дарунавиром/

/ 600 мг 1р./сут.) C : ↓ 31% ритонавиром 800/100 мг 1 раз в

min

C : ↓ 15% день может привести к

max

(индукция CYP3A4) субоптимальной минимальной

Эфавиренз: концентрации C дарунавира.

min

• дозы ниже рекомендованных; AUC: ↑ 21% Если препарат Трактен-Н

подобные же эффекты C : ↑ 17% применяют в комбинации с

min

ожидаются при применении C : ↑ 15% дарунавиром/ритонавиром,

max

рекомендованных доз. (ингибирование CYP3A4) необходимо следовать схеме

Дарунавир/ритонавир/эфавиренз Дарунавир: лечения дарунавир/ритонавир

(300 мг 2 р./сут. */ 100 мг 2 AUC: ↔ 600/100 мг два раза в день.

р./сут. / 300 мг 1 р./сут.) C : ↔ Дарунавир/ритонавир следует

min

Тенофовир: применять с осторожностью в

AUC: ↑ 22% комбинации с препаратом Трактен-

23

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, C , применению с препаратом

max

C в процентах Трактен-Н (эфавиренз 600 мг,

min

90% доверительный интервал при эмтрицитабин 200 мг,

наличии тенофовира дизопроксил

(механизм) фумарат 300 мг1)

*дозы ниже рекомендованных C

min

: ↑ 37% Н. См. раздел препараты группы

Дарунавир/ритонавир/эмтрицита Взаимодействие не изучалось. ритонавира ниже. Может быть

бин Учитывая различные пути элиминации, назначен контроль функции почек,

лекарственное взаимодействие не особенно у больных с серьезными

ожидается. системными или почечными

заболеваниями, или у пациентов,

принимающих нефротоксические

средства.

Фосампренавир/ритонавир/ Нет клинически значимых Препарат Трактен-Н и

эфавиренз фармакокинетических взаимодействий. фосампренавир/ритонавир могут

(700 мг 2 р./сут. /100 мг 2 р./сут. / применяться одновременно без

600 мг 1 р./сут.) коррекции дозы.

Фосампренавир/ритонавир/ Взаимодействие не изучалось. См. раздел препараты группы

эмтрицитабин ритонавира ниже.

Фосампренавир/ритонавир/ Взаимодействие не изучалось.

тенофовир

Индинавир/эфавиренз Эфавиренз: Данных для разработки

(800 мг каждые 8 ч/200 мг 1 AUC: ↔ рекомендаций по дозированию

р./сут.) C : ↔ индинавира в комбинации с

max

C : ↔ препаратом Трактен-Н

min

Индинавир: недостаточно. Хотя клиническая

AUC: ↓ 31%(↓ 8 – ↓ 47) значимость снижения

C : ↓ 40% концентрации индинавира не

min

Одинаковое снижение экспозиции установлена, величину

индинавира наблюдалось при введении наблюдаемого

доз индинавира 1000 мг каждые 8 ч с фармакокинетического

эфавирензом 600 мг 1 раз в сутки. взаимодействия следует

(индукция CYP3A4) принимать во внимание при

Об одновременном применении назначении лечения, включающего

эфавиренза с низкими дозами эфавиренз, компонент препарата

ритонавира в комбинации с Трактен-Н, и индинавир.

ингибиторами протеазы ВИЧ см. раздел

по ритонавиру ниже.

Индинавир/эмтрицитабин Индинавир:

(800 мг каждые 8 ч/200 мг 1 AUC: ↔

р./сут.) C : ↔

max

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

C : ↔

max

Индинавир/тенофовира Индинавир:

дизопроксил фумарат AUC: ↔

(800 мг каждые 8 ч/300 мг 1 C : ↔

max

р./сут.) Тенофовир:

AUC: ↔

C : ↔

max

Лопинавир/ритонавир/тенофовир Лопинавир/ритонавир: Данных для разработки

а дизопроксил фумарат AUC: ↔ рекомендаций по дозированию

(400 мг 2 р./сут./100 мг 2 р./сут./ C : ↔ лопинавира/ ритонавира при

max

300 мг 1 р./сут.) C : ↔ применении в комбинации с

min

Тенофовир: препаратом Трактен-Н

AUC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38) недостаточно. Одновременное

C : ↔ применение

max

C : ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66) лопинавира/ритонавира и

min

Более высокие концентрации препарата Трактен-Н не

тенофовира могут вызвать связанные с рекомендуется.

действием этого препарата

24

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, C , применению с препаратом

max

C в процентах Трактен-Н (эфавиренз 600 мг,

min

90% доверительный интервал при эмтрицитабин 200 мг,

наличии тенофовира дизопроксил

(механизм) фумарат 300 мг1)

нежелательные явления, в том числе

нарушения функции почек.

Лопинавир/ритонавир мягкие Значительное снижение экспозиции

капсулы или раствор для лопинавира требует коррекции дозы

применения внутрь/эфавиренз лопинавира/ритонавира. При

применении в комбинации с

эфавирензом и двумя нуклеозидными

ингибиторами обратной транскриптазы,

533/133 мг лопинавира/ ритонавира

(мягкие капсулы) дважды в день,

концентрации в плазме лопинавира

были такими же, как при применении

лопинавира/ритонавира (мягкие

капсулы) 400/100 мг дважды в день без

эфавиренза (данные предыдущих

исследований).

Концентрации лопинавира: ↓ 30%–40%.

Концентрации лопинавира: одинаковы с

таковыми при применении

лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2

раза в день без эфавиренза. Коррекция

дозы лопинавира/ритонавира

Лопинавир/ритонавир таблетки / необходима при одновременном

эфавиренз применении эфавиренза. Для

(400/100 мг 2 р./сут. /600 мг 1 одновременного применения

р./сут.) эфавиренза с низкими дозами

ритонавира в комбинации с

(500/125 мг 2 р./сут./600 мг 1 ингибитором протеазы ВИЧ см. раздел

р./сут.) по ритонавиру ниже.

Лопинавир/ритонавир/ Взаимодействие не изучалось.

эмтрицитабин

Ритонавир/эфавиренз Ритонавир: Одновременное применение

(500 мг 2 р./сут./600 мг 1 р./сут.) Утро AUC: ↑ 18% (↑ 6 – ↑ 33) ритонавира в дозах 600 мг и

Вечер AUC: ↔ препарата Трактен-Н не

Утро ↑ 24% (↑ 12 – ↑ 38) рекомендуется. При

Cmax:

Вечер C ↔ одновременном применении

max:

Утро C : ↑ 42% (↑ 9 – ↑ 86) препарата Трактен-Н с низкими

min

Вечер C : ↑ 24% (↑ 3 – ↑ 50) дозами ритонавира возможно

min

Эфавиренз: увеличение частоты

AUC: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 34) неблагоприятных явлений,

C ↑ 14% (↑ 4 – ↑ 26) связанных с действием эфавиренза,

max:

C : ↑ 25% (↑ 7 – ↑ 46) в результате

min

(ингибирование CYP-опосредованного фармакодинамического

окислительного метаболизма) взаимодействия.

Плохая переносимость была у

комбинации эфавиренза с ритонавиром

500 мг или 600 мг 2 раза в день

(возникали головокружение, тошнота,

парестезии и повышение активности

печеночных ферментов). Недостаточно

данных о переносимости эфавиренза с

низкими дозами ритонавира (100 мг,

один или два раза в день).

