АРЕПЛИВИР

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Фавипиравир 200 мг

Цинк 10 мг

(в виде цинка глюконата) 70 мг

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая 108 мг

Гипролоза низкозамещенная 70 мг

Повидон 20 мг

Кросповидон 18 мг

Кремния диоксид коллоидный 10 мг

Натрия стеарилфумарат 4 мг

Пленочная оболочка:

Гипромеллоза 11,250 мг (62,50 %)

Титана диоксид (Е171) 5,416 мг (30,09 %)

Макрогол (полиэтиленгликоль) 1,125 мг (6,25 %)

Железа оксид желтый (Е172) 0,209 мг (1,16 %)

1

или готовое пленочное покрытие 18 мг

идентичного состава

О писание: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до

желтого цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро

белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные средства системного

действия; противовирусные средства прямого действия; другие

противовирусные средства.

Код АТХ: J05AX

Фармакологические свойства

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг + 10 мг.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ или пленки

ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 40, 50 таблеток в банку полимерную из полиэтилена низкого давления,

укупоренную крышкой навинчиваемой из полиэтилена низкого давления с

мембраной, или в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную

крышкой навинчиваемой из полипропилена с контролем первого вскрытия,

или в банку из полиэтилена низкого давления, укупоренную крышкой

навинчиваемой из полиэтилена низкого давления и смеси из полиэтилена

высокого давления и полиэтилена низкого давления с контролем первого

вскрытия, или в банку полимерную из полиэтилена низкого давления с

крышкой навинчиваемой с контролем первого вскрытия из полиэтилена

низкого давления для лекарственных средств, или в банку с барьерной

горловиной из полиэтилена низкого давления, укупоренную крышкой

натягиваемой из полиэтилена низкого давления и/или полиэтилена высокого

давления с контролем первого вскрытия.

15

Допускается вкладывать в банку пакет-осушитель (силикагель) и/или вату

медицинскую гигроскопическую.

Одну банку или 4, 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по

медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Арепливир® Цинк – комбинированный лекарственный препарат, действие

которого обусловлено входящими в его состав компонентами.

Фавипиравир

Фавипиравир – синтетический противовирусный препарат, селективный

ингибитор РНК-полимеразы, активный в отношении РНК-содержащих

вирусов.

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных

штаммов вирусов гриппа А и В (половинная максимальная эффективная

концентрация (EC ) 0,014–0,55 мкг/мл).

50

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину

и римантадину), осельтамивиру или занамивиру, ЕС составляет

50

0,03–0,94 мкг/мл и 0,09–0,83 мкг/мл, соответственно. Для штаммов вируса

гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и

занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая

высокопатогенные штаммы (в том числе H5N1 и H7N9), ЕС составляет

50

0,06–3,53 мкг/мл.

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану,

осельтамивиру и занамивиру, EC составляет 0,09–0,47 мкг/мл; перекрестная

50

2

резистентность не наблюдается.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую

коронавирусную инфекцию (COVID-19). EC в клетках Vero Е6 составляет

50

61,88 мкмоль, что соответствует 9,72 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата

фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-

зависимую РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ

фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показал ингибирующего действия на

ДНК-полимеразу α человека, но показал ингибирующее действие в диапазоне

от 9,1 до 13,5 % на ДНК-полимеразу β и в диапазоне от 11,7 до 41,2 % на ДНК-

полимеразу γ. Ингибирующая концентрация (IC ) РТФ фавипиравира для

50

полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в

восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных

штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях

не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Цинк

Цинк входит в состав препарата в виде соли – цинка глюконата, который

представляет собой цинковую соль глюконовой кислоты, состоящую из двух

молекул глюконовой кислоты для каждого катиона цинка (Zn2+).

Цинк является важным микроэлементом, содержащимся практически в

каждой клетке человеческого организма. Он участвует в многочисленных

реакциях синтеза или деградации важнейших метаболитов (углеводов,

липидов, белков, а также нуклеиновых кислот).

Цинк участвует в процессе образования эритроцитов и других форменных

элементов крови, играет важную роль в метаболизме РНК и ДНК, обмене

белков и липидов.

