Таргезол

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,8 мг/мл.

По 5,0 или 6,25 мл препарата в бесцветный пластиковый флакон из циклоолефинового

полимера, укупоренный пробкой для инъекционных флаконов из бромбутилового каучука,

обкатанной алюминиево-пластиковым колпачком.

По 1 флакону в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению помещают в

пачку картонную.

Средства для лечения заболеваний костей; средства, влияющие на структуру и

минерализацию костей; бисфосфонаты

Код АТХ: М05ВА08

Фармакологические свойства

Золедроновая кислота, представитель класса азотосодержащих бисфосфонатов, действует

преимущественно на костную ткань, подавляет активность остеокластов и резорбцию

костной ткани.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к

минерализованной костной ткани. После внутривенного введения золедроновая кислота

быстро перераспределяется в костной ткани и, подобно другим бисфосфонатам,

локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани. Главной

молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент

фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС); при этом не исключается возможность других

механизмов действия лекарственного вещества. Продолжительный период действия

препарата определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным

сродством к минерализованной костной ткани.

1

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота

обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата

при метастазах в кости. In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами,

изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток;

проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически

сопровождается, в том числе, выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и

проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с

противоопухолевыми препаратами, антиадгезивную и антиинвазивную активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает

непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и

рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы

человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее

антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует

пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное

действие.

У пациентов с раком молочной железы, раком предстательной железы и другими

солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани золедроновая

кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга,

снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств,

уменьшает опухолевую гиперкальциемию.

Препарат золедроновой кислоты в дозе 4 мг способен сдерживать прогрессирование

болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими

очагами, чем с остеолитическими.

У пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как

минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима

с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.

У пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие препарата золедроновой кислоты в

дозе 4 мг характеризуется снижением содержания кальция в сыворотке крови и выведения

кальция почками. Среднее время до нормализации содержания кальция составляет около 4

дней. К 10 дню содержание кальция нормализуется у 87–88 % пациентов. Среднее время до

рецидива (скорректированное по альбумину содержание кальция сыворотки крови не менее

2,9 ммоль/л) составляет 30–40 дней. Значимых различий между эффективностью

золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

2

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести

нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту

в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении

метастазов в кости, так и гиперкальциемии.

На фоне применения препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг наблюдается быстрое

снижение показателей костного обмена с повышенных постменопаузальных значений до

минимально допустимого уровня (к 7 дню для показателей костной резорбции и к 12 неделе

для показателей костного формирования). Впоследствии показатели костного обмена

стабилизируются в пределах пременопаузальных значений.

На экспериментальных моделях ускоренной остеорезорбции при длительном применении

золедроновой кислоты показано, что золедроновая кислота значительно ингибирует

костную резорбцию без нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и

механические свойства костной ткани, дозозависимо уменьшает активность остеокластов и

частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной (губчатой), так и в

кортикальной (компактной) костной ткани, не вызывая образования волокнистой костной

ткани и аберрантной аккумуляции остеоида, а также дефектов минерализации костной

ткани. За исключением высокого антирезорбтивного действия влияние золедроновой

кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.

При применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациенток с

постменопаузальным остеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костной

ткани шейки бедра менее -2.5) отмечалось статистически достоверное снижение риска

вертебральных переломов на 70 % к концу 3 года лечения, а также уменьшение риска

возникновения одного или более новых/повторных переломов и вертебральных переломов

средней/тяжелой степени на 60–70 %. У пациенток с остеопорозом в возрасте 75 лет и

старше при лечении препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг достигалось снижение

риска возникновения вертебральных переломов на 61 %.

При лечении препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг относительный риск

возникновения переломов бедренной кости к 3 году терапии снижался на 40 %. При

лечении препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг относительный риск возникновения

любых клинических переломов, невертебральных переломов любой локализации

(исключая переломы фаланг пальцев и костей лицевой части черепа) снижалось на 33 % и

25 % соответственно. При применении препарата в течение 3-х лет у пациенток с

постменопаузальным остеопорозом отмечалось увеличение минеральной плотности

костной ткани (МПКТ) поясничных позвонков, бедренной кости в целом, в области шейки

3

бедренной кости и дистального отдела лучевой кости в среднем на 6,9 %, 6 %, 5 % и 3,2 %

соответственно.

На фоне терапии препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг в течение 1 года у пациенток

с постменопаузальным остеопорозом наблюдалось снижение активности костного

изофермента щелочной фосфатазы, N-концевого пропептида коллагена I типа (PINP) и β-

C-концевых телопептидов крови до пременопаузального уровня. При повторных введениях

препарата в течение 3 лет не было отмечено дальнейшего снижения в крови содержания

маркеров ремоделирования кости.