Ритонавир/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

25

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, C , применению с препаратом

max

C в процентах Трактен-Н (эфавиренз 600 мг,

min

90% доверительный интервал при эмтрицитабин 200 мг,

наличии тенофовира дизопроксил

(механизм) фумарат 300 мг1)

Ритонавир/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Саквинавир/ритонавир/эфавирен Взаимодействие не изучалось. Данных для разработки

з Информация по одновременному рекомендаций по дозированию

применению эфавиренза с низкими саквинавира/ритонавира при

дозами ритонавира в комбинации с применении в комбинации с

ингибитором протеазы ВИЧ препаратом Трактен-Н

представлена в разделе по ритонавиру недостаточно. Одновременное

выше. применение

Саквинавир/ритонавир/тенофови Клинически значимых саквинавира/ритонавира и

ра дизопроксил фумарат фармакокинетических взаимодействий препарата Трактен-Н не

не было отмечено при одновременном рекомендуется. Применение

применении тенофовира дизопроксил препарата Трактен-Н в

фумарата с ритонавиром, усиленным комбинации с саквинавиром в

саквинавиром. качестве единственного

Саквинавир/ритонавир/ Взаимодействие не изучалось. ингибитора протеазы ВИЧ не

эмтрицитабин рекомендуется.

Антагонист ССR5 рецепторов

Маравирок/эфавиренз Маравирок: См. инструкции по медицинскому

(100 мг 2 р./сут./600 мг 1 р./сут) AUC : ↓ 45% (↓ 38 – ↓ 51) применению для лекарственных

12h

C : ↓ 51% (↓ 37 – ↓ 62) препаратов, содержащих

max

Концентрации эфавиренза не маравирок.

измерялись, никакого эффекта не

ожидается.

Маравирок/тенофовира Маравирок:

дизопроксил фумарат AUC : ↔

12h

(300 мг 2 р./сут./300 мг 1 р./сут) C : ↔

max

Концентрации тенофовира не

измерялись, никакого эффекта не

ожидается.

Маравирок/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Ингибитор интегразы

Ралтегравир/эфавиренз Ралтегравир: При одновременном применении с

(400 мг однократная доза /-) AUC: ↓ 36% препаратом Трактен-Н коррекции

C : ↓ 21% дозы ралтегравира не требуется.

12h

C : ↓ 36%

max

(индукция UGT1A1 уридиндифосфат-

глюкоронозилтрансферазы)

Ралтегравир/тенофовира Ралтегравир:

дизопроксил фумарат AUC: ↑ 49%

(400 мг 2 р./сут. /-) C : ↑ 64%

max

C : ↑ 3%

12h

(механизм взаимодействия неизвестен)

Тенофовир:

AUC: ↓ 10%

C : ↓ 23%

max

C : ↓13%

12h

Ралтегравир/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и ненуклеозидный ингибитор обратной

транскриптазы (ННИОТ)

НИОТ/эфавиренз Специальные исследования Из-за сходства между

взаимодействия не проводились с ламивудином и эмтрицитабином,

эфавирензом и другими НИОТ, кроме компонентом препарата Трактен-

ламивудина, зидовудина и тенофовира Н, препарат Трактен-Н не следует

дизопроксил фумарата. Клинически вводить одновременно с

значимые взаимодействия не

26

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, C , применению с препаратом

max

C в процентах Трактен-Н (эфавиренз 600 мг,

min

90% доверительный интервал при эмтрицитабин 200 мг,

наличии тенофовира дизопроксил

(механизм) фумарат 300 мг1)

обнаружены и не ожидаются, так как ламивудином (см. раздел «Особые

НИОТ и эфавиренз метаболизируются указания»).

различными путями, маловероятно, что

они будут конкурировать за одни и те

же метаболизирующие ферменты и

пути выведения.

ННИОТ/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. Поскольку применение двух

препаратов, относящихся к классу

ННИОТ, не благоприятно по

соотношению польза-риск,

одновременное применение

препарата Трактен-Н и другого

ННИОТ не рекомендуется.

Диданозин/тенофовира Одновременное применение Одновременное применение

дизопроксил фумарат тенофовира дизопроксил фумарата и препарата Трактен-Н и диданозина

диданозина приводит к увеличению не рекомендуется. Повышенная

экспозиции диданозина на 40–60%. системная экспозиция диданозина

Диданозин/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. может усилить побочные реакции,

Диданозин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. связанные с диданозином. В

редких случаях сообщалось о

развитии панкреатита и

лактоацидоза, иногда с летальным

исходом. Одновременное

применение тенофовира

дизопроксил фумарата и

диданозина в дозе 400 мг

ежедневно было связано со

значительным снижением числа

CD4 клеток, возможно, из-за

внутриклеточного взаимодействия

с увеличением уровня

фосфорилированного (т.е.

активного) диданозина. При

применении сниженной дозы

диданозина 250 мг в комбинации с

тенофовира дизопроксилом

сообщалось о частных случаях

вирусологической неудачи на фоне

применения нескольких

проверенных комбинаций для

лечения ВИЧ-1 инфекции.

Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С

Гразопревир/элбасвир + Гразопревир: Одновременный прием препарата

эфавиренз AUC: ↓ 83% Трактен-Н вместе с

C : ↓ 87% гразопревиром/элбасвиром

max

(индукция CYP3A4 или P-gp – влияние противопоказан вследствие

на концентрацию гразопревира) возможной потери

Элбасвир: терапевтического эффекта

AUC: ↓ 54% гразопревира/элбасвира. Этот

C : ↓ 45% эффект связан со значительным

max

(индукция CYP3A4 или P-gp – влияние снижением концентрации

на концентрацию элбасвира) гразопревира/элбасвира в плазме

Эфавиренз: из-за индукции CYP3A4 или P-gp

AUC: ↔ (см. инструкцию по медицинскому

C : ↔ применению

max

гразопревира/элбасвира).

27

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, C , применению с препаратом

max

C в процентах Трактен-Н (эфавиренз 600 мг,

min

90% доверительный интервал при эмтрицитабин 200 мг,

наличии тенофовира дизопроксил

(механизм) фумарат 300 мг1)

Глекапревир/пибрентасвир/ Ожидается: Одновременный прием

эфавиренз Глекапревир: ↓ глекапревира/пибрентасвира с

Пибрентасвир: ↓ эфавирензом, одним из

действующих веществ препарата

Трактен-Н, может значительно

снизить концентрацию

глекапревира и пибрентасвира в

плазме, приводя к снижению

терапевтического эффекта.

Совместный прием

глекапревира/пибрентасвира с

препаратом Трактен-Н не

рекомендуется. Для получения

дополнительной информации см.

инструкцию по применению

препарата

глекапревир/пибрентасвир.

Ледипасвир/софосбувир Ледипасвир: Коррекция дозы не рекомендуется.

(90 мг/400 мг 1 р./сут.) + AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25) Повышение концентрации

эфавиренз/эмтрицитабин/ C : ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25) тенофовира может усилить

max

тенофовира дизопроксил C : ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24) нежелательные реакции на

min

фумарат Софосбувир: тенофовира дизопроксил фумарат,

(600 мг/200 мг/300 мг 1 р./сут.) AUC: ↔ в том числе, нарушения функции

C : ↔ почек. Следует тщательно следить

max

GS-3310071: за функцией почек (см. раздел

AUC: ↔ «Особые указания»).

C : ↔

max

C : ↔

min

Эфавиренз:

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир:

AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123)

C : ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104)

max

C : ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)

min

Велпатасвир/софосбувир Велпатасвир: При совместном применении

(100 мг/400 мг р./сут.) + AUC: ↓ 53% (↓ 61 – ↓ 43) препарата Трактен-Н с

эфавиренз/эмтрицитабин/ C : ↓ 47% (↓ 57 – ↓ 36) велпатасвиром/софосбувиром или

max

тенофовира дизопроксил C : ↓ 57% (↓ 64 – ↓ 48) с

min

фумарат Софосбувир: велпатасвиром/воксилапревиром/

(600 мг/200 мг/300 мг р./сут.) AUC: ↔ софосбувиром снижается

C : ↑ 38% (↑ 14 – ↑ 67) концентрация велпатасвира и

max

GS-331007: воксилапревира в плазме.

