Инструкция по применению Хиксозид

Хиксозид представляет собой комбинацию двух препаратов: антибактериального средства

гидроксиметилхиноксалиндиоксида и противотуберкулезного препарата изониазида.

Гидроксиметилхиноксалиндиоксид – антибактериальный бактерицидный препарат широкого

спектра действия. Активен в отношении Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella

pneumonia, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella

sonnei, Salmonella spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., патогенных анаэробов

(Clostridium perfringens). Действует на штаммы бактерий, устойчивых к др.

противомикробным лекарственным средствам, включая антибиотики.

Возможно развитие лекарственной устойчивости бактерий.

Изониазид – противотуберкулезное средство; действует бактериостатически. Является

пролекарством – микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до

активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой

синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта2-ненасыщенных жирных кислот в

миколевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвленной цепью,

которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании

компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является

ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту

микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium

kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения

необходимо определять чувствительность к изониазиду).

1

Противотуберкулезная активность комбинации Гидроксиметилхиноксалиндиоксид +

Изониазид превосходит активность изониазида в среднем в 5 раз, как в отношении

чувствительных, так и устойчивых к противотуберкулезным препаратам микобактерий

туберкулеза.

Абсорбция

Изониазид не влияет на биодоступность гидроксиметилхиноксалиндиоксида.

Гидроксиметилхиноксалиндиоксид при комбинированном применении с изониазидом

повышает биодоступность последнего: в присутствии гидроксиметилхиноксалиндиоксида

содержание в крови изониазида снижается за счет более быстрого его проникновения в

ткани.

Распределение

Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая

цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в

легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный

барьер и в грудное молоко.

Метаболизм

Изониазид метаболизируется в печени путем ацетилирования с образованием неактивных

продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-

ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и

моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования

системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного

метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с

«медленным» ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является индуктором

изофермента CYP2E1. Период полувыведения (Т½) для «быстрых ацетиляторов» – 0,5- 1,6 ч;

для «медленных» – 2-5 ч.

Выведение

Изониазид выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95 % препарата, в

основном в форме неактивных метаболитов – N-ацетилизониазида и изоникотиновой

кислоты. При этом у «быстрых ацетиляторов» содержание N-ацетилизониазида составляет

93 %, а у «медленных» – не более 63 %. Небольшие количества выводятся через кишечник.

Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из

крови до 73 % препарата.

Случаи передозировки не описаны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Основные виды взаимодействия приведены для входящего в состав изониазида.

Фармакодинамическое

При сочетании изониазида с пиразинамидом, рифампицином, этамбутолом и

аминогликозидами повышается антимикробная активность в отношении МБТ. Циклосерин

и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и

нефротоксичными лекарственными средствами из-за риска усиления побочного действия.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

Фармакокинетическое

При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид

индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм

парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

3

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в

крови.

Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты

изониазида.

Повышает гепатотоксичность рифампицина.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов,

карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации

изоферментов цитохрома Р450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации

в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и

усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования

фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида); следует

учитывать при назначении в качестве противосудорожного средства при передозировке

изониазидом.

Антацидные препараты (особенно алюминийсодержащие) замедляют всасывание и

снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем

через 1 ч после приема изониазида).

При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование

неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

При совместном приеме с рифампицином снижает концентрацию кетоконазола в крови.

Повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль

концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима

дозирования).

Для замедления развития микробной устойчивости назначают совместно с другими

противотуберкулезными лекарственными средствами.

В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно

определять скорость инактивации (по динамике содержания в крови и моче). У «быстрых

ацетиляторов» изониазид применяют в более высоких дозах.

При риске развития периферического неврита (пациенты старше 65 лет, сопутствующий

сахарный диабет, беременность, хроническая почечная недостаточность, алкоголизм,

гиповитаминоз В вследствие неполноценного питания, сопутствующей противосудорожной

6

терапии) рекомендуется назначение 10-25 мг/сут пиридоксина.

Во время лечения следует избегать употребление сыра (особенно швейцарского или

чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы, скипджека), поскольку при

одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций

(гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное

потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением

активности моноаминооксидазы и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма

тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.

Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной

глюкозурией; тесты с восстановлением меди могут быть ложноположительными; на

ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

При применении препарата возможно развитие побочных реакций со стороны нервной

системы, что влияет на способность управлять транспортными средствами и на работу со

сложным оборудованием.

4

Инструкция: Хиксозид