Применение препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг в течение 3 лет существенно

снижало темпы потери роста у пациенток, а также способствовало повышению физической

активности у пациенток в постменопаузе с остеопорозом и вертебральными переломами.

При введении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг пациентам (мужчинам и

женщинам) с недавними (в течение 90 дней) переломами проксимального отдела бедренной

кости (возникшими вследствие минимальной травмы, и требовавшими хирургического

вмешательства) отмечалось снижение частоты последующих остеопоротических

переломов любой локализации на 35 % по сравнению с плацебо (из них клинически

значимых вертебральных переломов – на 46 %, невертебральных переломов – на 27 %). При

применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг у данной категории пациентов

относительный риск летальных исходов (независимо от их причины) снижался на 28 %. У

пациентов с переломами бедренной кости при применении препарата золедроновой

кислоты в дозе 5 мг в течение 2 лет отмечалось увеличение МПКТ бедренной кости в целом

и в области шейки бедренной кости на 5,4 % и 4,3 % соответственно.

При применении препарата 1 раз в год у мужчин с первичным (сенильным) или вторичным

(при гипогонадизме) остеопорозом в течение 2 лет отмечалось выраженное повышение

МПКТ поясничных позвонков.

У пациентов с остеопорозом, вызванным применением глюкокортикостероидов, терапия

препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг в течение года также значительно

увеличивала МПКТ (поясничных позвонков, шейки бедра, вертела, лучевой кости), не

оказывая отрицательного влияния на структуру костной ткани и минерализацию.

При применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг для профилактики

постменопаузального остеопороза 1 раз в 2 года у женщин с длительностью постменопаузы

менее и более 5 лет отмечалось повышение МПКТ поясничных позвонков на 6,3 % и 5,4 %

соответственно. При введении препарата золедроновой кислоты в дозе

5 мг 1 раз в 2 года МПКТ бедренной кости увеличилась на 4,7 % и 3,2 % у женщин с

длительностью постменопаузы менее и более 5 лет соответственно.

4

У женщин с различной длительностью постменопаузы при введении препарата

золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в 2 года отмечалось снижение концентрации β-C-

концевых телопептидов крови на 44–46 % (до пременопаузального уровня) и N-концевого

пропептида коллагена I типа (PINP) на 55–40 %.

При лечении препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациентов с костной болезнью

Педжета отмечался статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический

ответ, нормализация костного метаболизма и активности щелочной фосфатазы в плазме

крови.

Препарат золедроновой кислоты в дозе 5 мг также высокоэффективен у пациентов,

получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами. Терапевтический ответ при

применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг сохраняется дольше, чем при

применении ризедроновой кислоты (7,7 лет по сравнению с 5,1 лет).

Выраженное снижение болевого синдрома на 6 месяце после однократного введения

препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг сравнимо с анальгезирующим эффектом

ризедроновой кислоты в дозе 30 мг в сутки.

У пациентов с постменопаузальным остеопорозом и костной болезнью Педжета

золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной костной ткани, не

нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует

сохранению нормальной архитектоники трабекулярной костной ткани.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и

повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов.

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

Распределение

После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в сыворотке крови быстро

увеличивается, достигая максимума в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение

концентрации на 10 % после 4 часов и не менее чем 1 % пика через 24 часа с

последовательно пролонгированным периодом концентраций, не превышающих 0,1 % от

максимальной концентрации, до повторной инфузии на 28 день.

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови, среднее

отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 0,59

в диапазоне концентраций от 30 нг/мл до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови

низкое, доля несвязанной фракции составляет 60–77 % и незначительно зависит от

концентрации препарата (от 2 до 2000 нг/мл).

5

Биотрансформация/метаболизм

Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменном

виде. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты

системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет

предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на

фармакокинетику золедроновой кислоты.

Выведение

Золедроновая кислота выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение

препарата из системного кровотока с периодами полувыведения 0,24 ч (ɑ-фаза) и 1,87 ч (β-

фаза) и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч (γ-

фаза). Быстрое снижение концентрации препарата (ɑ и β фазы) в плазме крови возможно

связано с быстрым распределением золедроновой кислоты в костной ткани и выведением

ее почками. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней.

В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное

количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит

обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и

ее выведение почками. Общий плазменный клиренс золедроновой кислоты составляет

5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и

массы тела пациента. Установлено, что вариабельность плазменного клиренса

золедроновой кислоты у одного и того же пациента и у разных пациентов составляет

соответственно 36 % и 34 %. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к

уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет

на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC).