AUC: ↔ Совместное применение препарата

C : ↔ Трактен-Н с

max

C : ↔ велпатасвиром/софосбувиром или

min

Эфавиренз: велпатасвиром/воксилапревиром/

AUC: ↔ софосбувиром не рекомендуется

C : ↔ (см. разделы «С осторожностью» и

max

C : ↔ «Особые указания»).

min

Эмтрицитабин:

28

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, C , применению с препаратом

max

C в процентах Трактен-Н (эфавиренз 600 мг,

min

90% доверительный интервал при эмтрицитабин 200 мг,

наличии тенофовира дизопроксил

(механизм) фумарат 300 мг1)

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир:

AUC: ↑ 81% (↑ 68 – ↑ 94)

C : ↑ 77% (↑ 53 – ↑ 104)

max

C : ↑ 121% (↑ 100 – ↑ 143)

min

Велпатасвир/воксилапревир/ Взаимодействие изучено только для

софосбувир велпатасвира/софосбувира

(100 мг/100 мг/400 мг р./сут.) +

эфавиренз/эмтрицитабин/ Предполагается:

тенофовира дизопроксил Воксилапревир: ↓

фумарат

(600 мг/200 мг/245 мг р./сут.)

Софосбувир Софосбувир: При совместном применении

(400 мг р./сут.) + AUC: ↔ препарата Трактен-Н с

эфавиренз/эмтрицитабин/ C : ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10) софосбувиром коррекции дозы не

max

тенофовира дизопроксил GS-3310071: требуется.

фумарат AUC: ↔

(600 мг/200 мг/300 мг р./сут.) C : ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16)

max

Эфавиренз:

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир:

AUC: ↔

C : ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45)

max

C : ↔

min

Симепревир/эфавиренз Симепревир: Одновременное применение

(150 мг 1 р./сут./ 600 мг 1 р./сут.) AUC: ↓ 71% (↓ 67 – ↓ 74) симепревира с эфавирензом,

C : ↓ 51% (↓ 46 – ↓ 56) компонентом препарата Трактен-

max

C : ↓ 91% (↓ 88 – ↓ 92) Н, приводит к значительному

min

Эфавиренз: снижению концентраций

AUC: ↔ симепревира в плазме из-за

C : ↔ индукции CYP3A эфавирензом, в

max

C : ↔ результате возможна потеря

min

Отсутствие эффекта (↔) соответствует терапевтического эффекта

снижению среднего соотношения на симепревира. Одновременное

≤ 20% или увеличению среднего применение симепревира с

соотношения на ≤ 25%. препаратом Трактен-Н не

(индукция CYP3A4) рекомендуется.

Симепревир/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Клинически значимых взаимодействий

не ожидается, так как симепревир и

эмтрицитабин выводятся различными

путями.

Симепревир/тенофовира Симепревир:

дизопроксил фумарат AUC: ↔

(150 мг 1 р./сут./300 мг 1 р./сут.) C : ↔

max

C : ↔

min

Тенофовир:

AUC: ↔

29

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, C , применению с препаратом

max

C в процентах Трактен-Н (эфавиренз 600 мг,

min

90% доверительный интервал при эмтрицитабин 200 мг,

наличии тенофовира дизопроксил

(механизм) фумарат 300 мг1)

C : ↔

max

C : ↔

min

Отсутствие эффекта (↔) соответствует

снижению среднего соотношения на

≤20% или увеличению среднего

соотношения на ≤25%.

Противомикробные препараты

Кларитромицин/эфавиренз Кларитромицин: Клиническая значимость этих

(500 мг 2 р./сут./400 мг 1 р./сут.) AUC: ↓ 39% (↓ 30 – ↓ 46) изменений уровней

C : ↓ 26% (↓15 – ↓ 35) кларитромицина в плазме не

max

Кларитромицин 14-гидроксиметаболит: известна. Можно рассмотреть

AUC: ↑ 34% (↑ 18 – ↑ 53) применение альтернативных

C : ↑ 49% (↑ 32 – ↑ 69) кларитромицину лекарств

max

Эфавиренз: (например, азитромицин).

AUC: ↔ Эффективность других

C : ↑ 11% (↑ 3 – ↑ 19) макролидов, таких как

max

(индукция СYP3A4) эритромицин, в сочетании с

Сыпь возникала у 46% препаратом Трактен-Н, не

неинфицированных добровольцев, изучалась.

получавших эфавиренз и

кларитромицин.

Кларитромицин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Кларитромицин/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Противомикобактериальные средства

Рифабутин/эфавиренз Рифабутин: Суточная доза рифабутина должна

(300 мг 1 р./сут./600 мг 1 р./сут.) AUC: ↓ 38% (↓ 28 – ↓ 47) быть увеличена на 50% при

C : ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46) применении в комбинации с

max

C : ↓ 45% (↓ 31 – ↓ 56) препаратом Трактен-Н.

min

Эфавиренз: Необходимо оценить

AUC: ↔ целесообразность увеличения дозы

C : ↔ рифабутина в 2 раза при

max

C : ↓ 12% (↓ 24 – ↑ 1) применении 2 или 3 раза в неделю

min

(индукция СYP3A4) в комбинации с препаратом

Рифабутин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. Трактен-Н. Клинический эффект

Рифабутин/тенофовира Взаимодействие не изучалось. увеличения дозы рифабутина при

дизопроксил фумарат применении 2 или 3 раза в неделю

в сочетании с препаратом Трактен-

Н не был оценен. При принятии

решения о коррекции дозы

необходимо учитывать

индивидуальную переносимость и

вирусологический ответ (см.

раздел «Фармакологические

свойства»).

Рифампицин/эфавиренз Эфавиренз: При одновременном применении

(600 мг 1 р./сут./600 мг 1 р./сут.) AUC: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 36) препарата Трактен-Н с

C : ↓ 20% (↓ 11 – ↓ 28) рифампицином у пациентов с

max

C : ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46) массой тела 50 кг и более

min

(индукция СYP3A4 и CYP2B6) экспозиция, сопоставимая с

Рифампицин/тенофовира Рифампицин: экспозицией, получаемой при

дизопроксил фумарат AUC: ↔ приеме ежедневной дозы

(600 мг 1 р./сут./300 мг 1 р./сут.) C : ↔ эфавиренза 600 мг без

max

Тенофовир: рифампицина, может быть

AUC: ↔ достигнута, если принимать

C : ↔ дополнительную дозу 200 мг/сут

max

30

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, C , применению с препаратом

max

C в процентах Трактен-Н (эфавиренз 600 мг,

min

90% доверительный интервал при эмтрицитабин 200 мг,

наличии тенофовира дизопроксил

(механизм) фумарат 300 мг1)

Рифампицин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. (всего 800 мг). Клинический

эффект этой корректировки дозы

должным образом не изучался.

Следует учитывать

индивидуальную переносимость и

вирусологический ответ, принимая

решение о корректировке дозы (см.

раздел «Фармакологические

свойства»). Не рекомендуется

корректировать дозу рифампицина

при комбинированном приеме с

препаратом Трактен-Н.

Противогрибковые средства

Итраконазол/эфавиренз Итраконазол: Так как нет рекомендаций по

(200 мг 2 р./сут./600 мг 1 р./сут.) AUC: ↓ 39% (↓ 21 – ↓ 53) дозированию итраконазола при

C : ↓ 37% (↓ 20 – ↓ 51) сочетанном применении с

max

C : ↓ 44% (↓ 27 – ↓ 58) препаратом Трактен-Н, следует

min

(снижение концентрации итраконазола: рассмотреть вопрос о применении

индукция СYP3A4) альтернативных

Гидроксиитраконазол: противогрибковых средств.