Ионы цинка участвуют в поддержании активности тимулина (гормона

3

тимуса), необходимого для созревания Т-хелперов. Таким образом, цинк

играет важную роль в функционировании Т-клеточного звена иммунитета и

обеспечении адекватного ответа иммунной системы организма на вторжение

патогенной микрофлоры.

Биологические процессы, осуществляемые при участии цинкзависимых

белков, важны для регуляции биологической активности цитокинов и для

предотвращения «цитокинового шторма».

Цинк входит в состав белков, участвующих в противовирусной защите

организма человека, в том числе некоторые из них вовлечены в распознавание,

обработку и деградацию одноцепочечных вирусных РНК.

Цинк играет важную роль в поддержании защитных свойств легочного и

кишечного эпителия – биологического барьера на пути проникновения

патогенных микроорганизмов, обладает свойствами антиоксиданта –

способностью стабилизировать мембраны клеток и предотвращать их

повреждение свободными радикалами, образующимися во время

воспалительного процесса.

Механизм действия

Повышенная внутриклеточная концентрация ионов Zn2+ эффективно

нарушает репликацию РНК-вирусов (в том числе нидовирусов, к которым

относится SARS-CoV-2) за счет ингибирования RdRp-основного фермента,

участвующего в репликации РНК-вирусов, а также ингибирования клеточных

кофакторов.

Цинкзависимый белок ZFP36 подавляет синтез фактора некроза опухоли

альфа (ФНО-α) в интерферон-индуцированных макрофагах, что в итоге

приводит к снижению стимулируемых вирусами воспалительных реакций.

Фавипиравир + цинк

Применение комбинации фавипиравира и цинка (в виде цинка глюконата)

приводит к расширению фармакодинамического потенциала за счет широкого

спектра эффектов образуемого координационного комплекса, что

обеспечивает прямое противовирусное и противовоспалительное действие,

4

поддерживает защитные свойства организма, повышает терапевтическую

эффективность препарата. На экспериментальной модели пневмонии у

сирийских хомячков, вызванной вирусом SARS-CoV-2, было показано, что

комбинированный препарат Арепливир® Цинк оказывает выраженное проти-

вовирусное действие, значительно снижает степень интоксикации в

отношении вируса. В исследованиях на модели экспериментальной летальной

гриппозной пневмонии, вызванной вирусом гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1),

и на модели экспериментальной пневмонии, вызванной респираторно-

синцитиальным вирусом, показано, что препарат Арепливир® Цинк

достоверно снижает показатели специфической гибели животных, оказывает

выраженное противовирусное действие.

Клинические исследования эффективности и безопасности

В сравнительном клиническом исследовании эффективности и безопасности

препарата у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) было

показано, что курс терапии препаратом Арепливир® Цинк

продолжительностью 5 дней обеспечивает значимое снижение частоты

прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения и ускоряет выздоровление.

Фавипиравир

Всасывание

Фавипиравир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время

достижения максимальной концентрации (Т ) − 1,5 ч.

mах

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 54 %.

Метаболизм

Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично

метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В

клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме

гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат

глюкуроната.

5

Выведение

В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита

гидроксилата, небольшое количество − в неизменном виде. Период

полувыведения (Т ) − около 5 ч.

1/2

Пациенты с нарушением функции печени

При приеме фавипиравира пациентами с печеночной недостаточностью

легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью)

увеличение максимальной концентрации (С ) и площади под кривой (AUC)

max

составили 1,5 раза и 1,8 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми

добровольцами. Данные увеличения С и AUC для пациентов с печеночной

max

недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации

Чайлд-Пью) составляли 2,1 раза и 6,3 раза, соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорость

клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин и ≥ 30 мл/мин) остаточная

концентрация фавипиравира (C ) увеличивалась в 1,5 раза по сравнению с

through

пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной

недостаточностью тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ

< 30 мл/мин) препарат не изучался.

Цинк

Всасывание

Цинк всасывается в тонком кишечнике. Всасывание цинка зависит от его

концентрации в просвете кишечника и линейно увеличивается с увеличением

количества данного микроэлемента.

После поступления цинка с пищей в организм его содержание в сыворотке

крови сперва нарастает, а затем снижается.