Связывание золедроновой кислоты с белками плазмы крови невысокое (23–40 %) и не

зависит от ее концентрации.

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или нарушением

функции печени не проводились. Через кишечник выводится менее 3 % дозы золедроновой

кислоты.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции печени

Нет данных, описывающих фармакокинетику золедроновой кислоты у пациентов с

нарушением функции печени. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не

ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается

биотрансформации. В исследованиях у животных менее 3 % введенной дозы

обнаруживалось в фекалиях. Вышесказанное позволяет предположить, что состояние

6

функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой

кислоты.

Нарушение функции почек

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и

составляет 75±33 % от КК, показатель составил в среднем 84±29 мл/мин (диапазон

22–143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в фармакокинетическое исследование.

Для препарата в дозе 4 мг:

Анализ популяции показал, что у пациентов с нарушением функции почек средней степени

тяжести (КК 50 мл/мин) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 72 % от

значения клиренса золедроновой кислоты у пациентов с клиренсом креатинина ≥84 мл/мин.

Данные фармакокинетики препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой

степени (КК менее 30 мл/мин) ограничены.

Для препарата в дозе 5 мг:

Небольшое увеличение AUC (на 30–40 %) при нарушении функции почек легкой и

0-24

средней степени тяжести по сравнению с нормой и отсутствие кумуляции препарата

золедроновой кислоты в дозе 5 мг при многократном введении независимо от функции

почек, позволяют считать, что нет необходимости в коррекции дозы золедроновой кислоты

при нарушении функции почек легкой (клиренс креатинина = 50–80 мл/мин) и средней

(клиренс креатинина = 35–50 мл/мин) степени тяжести. Применение препарата

золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациентов с нарушением функции почек тяжелой

степени тяжести (клиренс креатинина <35 мл/мин) противопоказано из-за повышения риска

возникновения почечной недостаточности.

Пол, возраст и расовая принадлежность

По данным трех фармакокинетических исследований у пациентов с онкологическими

заболеваниями с метастазами в кости не выявлено влияния массы тела, возраста (от 38 до

84 лет), пола и расовой принадлежности на клиренс золедроновой кислоты.

Препарат в дозе 4 мг применяется при:

• Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной

железы, рак молочной железы и другие) и множественная миелома, в том числе для

снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга,

гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении

лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости;

• Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями (содержание

альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови ˃12,0 мг/дл [3,0 ммоль/л]).

7

Препарат в дозе 5 мг применяется при:

• Постменопаузальный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости,

позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности

кости);

• Профилактика последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и

женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;

• Остеопороз у мужчин;

• Профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением

глюкокортикостероидов;

• Профилактика постменопаузального остеопороза (у пациенток с остеопенией);

• Костная болезнь Педжета.

Для препарата в дозе 4 мг:

• Гиперчувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым

другим компонентам, входящим в состав препарата;

• Нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);

• Беременность и период грудного вскармливания;

• Детский и подростковый возраст (эффективность и безопасность не установлены).

Для препарата в дозе 5 мг:

• Гиперчувствительность к золедроновой кислоте, или к любому другому компоненту

препарата, или к любым бисфосфонатам;

• Тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;

• Беременность, период грудного вскармливания;

• Возраст до 18 лет (т.к. безопасность и эффективность применения препарата

Таргезол у пациентов данной категории (дети и подростки) не изучались);

• Нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <35 мл/мин).

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно

проконсультируйтесь с врачом.

Для препарата в дозе 4 мг:

С осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции почек легкой и

умеренной степени тяжести (КК ˃30 мл/мин).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами,

способными вызывать гипокальциемию (например, аминогликозиды, кальцитонин,

8

«петлевые диуретики») в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к

гипокальциемии тяжелой степени.

С осторожностью следует применять одновременно с другими препаратами, обладающими

нефротоксичным потенциалом.

С осторожностью следует применять одновременно с антиангиогенными препаратами в

связи с увеличением риска остеонекроза челюсти.

Соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушением функции печени

тяжелой степени в связи с ограниченностью данных по применению препарата у пациентов

данной категории.

Для препарата в дозе 5 мг:

С осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции почек легкой и

средней степени тяжести.

С осторожностью применять препарат у пациентов в состоянии тяжелой дегидратации.

С осторожностью применять препарат у пациентов с сопутствующими онкологическими

заболеваниями и химиотерапией в анамнезе.

С осторожностью применять препарат у пациентов с полным или неполным сочетанием

бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и

непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных

противовоспалительных препаратов (в т.ч. в анамнезе).