AUC: ↓ 37% (↓ 14 – ↓ 55)

C : ↓ 35% (↓ 12 – ↓ 52)

max

C : ↓ 43% (↓ 18 – ↓ 60)

min

Эфавиренз:

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Итраконазол/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Итраконазол/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Позаконазол/эфавиренз Позаконазол: Одновременного применения

(-/400 мг 1 р./сут.) AUC: ↓ 50% позаконазола и препарата Трактен-

C : ↓ 45% Н следует избегать, за

max

(UDP-G индукция) исключением тех случаев, когда

Позаконазол/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. польза от лечения перевешивает

Позаконазол/тенофовира Взаимодействие не изучалось. потенциальный риск для пациента.

дизопроксил фумарат

Вориконазол/эфавиренз Вориконазол: Поскольку препарат Трактен-Н

(200 мг 2 р./сут./400 мг 1 р./сут.) AUC: ↓ 77% является набором, содержащим в

C : ↓ 61% одном блистере таблетки с

max

Эфавиренз: фиксированными дозами

AUC: ↑ 44% действующих веществ, дозу

C : ↑ 38% эфавиренза невозможно изменить;

max

(конкурентное ингибирование в связи с этим вориконазол и

окислительного метаболизма) препарат Трактен-Н не должны

одновременное применение применяться одновременно.

стандартных доз эфавиренза и

вориконазола противопоказано (см.

раздел «Противопоказания»)

Вориконазол/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Вориконазол/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Противомалярийные препараты

Артеметер/лумефантрин/эфавире Артеметер: Так как снижение концентраций

нз AUC: ↓ 51% артеметера, дигидроартемизинина

C : ↓ 21% или лумефантрина может привести

max

31

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, C , применению с препаратом

max

C в процентах Трактен-Н (эфавиренз 600 мг,

min

90% доверительный интервал при эмтрицитабин 200 мг,

наличии тенофовира дизопроксил

(механизм) фумарат 300 мг1)

(20/120 мг таблетки, 6 доз по 4 Дигидроартемизинин (активный к снижению противомалярийного

таблетки на протяжении 3 дней/ метаболит): эффекта, рекомендуется

600 мг 1 р./сут.) AUC: ↓ 46% соблюдать осторожность при

C : ↓ 38% одновременном применении

max

Лумефантрин: препарата Трактен-Н и таблеток

AUC: ↓ 21% артеметера/лумефантрина.

C : ↔

max

Эфавиренз:

AUC: ↓ 17%

C : ↔

max

(индукция СYP3A4)

Артеметер/лумефантрин/ Взаимодействие не изучалось.

эмтрицитабин

Артеметер/лумефантрин/ Взаимодействие не изучалось.

тенофовира дизопроксил

фумарат

Атовахон и прогуанил Атовахон: Одновременного применения

гидрохлорид/ эфавиренз AUC: ↓ 75% (↓ 62 – ↓ 84) атовахона/прогуанила с

(250/100 мг однократная доза/600 C : ↓ 44% (↓ 20 – ↓ 61) препаратом Трактен-Н следует, по

max

мг 1 р./сут.) Прогуанил: возможности, избегать.

AUC: ↓ 43% (↓ 7 – ↓ 65)

C : ↔

max

Атовахон и прогуанил Взаимодействие не изучалось.

гидрохлорид/ эмтрицитабин

Атовахон и прогуанил Взаимодействие не изучалось.

гидрохлорид/ тенофовира

дизопроксил фумарат

Противосудорожные средства

Карбамазепин/эфавиренз Карбамазепин: Нет рекомендаций по дозированию

(400 мг 1 р./сут./600 мг 1 р./сут.) AUC: ↓ 27% (↓ 20 – ↓ 33) препарата Трактен-Н и

C : ↓ 20% (↓ 15 – ↓ 24) карбамазепина при

max

C : ↓ 35% (↓ 24 – ↓ 44) комбинированном применении.

min

Эфавиренз: Следует рассмотреть

AUC: ↓ 36% (↓ 32 – ↓ 40) целесообразность применения

C : ↓ 21% (↓ 15 – ↓ 26) другого противосудорожного

max

C : ↓ 47% (↓ 41 – ↓ 53) препарата. Следует периодически

min

(снижение концентрации контролировать уровень

карбамазепина: индукция СYP3A4; карбамазепина в плазме.

снижение концентрации эфавиренза:

индукция СYP3A4 и СYP2В6).

Одновременное применение более

высоких доз эфавиренза или

карбамазепина не изучалось.

Карбамазепин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Карбамазепин/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Фенитоин, фенобарбитал и Не изучалось взаимодействие с При одновременном применении

другие противосудорожные эфавирензом, эмтрицитабином или препарата Трактен-Н с

препараты, которые являются тенофовиром. Существует риск противосудорожным препаратом,

субстратами изоферментов СYP увеличения или уменьшения который является субстратом

плазменных концентраций фенитоина, изоферментов СYP, необходимо

фенобарбитала и других периодически определять

противосудорожных препаратов, концентрацию

являющихся субстратами изоферментов противосудорожных препаратов в

СYP, при одновременном приеме с плазме.

эфавирензом.

32

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, C , применению с препаратом

max

C в процентах Трактен-Н (эфавиренз 600 мг,

min

90% доверительный интервал при эмтрицитабин 200 мг,

наличии тенофовира дизопроксил

(механизм) фумарат 300 мг1)

Вальпроевая кислота/эфавиренз Не обнаружено клинически значимого Препарат Трактен-Н и вальпроевая

(250 мг 2 р./сут./600 мг 1 р./сут.) влияния на фармакокинетику кислота могут одновременно

эфавиренза. Ограниченные данные применяться без коррекции доз.

позволяют предположить, что Необходимо контролировать

клинически значимого влияния на развитие судорожных припадков у

фармакокинетику вальпроевой кислоты пациентов.

нет.

Вальпроевая Взаимодействие не изучалось.

кислота/эмтрицитабин

Вальпроевая кислота/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Вигабатрин/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. Препарат Трактен-Н и вигабатрин

Габапентин/эфавиренз Клинически значимых взаимодействий или габапентин могут применяться

не ожидается, так как вигабатрин и одновременно, коррекции дозы не

габапентин выводятся исключительно в требуется.

неизмененном виде через почки;

маловероятна конкуренция за

метаболизирующие ферменты и пути

выведения с эфавирензом.

Вигабатрин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Габапентин/эмтрицитабин

Вигабатрин/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Габапентин/тенофовира

дизопроксил фумарат

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Варфарин/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. Может потребоваться коррекция

Аценокумарол/эфавиренз Возможно как увеличение, так и дозы варфарина или

уменьшение концентраций аценокумарола при

варфарина/аценокумарола в плазме под одновременном применении с

влиянием эфавиренза. препаратом Трактен-Н.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Сертралин/эфавиренз Сертралин: При одновременном применении с

(50 мг 1 р./сут./600 мг 1 р./сут.) AUC: ↓ 39% (↓ 27 – ↓ 50) препаратом Трактен-Н доза

C : ↓ 29% (↓ 15 – ↓ 40) сертралина увеличивается с учетом

max

C : ↓ 46% (↓ 31 – ↓ 58) клинического эффекта.

min

Эфавиренз:

AUC: ↔

C : ↑ 11% (↑ 6 – ↑ 16)

max

C : ↔

min

(СYP3A4 индукция)

Сертралин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Сертралин/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Пароксетин/эфавиренз Пароксетин: Препарат Трактен-Н и пароксетин

(20 мг 1 р./сут./600 мг 1 р./сут.) AUC: ↔ могут применяться одновременно

C : ↔ без коррекции дозы.

max

C : ↔

min

Эфавиренз:

AUC: ↔

C : ↔

max

C :↔

min

Пароксетин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Пароксетин/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

33

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, C , применению с препаратом

max

C в процентах Трактен-Н (эфавиренз 600 мг,

min

90% доверительный интервал при эмтрицитабин 200 мг,

наличии тенофовира дизопроксил

(механизм) фумарат 300 мг1)

Флуоксетин/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. Препарат Трактен-Н и флуоксетин

Поскольку для флуоксетина характерен могут применяться одновременно

тот же метаболический профиль, что и без коррекции дозы.