Нарушение абсорбции цинка наблюдается при заболеваниях желудочно-

кишечного тракта (например, болезнь Крона) или при заболеваниях

поджелудочной железы.

6

Распределение

Основным переносчиком цинка в плазме крови является альбумин, с ним

связывается около 60–70 % цинка, поступившего в кровь. Оставшиеся

30–40 % цинка транспортируются трансферрином и альфа -макроглобулином.

2

Любое состояние, которое изменяет концентрацию альбумина в сыворотке

крови, может оказывать вторичное влияние на уровень цинка в сыворотке

крови.

Основная часть ионов Zn2+ в крови находится в эритроцитах и лейкоцитах.

Результаты доклинических исследований показали, что после поступления в

кровь молекулы цинка распределяются по органам, включая печень, легкие и

почки, в течение 72 часов.

Цинк плазмы крови метаболически активен и реагирует на такие факторы, как

повреждение тканей и воспаление. При воспалительном процессе уровень

цинка в плазме крови снижается до 50 %.

Метаболизм

Цинк высвобождается из пищи во время ее переваривания в виде свободных

ионов. Свободные ионы могут соединяться с эндогенно секретируемыми

лигандами перед их транспортировкой в энтероциты в двенадцатиперстной и

тощей кишке.

Портальная система переносит поглощенный цинк непосредственно в

печеночный кровоток, а затем он высвобождается в системный кровоток для

доставки в различные ткани. Несмотря на то, что сывороточный цинк

составляет всего 0,1 % от цинка всего организма, цинк из плазмы крови быстро

поглощается органами и тканями и принимает участие в процессах клеточного

метаболизма.

Выведение

Большая часть цинка выводится из организма через желудочно-кишечный

тракт. Значительное количество цинка секретируется с желчью, при этом

большая часть микроэлемента реабсорбируется в просвете кишечника.

Меньшая часть цинка выводится с мочой и потом.

7

Пациенты с нарушением функции печени и почек

При заболеваниях почек, сахарном диабете, циррозе печени наблюдается

повышенная экскреция цинка с мочой.

Фавипиравир + цинк

В сравнительном клиническом исследовании фазы I с участием здоровых

добровольцев было показано отсутствие влияния цинка глюконата на

фармакокинетику фавипиравира в комбинированном препарате

Арепливир® Цинк. После однократного приема препарата Арепливир® Цинк и

препарата Арепливир® основные фармакокинетические параметры

сравниваемых препаратов были сходными.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкой и

среднетяжелой степени.

− Гиперчувствительность к фавипиравиру, цинка глюконату или любому из

вспомогательных веществ препарата Арепливир® Цинк.

− Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по

классификации Чайлд-Пью).

− Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести

(СКФ < 30 мл/мин).

− Беременность или планирование беременности.

− Период грудного вскармливания.

− Детский возраст до 18 лет.

У пациентов с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение

уровня мочевой кислоты в крови и обострение симптомов), у пожилых

пациентов, пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней

степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), у пациентов с

почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ < 60 мл/мин и

≥ 30 мл/мин).

8

Во время лечения следует избегать употребления спиртных напитков.

Беременность

В доклинических исследованиях фавипиравира в дозировках, схожих с

клиническими или меньшими, наблюдались гибель эмбрионов на ранней

стадии и тератогенность.

Препарат Арепливир® Цинк противопоказан беременным, а также мужчинам

и женщинам во время планирования беременности. При назначении препарата

Арепливир® Цинк женщинам, способным к деторождению (в том числе в

постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный

результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на

беременность необходимо провести после окончания приема препарата.

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив

со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания: в течение

1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.

Период грудного вскармливания

Основной метаболит фавипиравира попадает в грудное молоко.

При назначении препарата Арепливир® Цинк кормящим женщинам

необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и

в течение 7 дней после его окончания.

Применение препарата Арепливир® Цинк возможно только под наблюдением

врача.

Препарат принимают внутрь, не разжевывая, запивая бутилированной или

кипяченой водой. Препарат желательно принимать в одно и то же время.