С осторожностью применять препарат при одновременном применении с препаратами,

способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-

аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).

Беременность

Применение препарата золедроновой кислоты, приготовленного из концентрата для

приготовления раствора для инфузий, во время беременности противопоказано.

Резюме рисков

Нет данных о применении препарата во время беременности у человека.

При возникновении беременности во время терапии бисфосфонатами возможен риск

формирования внутриутробных пороков развития плода (например, аномалий развития

скелета и других аномалий). Зависимость риска от величины временного промежутка

между прекращением терапии бисфосфонатами и моментом зачатия, пути введения и

особенностей конкретного препарата неизвестна.

В исследованиях у одного из двух видов животных при подкожном применении

золедроновой кислоты в дозе 0,2 мг/кг в сутки (экспозиция, в 2,4 раза превышающая

9

ожидаемую экспозицию у человека по величине AUC) отмечены явления тератогенности в

виде дефектов развития поверхностных структур, пороков развития внутренних органов и

аномалий развития скелета; при применении в минимальной дозе 0,01 мг/кг в сутки

отмечена дистоция. В исследованиях у другого вида животных таковых явлений отмечено

не было, однако при применении в дозе 0,1 мг/кг в сутки зарегистрированы явления

материнской токсичности, которые были связаны либо вызваны гипокальциемией,

индуцированной золедроновой кислотой.

Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо предупреждать о

необходимости применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом

Таргезол.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Применение препарата

Таргезол в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека. В исследованиях

у животных при подкожном введении в дозе 0,1 мг/кг в сутки золедроновая кислота

подавляла фертильность.

Препарат Таргезол должен вводить только квалифицированный медицинский персонал с

опытом внутривенного введения бисфосфонатов.

Препарат Таргезол не рекомендуется смешивать с растворами, содержащими кальций или

другие двухвалентные ионы (например, раствор Рингера).

Препарат Таргезол следует вводить внутривенно капельно, в течение не менее 15 мин, с

помощью клапанной инфузионной системы, обеспечивающей постоянную скорость

инфузии, не смешивая с другими препаратами.

Следует скорректировать дегидратацию у пациентов (при ее наличии) перед введением

препарата Таргезол.

Перед введением препарата Таргезол следует обеспечить адекватную гидратацию

пациента. Это особенно важно для пациентов в возрасте (≥65 лет), а также для пациентов,

получающих терапию диуретическими средствами.

Перед инфузией препаратом Таргезол необходимо определить концентрацию креатинина в

плазме крови. Для обеспечения адекватной гидратации пациента рекомендуется введение

раствора натрия хлорида 0,9 %.

10

Для препарата в дозе 4 мг:

Метастазы в кости солидных злокачественных опухолей и множественная миелома у

взрослых и пациентов пожилого возраста

Рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3–4 недели. Следует дополнительно применять

кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400 МЕ в сутки.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями, у взрослых и

пациентов пожилого возраста

При гиперкальциемии (скорректированное по альбумину содержание кальция в сыворотке

крови ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая однократно вводимая доза препарата

составляет 4 мг. Перед или во время инфузии следует обеспечить адекватную гидратацию

пациента.

Пациенты с нарушением функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями

Пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови менее 400 мкмоль/л или

˂4,5 мг/дл не требуется коррекции режима дозирования.

Метастазы в кости солидных злокачественных опухолей и множественная миелома

Перед началом терапии препаратом у всех пациентов следует определить концентрацию

креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина (КК).

Доза препарата золедроновой кислоты зависит от исходного КК, рассчитанного по формуле

Кокрофта-Голта. Противопоказано применение препарата золедроновой кислоты у

пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (КК ˂30 мл/мин) (см. раздел

«Противопоказания»).

Рекомендуемые дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной

степени тяжести (значения КК 30–60 мл/мин) приведены ниже.

Исходное значение КК (мл/мин) Рекомендуемая доза золедроновой

кислоты

>60 4,0 мг

50–60 3,5 мг

40–49 3,3 мг

30–39 3,0 мг

После начала терапии следует проводить определение концентрации креатинина в

сыворотке крови перед введением каждой последующей дозы препарата. При выявлении

нарушения функции почек очередное введение препарата Таргезол следует отложить. В

клинических исследованиях ухудшение функции почек определяли следующим образом:

11

− у пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах

нормы (˂1,4 мг/дл) – увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на

0,5 мг/дл;

− у пациентов с отклонениями исходной концентрации креатинина в сыворотке крови

от нормы (˃1,4 мг/дл) – увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1

мг/дл.