для пароксетина, т. е. он является

мощным ингибитором CYP2D6, можно

ожидать, что флуоксетин также не будет

взаимодействовать с эфавирензом.

Флуоксетин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Флуоксетин/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина

Бупропион/эфавиренз Бупропион: Доза бупропиона изменяется с

[150 мг однократная доза AUC: ↓ 55% (↓ 48 – ↓ 62) учетом клинического эффекта, но

(замедленного высвобождения)/ C : ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 47) не следует превышать

max

600 мг 1 р./сут.] Гидроксибупропион: максимально рекомендованную

AUC: ↔ дозу. Коррекции дозы эфавиренза

C : ↑ 50% (↑ 20 – ↑ 80) не требуется.

max

(СYP2В6 индукция)

Бупропион/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Бупропион/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Сердечно-сосудистые препараты

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Дилтиазем/эфавиренз Дилтиазем: При одновременном применении с

(240 мг 1 р./сут./600 мг 1 р./сут.) AUC: ↓ 69% (↓ 55 – ↓ 79) препаратом Трактен-Н доза

C : ↓ 60% (↓ 50 – ↓ 68) дилтиазема изменяется с учетом

max

C : ↓ 63% (↓ 44 – ↓ 75) клинического эффекта (см.

min

Диацетилдилтиазем: инструкцию по медицинскому

AUC: ↓ 75% (↓ 59 – ↓ 84) применению для дилтиазема).

C : ↓ 64% (↓ 57 – ↓ 69)

max

C : ↓ 62% (↓ 44 – ↓ 75)

min

N-монодесметилдилтиазем:

AUC: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52)

C : ↓ 28% (↓ 7 – ↓ 44)

max

C : ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52)

min

Эфавиренз:

AUC: ↑ 11% (↑ 5 – ↑ 18)

C : ↑ 16% (↑ 6 – ↑ 26)

max

C : ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 26)

min

(СYP3A4 индукция)

Увеличение фармакокинетических

параметров эфавиренза не было

расценено как клинически значимое.

Дилтиазем/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Дилтиазем/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Верапамил, фелодипин, Взаимодействие с эфавирензом, При одновременном применении с

нифедипин и никардипин эмтрицитабином и тенофовира препаратом Трактен-Н доза

дизопроксил фумаратом не изучалось. блокатора «медленных»

Если эфавиренз применяется кальциевых каналов изменяется с

одновременно с блокатором учетом клинического эффекта (см.

«медленных» кальциевых каналов, инструкции по медицинскому

который является субстратом применению для каждого

изофермента СYP3A4, возможно блокатора «медленных»

снижение концентрации этого кальциевых каналов).

34

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, C , применению с препаратом

max

C в процентах Трактен-Н (эфавиренз 600 мг,

min

90% доверительный интервал при эмтрицитабин 200 мг,

наличии тенофовира дизопроксил

(механизм) фумарат 300 мг1)

блокатора «медленных» кальциевых

каналов в плазме.

Гиполипидемические лекарственные средства

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Аторвастатин/эфавиренз Аторвастатин: Необходимо периодически

(10 мг 1 р./сут./600 мг 1 р./сут.) AUC: ↓ 43% (↓ 34 – ↓ 50) определять уровень холестерина в

C : ↓ 12% (↓ 1 – ↓ 26) крови. При одновременном

max

2-гидроксиаторвастатин: применении с препаратом Трактен-

AUC: ↓ 35% (↓ 13 – ↓ 40) Н может потребоваться коррекция

C : ↓ 13% (↓ 0 – ↓ 23) дозы аторвастатина (см.

max

4-гидроксиаторвастатин: инструкцию по медицинскому

AUC: ↓ 4% (↓ 0 – ↓ 31) применению аторвастатина).

C : ↓ 47% (↓ 0 – ↓ 51)

max

Общий эффект ингибирования ГМГ-

КоА-редуктазы:

AUC: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 41)

C : ↓ 20% (↓ 2 – ↓ 26)

max

Аторвастатин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Аторвастатин/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Правастатин/эфавиренз Правастатин: Необходимо периодически

(40 мг 1 р./сут./600 мг 1 р./сут.) AUC: ↓ 40% (↓ 26 – ↓ 57) определять уровень холестерина в

C : ↓ 18% (↓ 59 – ↑ 12) крови. При одновременном

max

Правастатин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. применении с препаратом Трактен-

Правастатин/тенофовира Взаимодействие не изучалось. Н может потребоваться коррекция

дизопроксила фумарат дозы правастатина (см.

инструкцию по медицинскому

применению правастатина).

Симвастатин/эфавиренз Симвастатин: Следует осуществлять

(40 мг 1 р./сут. /600 мг 1р./сут.) AUC: ↓ 69% (↓ 62 – ↓ 73) периодический мониторинг

C : ↓ 76% (↓ 63 – ↓ 79) концентрации холестерина в

max

Симвастатиновая кислота: крови. Может потребоваться

AUC: ↓ 58% (↓ 39 – ↓ 68) коррекция дозы симвастатина

C : ↓ 51% (↓ 32 – ↓ 58) при одновременном применении с

max

Общий эффект ингибирования ГМГ- препаратом Трактен-Н (см.

КоА-редуктазы: инструкцию по медицинскому

AUC: ↓ 60% (↓ 52 – ↓ 68) применению симвастатина).

C : ↓ 62% (↓ 55 – ↓ 78)

max

(индукция СYP3A4)

При одновременном применении с

аторвастатином, правастатином или

симвастатином значения AUC и C

max

эфавиренза не изменяются.

Симвастатин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Симвастатин/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Розувастатин/эфавиренз Взаимодействие не изучалось. Препарат Трактен-Н и

Розувастатин выводится в основном в розувастатин могут применяться

неизмененном виде через ЖКТ, поэтому одновременно без коррекции доз.

взаимодействие с эфавирензом не

ожидается.

Розувастатин/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Розувастатин/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Гормональные контрацептивы

Для перорального применения: Этинилэстрадиол:

35

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, C , применению с препаратом

max

C в процентах Трактен-Н (эфавиренз 600 мг,

min

90% доверительный интервал при эмтрицитабин 200 мг,

наличии тенофовира дизопроксил

(механизм) фумарат 300 мг1)

AUC: ↔ В дополнение к гормональным

Этинилэстрадиол+норгестимат/ C : ↔ контрацептивам должен

max

эфавиренз C : ↓ 8% (↓ 14 – ↓ 25) использоваться надежный метод

min

(0,035 мг+0,25 мг 1 р./сут./600 мг Норэлгестромин (активный метаболит): барьерной контрацепции (см.

1 р./сут.) AUC: ↓ 64% (↓ 62 – ↓ 67) раздел «Применение при

C : ↓ 46% (↓ 39 – ↓ 52) беременности и в период грудного

max

C : ↓ 82% (↓ 79 – ↓ 85) вскармливания»).

min

Левоноргестрел (активный метаболит):

AUC: ↓ 83% (↓ 79 – ↓ 87)

C : ↓ 80% (↓ 77 – ↓ 83)

max

C : ↓ 86% (↓ 80 – ↓ 90)

min

(индукция метаболизма)

Эфавиренз: клинически значимого

взаимодействия не выявлено.

Клиническая значимость этих эффектов

не известна.

Этинилэстрадиол/тенофовира Этинилэстрадиол:

дизопроксил фумарат AUC: ↔

(-/300 мг 1 р./сут.) C : ↔

max

Тенофовир:

AUC: ↔

C :↔

max

Норгестимат/этинилэстрадиол/ Взаимодействие не изучалось.