Рекомендуемый режим дозирования:

– для пациентов с массой тела < 75 кг – по 8 таблеток 2 раза в 1-й день

терапии, далее по 3 таблетки 2 раза в день со 2-го по 5-й день терапии;

– для пациентов с массой тела ≥ 75 кг – по 9 таблеток 2 раза в 1-й день

терапии, далее по 4 таблетки 2 раза в день со 2-го по 5-й день терапии.

9

Лечение препаратом следует начинать сразу после лабораторного

подтверждения диагноза и/или при наличии характерной клинической

симптоматики новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Общая

продолжительность курса лечения составляет 5 дней.

Резюме профиля безопасности

На основании данных, полученных в клиническом исследовании,

лекарственный препарат Арепливир® Цинк имеет профиль безопасности,

сходный с входящими в его состав компонентами – фавипиравиром и цинком

(в виде цинка глюконата).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции при приеме фавипиравира, наблюдавшиеся в

клинических исследованиях у пациентов с гриппозной инфекцией (данные

анализа в совокупности популяции, объединенной для оценки безопасности),

представлены в таблице 1.

Оценка частоты возникновения нежелательных реакций основывается на

классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто

(≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко

(≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна

(установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Таблица 1. Нежелательные реакции

Классификация по Нежелательные реакции

системам органов

Доброкачественные, редко: полип гортани

злокачественные и

неуточненные

новообразования

(включая кисты и

полипы)

Психические нарушения редко: аномальное поведение

Нарушения со стороны часто: нейтропения, лейкопения

крови и лимфатической редко: лейкоцитоз, моноцитоз,

системы ретикулоцитопения

10

Нарушения со стороны нечасто: сыпь

иммунной системы редко: экзема, зуд

Нарушения метаболизма часто: гиперурикемия, гипертриглицеридемия

и питания нечасто: глюкозурия

редко: гипокалиемия

Нарушения со стороны редко: вертиго

нервной системы

Нарушения со стороны редко: нечеткость зрения, боль в глазах

органа зрения

Нарушения со стороны редко: наджелудочковые экстрасистолы

сердца

Нарушения со стороны редко: гематома

сосудов

Нарушения со стороны редко: бронхиальная астма, боль в горле, ринит,

дыхательной системы, назофарингит, боль в грудной клетке

органов грудной клетки

и средостения

Нарушения со стороны часто: диарея

желудочно-кишечного нечасто: тошнота, рвота, боль в животе

тракта редко: дискомфорт в животе, язва

двенадцатиперстной кишки, кровянистый стул,

гастрит, нарушение вкусовой чувствительности

Нарушения со стороны часто: повышение активности

печени и аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение

желчевыводящих путей активности аспартатаминотрансферазы (АСТ),

повышение активности гамма-

глутамилтрансферазы (ГГТ)

редко: повышение активности щелочной

фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации

билирубина в крови

Нарушения со стороны редко: гиперпигментация

кожи и подкожных

тканей

Нарушения со стороны редко: гематурия

почек и мочевыводящих

путей

11

Лабораторные и редко: повышение активности креатинфосфо-

инструментальные киназы (КФК)

данные

Фавипиравир + цинк

В клиническом исследовании лекарственного препарата Арепливир® Цинк

нежелательными явлениями, возможно или вероятно связанными с

применением препарата, были диарея (1,6 %) и тошнота (0,3 %).

Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствуют известным

нежелательным реакциям фавипиравира. Зарегистрированные нежелательные

явления в группе Арепливир® Цинк значимо не отличались по типу и частоте

от таковых, наблюдавшихся в группе сравнения и, вероятно, были связаны с

течением заболевания.

Фавипиравир + цинк

Сообщения о передозировке комбинации фавипиравир + цинк отсутствуют.

Цинк

Симптомы: тошнота, рвота, спазмы и боль в животе, головная боль, диарея.

Лечение: принять большое количество воды, при необходимости связаться с

врачом или обратиться за медицинской помощью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фавипиравир

Фавипиравир не метаболизируется цитохромом P450, главным образом

метаболизируется альдегидоксидазой и частично ксантиноксидазой.

Фавипиравир ингибирует альдегидоксидазу и цитохром CYP2C8, но не

индуцирует цитохром Р450.