Терапию препаратом золедроновой кислоты в дозе 4 мг возобновляют только после того,

как концентрация креатинина в сыворотке крови достигает значений в пределах ±10 % от

исходной, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Для препарата в дозе 5 мг:

Для лечения постменопаузального остеопороза у женщин и остеопороза у мужчин

рекомендуемая доза препарата золедроновой кислоты составляет 5 мг внутривенно 1 раз в

год. При недостаточном потреблении кальция и витамина D с пищей следует

дополнительно применять препараты кальция и витамина D.

Для профилактики последующих переломов у пациентов с переломами проксимального

отдела бедренной кости рекомендуемая доза препарата золедроновой кислоты составляет

5 мг внутривенно 1 раз в год. Пациентам с недавним (до 90 дней) переломом

проксимального отдела бедренной кости рекомендуется за 2 недели до первой инфузии

препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг принять однократно витамин D в высокой дозе

(от 50000 до 125000 МЕ перорально или внутримышечно). При однократном применении

препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг пациентам рекомендовано в течение 14 дней

до инфузии ежедневно принимать внутрь препараты кальция (1000 мг в сутки) и витамина

D (800 МЕ в сутки). После инфузии препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг в течение

года пациентам также следует принимать препараты кальция и витамина D.

Для профилактики последующих переломов у пациентов с переломами проксимального

отдела бедренной кости первую инфузию препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг

следует проводить через 2 и более недель после операции.

Для лечения остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов,

рекомендуемая доза препарата золедроновой кислоты составляет 5 мг внутривенно 1 раз в

год. При недостаточном потреблении кальция и витамина D с пищей у пациентов с

остеопорозом следует дополнительно применять препараты кальция и витамина D.

Для профилактики постменопаузального остеопороза рекомендуемая доза препарата

золедроновой кислоты составляет 5 мг внутривенно 1 раз в 2 года.

12

Для принятия решения о необходимости проведения повторной инфузии следует ежегодно

проводить повторную оценку риска возникновения переломов и оценку клинического

ответа на терапию.

Для профилактики постменопаузального остеопороза очень важно достаточное

поступление в организм кальция и витамина D. В случае их недостаточного потребления с

пищей рекомендуется дополнительный прием препаратов кальция и витамина D.

Для лечения костной болезни Педжета рекомендуется однократное введение 5 мг

препарата золедроновой кислоты внутривенно.

Костная болезнь Педжета характеризуется высокой активностью обмена костной ткани.

Вследствие быстрого наступления эффекта в отношении костного обмена после

применения препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг в течение первых 10 дней после

инфузии может развиваться преходящая гипокальциемия. На фоне применения препарата

золедроновой кислоты в дозе 5 мг следует обеспечить достаточное потребление витамина

D. В добавление к этому строго рекомендовано принимать адекватную дозу кальция (как

минимум по 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки) как минимум в течение первых

10 дней после введения препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг.

Повторное лечение препаратом Таргезол у пациентов с костной болезнью Педжета

После однократного применения препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг при костной

болезни Педжета у пациентов отмечалась продолжительная (около 7,7 лет в среднем)

ремиссия. Так как костная болезнь Педжета является хроническим заболеванием, то

рекомендуется повторное применение препарата. Повторное применение препарата при

болезни Педжета состоит во внутривенном его введении в дозе 5 мг через один год или

более от начала лечения. Интервал между введениями препарата золедроновой кислоты в

дозе 5 мг должен определяться индивидуально на основании эффективности лечения и

результатов определения концентрации щелочной фосфатазы, которое следует проводить

каждые 6–12 месяцев. При отсутствии клинических признаков ухудшения состояния, таких

как боль в костях и симптомы компрессии, и/или рентгенологических признаков

прогрессирования заболевания, следующая инфузия препарата золедроновой кислоты в

дозе 5 мг может быть проведена не ранее, чем через 12 месяцев после первой.

Продолжительность терапии

Оптимальная продолжительность терапии препаратом при долгосрочном применении не

определена. У всех пациентов, получающих препарат, периодически следует проводить

оценку ответа на терапию и необходимости дальнейшего продолжения лечения с учетом

терапевтического эффекта, риска переломов и сопутствующих заболеваний.

13

У пациентов с низким риском переломов следует рассмотреть возможность отмены

препарата после первых трех лет его применения, в то же время у пациентов с высоким

риском следует рассмотреть возможность продолжения регулярной терапии. У

прекративших лечение пациентов следует проводить повторную оценку риска переломов 1

раз в 2–3 года и при необходимости возобновлять лечение.

Пациенты с нарушениями функции почек

Применение препарата у пациентов с клиренсом креатинина <35мл/мин противопоказано.