эмтрицитабин

Инъекции: В исследовании лекарственных Поскольку имеется лишь

Депо-медроксипрогестерона взаимодействий длительностью 3 ограниченная информация в

ацетат (ДМПА)/эфавиренз (150 месяца не было выявлено значимых дополнение к гормональным

мг ДМПА в/м однократно) различий фармакокинетических контрацептивам должен

параметров ДМПА у субъектов, использоваться надежный метод

получавших эфавиренз, и не барьерной контрацепции (см.

получавших противовирусной терапии. раздел «Применение при

Похожие результаты были получены и в беременности и в период грудного

другом исследовании, хотя разброс вскармливания»).

концентраций ДМПА в плазме

субъектов был больше. В обоих

исследованиях концентрации

прогестерона в плазме принимавших

эфавиренз и ДМПА оставались

низкими, что свидетельствовало о

подавлении овуляции.

ДМПА/тенофовира дизопроксил Взаимодействие не изучалось.

фумарат

ДМПА/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Имплантируемые средства: Можно ожидать снижения экспозиции В дополнение к гормональным

этоногестрела (индукция СYP3A4). контрацептивам должен

Этоногестрел/эфавиренз Есть единичные пострегистрационные использоваться надежный метод

сообщения об отсутствии барьерной контрацепции (см.

контрацептивного эффекта при раздел «Применение при

использовании этоногестрела беременности и в период грудного

одновременно с эфавирензом. вскармливания»).

Этоногестрел/тенофовира Взаимодействие не изучалось.

дизопроксил фумарат

Этоногестрел/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты, которые Взаимодействие не изучалось. Можно Может потребоваться коррекция

метаболизируются с участием ожидать снижения экспозиции дозы иммунодепрессанта. В начале

36

Лекарственные препараты по Влияние на содержание препаратов в Рекомендации по сочетанному

терапевтическим областям плазме, среднее изменение AUC, C , применению с препаратом

max

C в процентах Трактен-Н (эфавиренз 600 мг,

min

90% доверительный интервал при эмтрицитабин 200 мг,

наличии тенофовира дизопроксил

(механизм) фумарат 300 мг1)

изофермента СYP3A4 (например, иммунодепрессантов (индукция и при завершении лечения

циклоспорин, такролимус, СYP3A4). Не ожидается, что указанные препаратом Трактен-Н

сиролимус)/эфавиренз иммунодепрессанты будут оказывать рекомендуется тщательный

влияние на экспозицию эфавиренза. мониторинг концентрации

Такролимус/эмтрицитабин/ Такролимус: иммунодепрессанта в плазме в

тенофовира дизопроксил AUC: ↔ течение не менее 2 недель (до

фумарат C : ↔ установления стабильной

max

(0,1 мг/кг 1 р./сут./200 мг/300 мг 1 C : ↔ концентрации).

24h

р./сут.) Эмтрицитабин:

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

24h

Тенофовира дизопроксил фумарат:

AUC: ↔

C : ↔

max

C :↔

24h

Опиоиды

Метадон/эфавиренз Метадон: Пациенты, одновременно

(35–100 мг 1 р./сут./600 мг 1 AUC: ↓ 52% (↓ 33 – ↓ 66) получающие метадон и препарат

р./сут.) C : ↓ 45% (↓ 25 – ↓ 59) Трактен-Н, должны находиться

max

(индукция СYP3A4) под наблюдением для

В исследовании с участием ВИЧ- своевременного выявления

инфицированных пациентов, которые симптомов отмены. При

вводили себе наркотические средства необходимости дозу метадона

в/в, установлено, что одновременное следует увеличить, чтобы

применение эфавиренза и метадона уменьшить выраженность

приводило к снижению концентраций симптомов.

метадона в плазме и к появлению

симптомов отмены опиатов. Чтобы

уменьшить выраженность симптомов

отмены, дозу метадона увеличивали в

среднем на 22%.

Метадон/тенофовира Метадон:

дизопроксил фумарат AUC: ↔

(40–110 мг 1 р./сут./300 мг 1 C : ↔

max

р./сут.) C : ↔

min

Тенофовир:

AUC: ↔

C : ↔

max

C : ↔

min

Метадон/эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.

Бупренорфин/налоксон/эфавирен Бупренорфин: Несмотря на снижение экспозиции

з AUC: ↓ 50% бупренорфина, случаев

Норбупренорфин: проявления симптомов отмены у

AUC: ↓ 71% пациентов не наблюдалось. Не

Эфавиренз: требуется коррекция дозы

Клинически значимого бупренорфина при одновременном

фармакокинетического взаимодействия применении с препаратом Трактен-

не выявлено. Н.

Бупренорфин/налоксон/ Взаимодействие не изучалось.

эмтрицитабин

Бупренорфин/налоксон/тенофов Взаимодействие не изучалось.

ира дизопроксил фумарат

1 Основной циркулирующий метаболит софосбувира.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами

37

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эфавирензом,

азитромицином, цетиризином, фосампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, зидовудином,

антацидами алюминия/магния гидроксидом, фамотидином или флуконазолом не обнаружено.

Исследования взаимодействия эфавиренза с другими азольными противогрибковыми

препаратами, такими как кетоконазол, не проводились. Клинически значимых

фармакокинетических взаимодействий между эмтрицитабином, ставудином, зидовудином

или фамцикловиром не обнаружено. Не обнаружено также клинически значимых

фармакокинетических взаимодействий между тенофовира дизопроксил фумаратом,

эмтрицитабином или рибавирином.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Поскольку препарат Трактен-Н является набором, содержащим в одном блистере таблетки с

фиксированными дозами действующих веществ, его не следует принимать одновременно с

другими лекарственными средствами, содержащими те же действующие вещества,

эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил фумарат. Препарат Трактен-Н не следует

принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эфавиренз,

кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например, с рифампицином (см. раздел

«Способ применения и дозы»).

Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, препарат Трактен-Н не следует

принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими, как ламивудин (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Препарат Трактен-Н не следует

принимать одновременно с адефовира дипивоксилом или лекарственными средствами,

содержащими тенофовира алафенамид.

Одновременный прием препарата Трактен-Н и диданозина не рекомендуется (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Совместное применение препарата Трактен-Н и велпатасвира/софосбувира или

велпатасвира/воксилапревира/софосбувира не рекомендовано, поскольку ожидается

снижение концентрации в плазме велпатасвира и/или воксилапревира, которое ведет к

снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира или

велпатасвира/воксилапревира/софосбувира (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата Трактен-Н в комбинации

с другими антиретровирусными препаратами.

Одновременный прием препарата Трактен-Н и Гинкго Билоба не рекомендуется (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Переход с режима, основанного на антиретровирусных препаратах – ингибиторах протеазы

ВИЧ

У пациентов, соблюдающих режим АРТ с применением ингибиторов протеазы ВИЧ, переход

на прием препарата Трактен-Н может привести к снижению выраженности ответа на терапию

(см. раздел «Фармакологические свойства»). Таких пациентов нужно наблюдать на предмет

возможного повышения у них вирусной нагрузки и усиления побочных эффектов, поскольку

профиль безопасности эфавиренза отличается от такового препаратов класса ингибиторов

протеазы ВИЧ.

Оппортунистические инфекции

Пациенты, получающие препарат Трактен-Н или любой другой антиретровирусный препарат,

могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ-

инфекции, в связи с этим должны регулярно наблюдаться врачами.

38

Передача ВИЧ

Несмотря на то, что стабильная АРТ, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в

значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее,

пациенты должны знать, что риск передачи ВИЧ при половых контактах или при контакте с

кровью сохраняется и на фоне АРТ. Поэтому необходимо применять соответствующие меры

для предотвращения трансмиссии вируса.