Таблица 2. Межлекарственные взаимодействия фавипиравира

Лекарственные Возможные Механизм действия и факторы

средства эффекты риска

Пиразинамид Гиперурикемия. Дополнительно повышается

реабсорбция мочевой кислоты в

почечных канальцах.

12

Репаглинид Может Ингибирование CYP2C8 приводит к

повыситься повышению концентрации

концентрация репаглинида в крови.

репаглинида в

крови,

возможно

развитие

нежелательных

реакций на

репаглинид.

Теофиллин Концентрация Взаимодействие с ксантиноксидазой

фавипиравира в может привести к повышению

крови может концентрации фавипиравира в

повыситься, крови.

возможно

развитие

нежелательных

реакций на

фавипиравир.

Фамцикловир, Эффективность Ингибирование фавипиравиром

сулиндак данных альдегидоксидазы может привести к

лекарственных снижению концентрации активных

препаратов форм данных препаратов в крови.

может быть

снижена.

Цинк

Соли цинка снижают всасывание тетрациклинов, меди (препарат следует

применять не ранее 2 часов после приема этих препаратов). Тиазидные

диуретики усиливают выведение цинка почками. Фолиевая кислота может в

небольшой степени нарушать всасывание цинка. Высокие дозы железа,

пеницилламин и другие комплексообразующие средства значительно

уменьшают всасывание цинка (должны применяться не ранее 2 часов после

приема этих препаратов). Комплексные препараты (например,

поливитаминные препараты с минералами, содержащие цинк) –

одновременное применение нескольких препаратов, содержащих цинк, может

13

привести к высокой концентрации цинка в плазме. Диета, богатая фосфатами

(например, молочные продукты), зерновые хлебобулочные изделия или

овощи ограничивают всасывание цинка путем связывания в невсасываемые

комплексы; такого рода пища может приниматься не менее чем через 2 часа

после применения солей цинка.

Применение препарата возможно только под наблюдением врача.

При развитии нежелательных реакций необходимо сообщать об этом в

установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Поскольку в исследованиях фавипиравира на животных наблюдались гибель

эмбрионов и тератогенность, препарат Арепливир® Цинк нельзя назначать

беременным и предположительно беременным женщинам.

Женщины, способные к деторождению

При назначении препарата Арепливир® Цинк женщинам, способным к

деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо

подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала

лечения. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере

объяснить риски и тщательно проинструктировать, что необходимо

использовать наиболее эффективные методы контрацепции с их партнерами

во время приема препарата и в течение 1 месяца после его окончания

(презерватив со спермицидом). При предположении о возможном

наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием

препарата и проконсультироваться с врачом.

Мужчины, способные к деторождению

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму.

При назначении препарата мужчинам необходимо в полной мере объяснить

риски и тщательно проинструктировать, что необходимо использовать

наиболее эффективные методы контрацепции при сексуальных контактах во

время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания

(презерватив со спермицидом). Дополнительно необходимо

14

проинструктировать пациентов мужчин не вступать в сексуальные контакты с

беременными женщинами без использования барьерных методов

контрацепции.

Грудное вскармливание

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в грудное

молоко. При назначении препарата кормящим женщинам необходимо в

полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать, что

необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и

в течение 7 дней после его окончания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами,

механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами

и работе с механизмами.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в оригинальной упаковке

(пачке) для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не принимать по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения

ООО «ПРОМОМЕД РУС»

Российская Федерация

Адрес: 129090, г. Москва, проспект Мира, дом 13, строение 1, офис 13

АО «Биохимик»

Российская Федерация

Юридический адрес: 430030, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Васенко,

д. 15А

Адрес места производства: 430030, Республика Мордовия, г. Саранск,

ул. Васенко, д. 15А

Телефон: +7 (8342) 38 03 68

Электронная почта: biohimic@promomed.pro

Адрес в сети интернет: promomed.ru

Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «ПРОМОМЕД РУС»

Российская Федерация

16

Адрес: 129090, г. Москва, проспект Мира, дом 13, строение 1, офис 13

Телефон: 8 800 222 95 63; 8 800 777 86 04 (круглосуточно)

Электронная почта: hot_line@promomed.pro

17