У пациентов с клиренсом креатинина ˃35мл/мин не требуется коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени не требуется коррекции дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста (˃65 лет)

Коррекции дозы препарата не требуется, так как биодоступность, распределение и

выведение у пациентов различных возрастов имеют сходный характер.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

При подготовке и проведении инфузии следует соблюдать правила асептики.

До введения препарата Таргезол следует визуально оценить качество и цвет раствора.

Препарат нельзя применять при изменении цвета или появлении нерастворившихся

видимых частиц. Препарат Таргезол не следует смешивать или вводить вместе с какими-

либо другими препаратами. Нельзя допускать контакта препарата Таргезол с какими-либо

растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы. Для

введения препарата всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

Перед инфузией препарат следует дополнительно растворить (содержимое 1 флакона –

4 мг/5 мл или 5 мг/6,25 мл, в зависимости от рекомендуемой дозы) в 100 мл 0,9 % раствора

натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы.

Приготовленный раствор следует вводить непосредственно после приготовления.

Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной

температуры.

Неиспользованный препарат золедроновой кислоты, оставшийся во флаконе, применять

нельзя.

Для препарата в дозе 4 мг:

Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) у пациентов, получающих

препарат золедроновой кислоты в дозе 4 мг по зарегистрированным показаниям, являлись:

анафилактическая реакция, нежелательные явления со стороны глаз, остеонекроз челюсти,

атипичный перелом бедренной кости, фибрилляция предсердий, нарушение функции

14

почек, реакция острой фазы и гипокальциемия. Информация о частоте НР при применении

препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных,

полученных при проведении длительной терапии. НР, связанные с применением препарата

золедроновой кислоты в дозе 4 мг, обычно слабо выражены и транзиторны, подобны тем, о

которых сообщалось при применении других бисфосфонатов. Эти НР могут наблюдаться

приблизительно у трети пациентов, получающих лечение препаратом золедроновой

кислоты в дозе 4 мг. Симптомы реакции острой фазы обычно развивались через 3 дня после

применения препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг: общее недомогание, боль в

костях, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием

суставов; обычно симптомы разрешались в течение нескольких дней. Также часто

отмечались такие НР, как артралгия и миалгия. Очень часто уменьшение почечной

экскреции кальция сопровождалось резким снижением содержания фосфора, что протекало

бессимптомно и не требовало лечения. Часто снижение содержания кальция в сыворотке

крови вплоть до развития гипокальциемии может сопровождаться отсутствием

клинических проявлений.

Имеются сообщения о частых реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как

тошнота и рвота после внутривенной инфузии препарата золедроновой кислоты в дозе

4 мг.

Локальные реакции в месте инфузии, такие как покраснение или отечность и/или боль,

наблюдались нечасто.

Анорексия часто наблюдалась у пациентов, получавших препарат золедроновой кислоты в

дозе 4 мг.

Случаи сыпи или зуда отмечались нечасто. Как и при применении других бисфосфонатов,

сообщалось о частых случаях конъюнктивита.

На основании суммарного анализа контролируемых исследований сообщалось о частом

развитии анемии тяжелой степени (концентрация гемоглобина ˂8,0 г/дл) у пациентов,

получающих препарат золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

НР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в

пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости, в

пределах каждой подгруппы – в порядке уменьшения значимости.

Критерии оценки частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10),

нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота

неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия; нечасто –

тромбоцитопения, лейкопения; редко – панцитопения.

15

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности;

редко – ангионевротический отек.

Психические нарушения: часто – нарушение сна; нечасто – чувство тревоги; редко –

спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, парестезии; нечасто –

головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор; очень редко – судороги,

гипестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны органа зрения: часто – конъюнктивит; нечасто – «размытость»

зрения; редко – увеит.

Нарушения со стороны сердца: редко – брадикардия, аритмия (развивающаяся вследствие

гипокальциемии).

Нарушения со стороны сосудов: часто – повышение артериального давления; нечасто –

снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто – одышка, кашель; редко – интерстициальная болезнь легких.

Желудочно-кишечные нарушения: часто – тошнота, рвота, снижение аппетита, запор;

нечасто – диарея, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – повышенное потоотделение;

нечасто – зуд, сыпь (включая эритематозную и макулезную).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто – боль в

костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугоподвижность суставов; нечасто –

некроз челюсти, мышечные судороги.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – нарушение функции почек;

нечасто – острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия; редко –

приобретенный синдром Фанкони.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – реакция острой фазы, повышение

температуры тела, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб,

чувство недомогания, «приливы»), периферические отеки, астения; нечасто – реакция в

месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в грудной

клетке, увеличение массы тела; редко – артрит и опухание суставов как симптом реакции

острой фазы.