Влияние пищи

Прием препарата Трактен-Н одновременно с пищей может увеличить экспозицию эфавиренза

(см. раздел «Фармакологические свойства») и привести к увеличению частоты побочных

эффектов (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется принимать препарат Трактен-Н

до еды, предпочтительно на ночь.

Заболевания печени

Фармакокинетику, безопасность и эффективность препарата Трактен-Н у пациентов с

серьезными заболеваниями печени не изучали (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Препарат Трактен-Н противопоказан у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени

(см. раздел «Противопоказания») и не рекомендуется пациентам с нарушениями функции

печени средней степени. Поскольку эфавиренз метаболизируется, главным образом, с

участием изоферментов системы цитохрома (CYP), у пациентов с нарушениями функции

печени легкой степени применение препарата Трактен-Н рекомендуется с осторожностью.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с легкой степенью печеночной

недостаточности для мониторинга побочных эффектов, обусловленных приемом эфавиренза,

особенно со стороны нервной системы. Необходим регулярный лабораторный контроль для

оценки функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с ранее диагностированными заболеваниями печени, включая хронический

активный гепатит, при комбинированной АРТ нарушения функции печени могут наблюдаться

более часто, состояние таких пациентов следует контролировать в соответствии со

стандартной практикой. Если наблюдается усугубление заболевания печени, или если имеет

место повышение «печеночных» трансаминаз более, чем в 5 раз от верхней границы нормы,

необходимо провести оценку риска токсических эффектов и ожидаемой пользы применения

препарата Трактен-Н. У таких пациентов может потребоваться перерыв или отмена лечения

(см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов, принимающих другие токсичные для печени препараты, рекомендуется

мониторинг печеночных ферментов.

Нарушения функции печени

В течение пострегистрационного периода также поступали сообщения о развитии печеночной

недостаточности у пациентов, у которых не было заболеваний печени в анамнезе, а также

других определяемых факторов риска (см. раздел «Побочные эффекты»).

Контроль активности «печеночных» трансаминаз следует проводить у всех пациентов,

независимо от наличия факторов риска и/или исходного состояния функции печени.

Пациенты с одновременным инфицированием ВИЧ, вирусом гепатита В или вирусом гепатита

С

Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную АРТ,

относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со

стороны печени.

Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать

оптимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В.

39

В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С, пожалуйста, обратитесь к

соответствующим инструкциям по применению для этих лекарственных средств.

Эффективность и безопасность препарата Трактен-Н для лечения хронического гепатита В не

изучали. В фармакодинамических исследованиях установлена противовирусная активность

эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата в отношении вируса гепатита В при их

применении как в монотерапии, так и в комбинированной терапии. Немногочисленные

клинические данные свидетельствуют о том, что эмтрицитабин и тенофовир обладают

противовирусным действием в отношении вируса гепатита В, когда применяются в составе

комбинированной АРТ с целью лечения ВИЧ-инфекции. Отмена препарата Трактен-Н у

пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В может вызвать тяжелое

обострение гепатита. За пациентами, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно

осуществляться тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей

мере, в течение 4 месяцев после прекращения терапии препаратом Трактен-Н. В ряде случаев

может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми

заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку

возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации

функции печени.

Нарушения психики

Нежелательные явления со стороны психики были зарегистрированы у пациентов,

получавших эфавиренз. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в

анамнезе, подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций со стороны

психики. В частности, тяжелая депрессия отмечалась более часто у пациентов с депрессией в

анамнезе. При применении препарата в пострегистрационном периоде сообщали о тяжелой

депрессии, смерти в результате самоубийства, бреде и психозоподобном поведении. Пациенты

должны быть проинформированы о том, что при возникновении у них таких симптомов, как

депрессия, психоз или суицидальные мысли, они должны немедленно обратиться к врачу для

оценки возможной связи данных симптомов с приемом эфавиренза; при установлении такой

связи необходимо определить, превосходит ли польза от применения препарата

потенциальный риск (см. раздел «Побочное действие»).

Симптомы со стороны нервной системы

Симптомы, включая, но не ограничиваясь, головокружение, бессонницу, сонливость,

нарушение концентрации внимания и необычные сновидения, часто наблюдались в

клинических исследованиях у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно.

Головокружение также наблюдалось в клинических исследованиях эмтрицитабина и

тенофовира дизопроксил фумарата. Головная боль возникала в клинических исследованиях

эмтрицитабина (см. раздел «Побочное действие»). Неврологические симптомы, связанные с

эфавирензом, обычно начинаются в течение первых двух дней лечения и прекращаются в

течение первых 2–4 недель. Пациентов следует информировать о том, что возникающие часто

неврологические симптомы носят преходящий характер, исчезают при продолжении лечения

и не прогнозируют развития более редких нарушений со стороны психики при дальнейшем

лечении.

Судороги

Судороги наблюдались у пациентов, принимающих эфавиренз, как правило, имевших

судороги в анамнезе. Пациентам, которые получают сопутствующие противосудорожные

средства, метаболизирующиеся печенью, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал,

следует периодически определять концентрации этих препаратов в крови (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует соблюдать осторожность

при назначении препарата Трактен-Н всем пациентам, имеющим судороги в анамнезе.

40

Нарушение функции почек

Применение препарата Трактен-Н не рекомендуется у пациентов с нарушением функции

почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина менее 50 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести требуется

коррекция доз эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата, которая не может быть

достигнута при применении препарата Трактен-Н, содержащего в одном блистере таблетки с

фиксированными дозами действующих веществ (см. разделы «Фармакологические свойства»

и «Способ применения и дозы»). Применение препарата Трактен-Н следует избегать при

одновременном или недавнем применении нефротоксических препаратов. В тех случаях,

когда одновременного применения препарата Трактен-Н и нефротоксических препаратов

(например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета натрия, ганцикловира,

пентамидина, ванкомицина, цидофовира, интерлейкина-2) избежать не удается, необходим

еженедельный контроль функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными средствами»).

Случаи острой почечной недостаточности после начала применения высоких доз или

нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) были

зарегистрированы у пациентов с факторами риска нарушения функции почек и получавших

тенофовира дизопроксил фумарат. При одновременном применении с НПВП необходим

контроль функции почек.

При применении в клинической практике тенофовира дизопроксил фумарата сообщали о

развитии почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении креатинина,

гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии, включая синдром Фанкони (см. раздел

«Побочные эффекты»). Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина у всех пациентов до

начала лечения препаратом Трактен-Н, контролировать функцию почек (клиренс креатинина

и уровень фосфата в крови) через 2–4 недели от начала лечения, через 3 месяца и в дальнейшем

каждые 3–6 месяцев у пациентов без факторов риска развития почечных заболеваний. У

пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или при наличии риска его развития

необходим более частый контроль функции почек.

Если концентрация фосфата в сыворотке крови составляет менее 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или

клиренс креатинина – менее 50 мл/мин, повторную оценку функции почек следует проводить

в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови,

глюкозы в моче (проксимальная тубулопатия, см. раздел «Побочное действие»). Лечение

препаратом Трактен-Н должно быть приостановлено у пациентов с клиренсом креатинина

менее 50 мл/мин или концентрацией фосфата в сыворотке крови менее 1,0 мг/дл (0,32

ммоль/л). Рассмотреть необходимость перерыва в лечении препаратом Трактен-Н следует при

прогрессирующем снижении функции почек без очевидной причины. Если требуется отмена

одного из компонентов, входящих в состав препарата Трактен-Н, или требуется коррекция

дозы одного из компонентов, следует применять монокомпонентные препараты эфавиренза,

эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.