Следует иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с

бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи

бронхоспазма, однако при применении препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг данного

явления не наблюдалось.

16

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – гипофосфатемия; часто –

повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, гипокальциемия;

нечасто – гипомагниемия, гипокалиемия; редко – гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нежелательные реакции по данным спонтанных отчетов и литературных сообщений

(частота неизвестна)

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция/шок.

Нарушения со стороны нервной системы: сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: эписклерит, склерит и воспалительные заболевания

орбиты.

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления, приводящее к обмороку

или циркуляторному коллапсу, в основном у пациентов с факторами риска.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

бронхоспазм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: внезапное

выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях

ограничивающая трудоспособность боль в костях, суставах и/или мышцах, атипичные

подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

Применение препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг ассоциировалось с развитием

нарушения функции почек. При применении препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг

в клинических исследованиях с целью профилактики осложнений со стороны скелета у

пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением

костей частота возникновения нарушения функции почек, связанного с применением

препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг, распределена следующим образом:

множественная миелома (3,2 %), рак простаты (3,1 %), рак молочной железы (4,3 %), рак

легких и другие солидные опухоли (3,2 %). К факторам, которые могут увеличивать риск

ухудшения функции почек, относятся: дегидратация, предшествующее нарушение

функции почек, множественные курсы лечения препаратом золедроновой кислоты в дозе

4 мг или другими бисфосфонатами, одновременное применение нефротоксичных

препаратов или введение препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение меньшего,

чем рекомендуемый, периода времени. Отмечено ухудшение функции почек,

17

прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и

необходимости проведения гемодиализа после введения стартовой или однократной дозы

препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз

При лечении бисфосфонатами, в том числе препаратом золедроновой кислоты в дозе 4 мг,

в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития

остеонекроза (в основном, челюсти, но также и другой локализации, в т.ч. тазовой кости,

бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с остеонекрозом

челюсти отмечались признаки местного инфекционного процесса, в т.ч. остеомиелит; в

большинстве своем таковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими

заболеваниями после экстракции зуба или после стоматологических оперативных

вмешательств. Существуют широко известные множественные факторы риска,

предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти, такие как злокачественные

новообразования, одновременная терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные

препараты, лучевая терапия, глюкокортикостероиды) и сопутствующие состояния

(например, анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующее заболевание полости рта).

Несмотря на то, что причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать

стоматологических оперативных вмешательств в связи с возможностью отсроченного

выздоровления. Исходя из доступных данных, частота развития остеонекроза челюсти

связана с характером опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная

миелома).

Реакция острой фазы

Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение

температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром.

Обычно начинается в интервале ≤3 дня после инфузии препарата золедроновой кислоты в

дозе 4 мг. Реакция также упоминается с использованием терминов «гриппоподобные» или

«постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.

Фибрилляция предсердий

В одном из клинических исследований при применении золедроновой кислоты в течение 3

лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая

частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % (96 человек из 3862) по

сравнению с 1,9 % (75 из 3852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляции

предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла

1,3 % (51 из 3862) и 0,6 % (22 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно.

Подобный дисбаланс не отмечался в других клинических исследованиях золедроновой

18

кислоты, в том числе при применении препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг один

раз в 3–4 недели у пациентов с онкологическими заболеваниями. Причина повышения

частоты развития фибрилляции предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой у

пациенток с постменопаузальным остеопорозом в данном исследовании не установлена.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы

заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об

этом врачу.

Для препарата в дозе 5 мг:

Лечение различных видов остеопороза, костной болезни Педжета, профилактика

остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов, профилактика

последующих переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела

бедренной кости

При внутривенном введении 5 мг препарата золедроновой кислоты 1 раз в год для лечения

постменопаузального остеопороза у женщин, остеопороза у мужчин, для профилактики

последующих переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела

бедренной кости, для профилактики и лечения остеопороза, вызванного применением

глюкокортикостероидов и для лечения костной болезни Педжета большинство

нежелательных реакций (НР) были слабо или умеренно выраженными. После

внутривенного введения препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг у данных пациентов

наиболее часто наблюдались следующие НР длительностью обычно не более 3-х дней

(«постдозовые» симптомы): лихорадка (18,1 %), миалгия (9,4 %), гриппоподобный синдром

(7,8 %), артралгия (6,8 %), головная боль (6,5 %). Большинство вышеназванных НР,

отмечавшихся в течение 3-х дней после введения препарата, были слабо или умеренно

выраженными. При повторном введении препарата частота данных НР значительно

уменьшалась.