Влияние на функцию костной ткани

Патологические изменения в костях, такие как остеомаляция, которые могут проявляться в

виде постоянной или усугубляющейся боли в костях и которые могут изредка приводить к

переломам, могут быть связаны с проксимальной тубулопатией почек, вызванной приемом

тенофовира дизопроксила (см. раздел «Побочное действие»).

Тенофовира дизопроксил может также вызывать снижение минеральной плотности костей

(МПК). При проведении клинического исследования тенофовира дизопроксил фумарата со

ставудином в комбинации с ламивудином в сравнении с эфавирензом у пациентов, ранее не

получавших АРТ, в обеих группах было отмечено некоторое снижение минеральной

41

плотности костной ткани бедра и позвоночника. При этом не было отмечено повышенного

риска переломов или других клинически значимых костных аномалий.

В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженные изменения

МПК были обнаружены у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил фумарат в составе

схемы, содержащей усиленный ингибитор протеазы. В целом, учитывая патологические

изменения в костях, связанные с тенофовира дизопроксилом и недостатком долгосрочных

данных о влиянии тенофовира дизопроксила на здоровье костной ткани и риск переломов для

пациентов с остеопорозом, для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов,

следует рассмотреть альтернативные схемы лечения.

Если есть подозрение на наличие патологических изменений в костной ткани или они

обнаружены, необходимо обследование и консультация соответствующего специалиста.

Реакции со стороны кожи

Имеются сообщения о возникновении кожной сыпи от слабой до умеренной степени

выраженности при применении отдельных компонентов препарата Трактен-Н. Сыпь,

обусловленная гиперчувствительностью к эфавирензу, обычно исчезала при продолжении

терапии. Антигистаминные лекарственные препараты и/или глюкокортикостероиды могут

улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Случаи появления тяжелой

сыпи, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией или изъязвлением, отмечали

менее чем у 1 % пациентов, получавших эфавиренз. Мультиформная эритема или синдром

Стивенса-Джонсона зарегистрированы примерно в 0,1 % случаев. В случае возникновения

волдырей, десквамаций, лихорадки или вовлечения слизистых оболочек, препарат Трактен-Н

нужно отменить. Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым отменили

антиретровирусные препараты класса ННИОТ, ограничен. Препарат Трактен-Н не

рекомендуется тем пациентам, у которых ранее развивались опасные для жизни кожные

реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона) при приеме других ННИОТ.

Масса тела и параметры метаболизма

В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня

липидов и концентрации глюкозы в крови. Эти изменения частично могут быть обусловлены

контролем заболевания и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях

повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения; в то время как

убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с какой-либо конкретной

схемой лечения, нет. Контроль уровня липидов и глюкозы крови проводится в соответствии с

общепринятыми рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена

должны корректироваться в соответствии с клиническими показаниями.

Митохондриальные нарушения после внутриутробного воздействия препарата

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут в различной степени влиять на функцию

митохондрий. Особенно выраженные эффекты вызывают ставудин, диданозин и зидовудин.

Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у детей первого года жизни с

отрицательным ВИЧ-статусом, подвергшихся внутриутробному и (или) постнатальному

воздействию аналогов нуклеозидов, в основном при схемах лечения с применением

зидовудина. Среди основных зарегистрированных нежелательных реакций отмечаются

гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения

(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имели преходящий характер. В

редких случаях были зарегистрированы отдаленные неврологические нарушения (гипертония,

судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли

неврологические нарушения преходящими или постоянными. Полученные данные

необходимо учитывать для каждого ребенка, перенесшего внутриутробное воздействие

нуклеоз(т)идных аналогов, у которого есть серьезные клинические проявления неизвестной

42

этиологии, особенно неврологического характера. Имеющиеся данные не влияют на текущие

национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным

женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики

вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

В начале комбинированной АРТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым

иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные

оппортунистические инфекции и вызвать серьезную клиническую патологию или аггравацию

симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после

начала комбинированной АРТ. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит,

генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная

(Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в

случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Есть сообщения о случаях возникновения аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь

Грейвса или аутоиммунный гепатит, однако время развития таких заболеваний от момента

начала лечения очень различалось; есть данные о развитии аутоиммунных заболеваний через

много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование

глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии,

высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у

пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме

комбинированной АРТ. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к

врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в

движении.

Репродуктивная функция, применение у женщин, способных к деторождению, и необходимые

меры контрацепции

Женщины, способные к деторождению

Следует избегать беременности женщинам, принимающим препарат Трактен-Н. Перед

началом лечения препаратом Трактен-Н женщины, способные к деторождению, должны

пройти тест на отсутствие беременности.

Контрацепция у женщин и мужчин

В период применения препарата Трактен-Н необходимо использовать надежные методы

барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (например, гормональными

контрацептивами) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, также необходимо

использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения

лечения препаратом Трактен-Н.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Трактен-Н не изучали в исследованиях у пациентов старше 65 лет. Применять

препарат Трактен-Н у пациентов старше 65 лет следует с осторожностью, поскольку в данной

группе пациентов высока вероятность почечной и печеночной недостаточности (см. раздел

«Способ применения и дозы»).

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Трактен-Н у детей до 18 лет не

установлена.

43

Пациенты, начинающие АРТ, и пациенты с длительным опытом лечения

В настоящее время отсутствуют данные о применении препарата Трактен-Н у пациентов без

опыта терапии, а также у пациентов с длительным опытом лечения.

Препарат Трактен-Н не должен назначаться пациентам, у которых предшествующая терапия

антиретровирусными препаратами была неэффективной или у которых до начала терапии

первой линии выявлены штаммы вирусов с мутациями, ассоциированными со значительной

резистентностью к любому из трех действующих веществ препарата Трактен-Н (см. разделы

«Фармакодинамика» и «Особые указания»).

Пациенты с ВИЧ-1, имеющим мутации резистентности

Не рекомендуется применение препарата Трактен-Н у пациентов с ВИЧ-1, имеющим мутации

К65R, M184V/I или K103N, поскольку присутствие таких мутаций ассоциируется с

резистентностью к каждому из трех действующих веществ препарата Трактен-Н (см. раздел

«Фармакодинамика»).

Вспомогательные вещества

В одной таблетке Эмтрицитабина содержится 1,05 мг натрия, в одной таблетке Тенофовира

содержится 4,82 мг натрия, в одной таблетке Эфавиренза содержится 1,67 мг натрия, эти

сведения следует учитывать у пациентов, которым требуется контроль содержания натрия в

пище.

Препарат Трактен-Н (таблетки эмтрицитабина, тенофовира, эфавиренза) содержит лактозу.

Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся

наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-

галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния на способность управления автомобилем и работы с механизмами не

проводились. Однако на фоне приема эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира может

возникать головокружение.

Эфавиренз может также вызывать нарушение концентрации внимания и сонливость.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае появления указанных

симптомов, им следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов

деятельности, таких как управление автомобилем и использование механизмов.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

44

Тенофовир: 4 года.

Эмтрицитабин: 4 года.

Эфавиренз: 4 года.

Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Российская Федерация

АО «Фармасинтез»

664007, Иркутская обл., г. Иркутск, ул. Красногвардейская, д. 23, офис 3

Тел.: 8 (395) 255-03-55

Адрес электронной почты: info@pharmasyntez.com

Производитель готовой лекарственной формы

Российская Федерация

АО «Фармасинтез»

Иркутская обл., г. Иркутск, ул. Розы Люксембург, д. 184

Фасовщик, упаковщик, выпускающий контроль качества

Российская Федерация

ООО «Фармасинтез-Тюмень»

Тюменская обл., г. Тюмень, тракт Велижанский 7 км, д. 2

Организация, принимающая претензии потребителей

Российская Федерация

АО «Фармасинтез»

664040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184

Тел.: 8-800-100-15-50

Адрес электронной почты: info@pharmasyntez.com

45