Выраженность постинфузионных нежелательных явлений, развивающихся в течение 3

дней после инфузии, может быть уменьшена применением парацетамола или ибупрофена

сразу после инфузии препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг (см. раздел «Особые

указания»).

Ниже представлены НР, связанные (по мнению лечащих врачей) с применением препарата

золедроновой кислоты в дозе 5 мг для лечения различных видов остеопороза, костной

болезни Педжета, профилактики остеопороза, вызванного применением

глюкокортикостероидов, и для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с

переломами проксимального отдела бедренной кости. НР сгруппированы в соответствии с

классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы органов и

19

систем органов НР перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки

частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10),

нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота

неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии: нечасто – грипп, назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – анемия.

Нарушения метаболизма и питания: нечасто – снижение аппетита.

Психические нарушения: нечасто – бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто

– заторможенность*, парестезия, сонливость, тремор, обморок.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто – конъюнктивит, боль в глазах; редко –

увеит*, эписклерит, ирит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто – вертиго.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто – повышение артериального давления, внезапное

покраснение лица.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто – кашель, одышка*.

Желудочно-кишечные нарушения: часто – тошнота, рвота, диарея; нечасто – диспепсия*,

боль в верхних отделах живота, боль в животе*, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор,

сухость во рту, эзофагит*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожная сыпь, гипергидроз*,

кожный зуд, эритема.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто – миалгия*,

артралгия*, боль в костях, боль в спине и конечностях; нечасто – боль в области шеи,

скованность в мышцах*, отек в области суставов*, мышечные спазмы, боль в области

грудной клетки* мышечно-скелетного происхождения, скелетно-мышечная боль,

скованность суставов*, артрит, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – повышение концентрации

креатинина в крови, поллакиурия, протеинурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – лихорадка; часто –

гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость*, астения, боль*, общее

недомогание; нечасто – периферические отеки, жажда*, реакции острой фазы*,

некардиогенная боль в груди.

• В отдельных исследованиях наиболее часто были отмечены следующие НР: очень часто –

миалгия, артралгия, повышенная утомляемость, боль; часто – заторможенность, одышка,

20

диспепсия, эзофагит, боль в животе, гипергидроз, скованность в мышцах, отек в области

суставов, боль в области грудной клетки мышечно-скелетного происхождения, скованность

в суставах, снижение аппетита, жажда, реакции острой фазы; нечасто – увеит.

В ходе отдельных исследований были зарегистрированы НР, частота развития которых в

группе применения препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг была ниже, чем у

пациентов, получавших плацебо.

Нарушения метаболизма и питания: гипокальциемия.

Нарушения со стороны нервной системы: дисгевзия.

Нарушения со стороны органа зрения: покраснение глаз.

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Желудочно-кишечные нарушения: гастрит (у пациентов, получающих

глюкокортикостероиды), зубная боль.

Общие нарушения и реакции в месте введения: реакции в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации С-реактивного

белка.

Профилактика постменопаузального остеопороза

При применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг для профилактики

постменопаузального остеопороза (ПМО) общий профиль безопасности препарата был

сравним с таковым при лечении ПМО, за исключением НР, возникавших в течение 3-х дней

после инфузии: боль, лихорадка, озноб, миалгия, тошнота, головная боль, повышенная

утомляемость, головокружение, артралгия, частота которых была выше у пациенток,

получавших препарат для профилактики ПМО. Большинство этих НР были легкой или

средней степени выраженности и проходили в течение 3-х дней после появления. При

повторном введении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг частота встречаемости

данных НР значительно уменьшалась.

Ниже представлены НР, связанные с применением препарата золедроновой кислоты в дозе

5 мг для профилактики ПМО (по мнению лечащих врачей): 1) НР, отмечавшиеся более чем

один раз при введении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг для профилактики ПМО

и не зарегистрированные при применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг для

лечения различных видов остеопороза, костной болезни Педжета, профилактики

остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов, и для профилактики новых

переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;

• НР, частота которых была выше у женщин, получавших препарат для профилактики ПМО

(по сравнению с другими категориями пациентов).

21

Частота развития данных НР оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто

(≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100).

Нарушения метаболизма и питания: часто – снижение аппетита.

Психические нарушения: нечасто – тревога.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – тремор,

заторможенность; нечасто – гипестезия, дисгевзия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – конъюнктивит, боль в глазах, ирит; нечасто

– нечеткое зрение.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто – тошнота; часто – боль в животе, боль в

верхних отделах живота, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – повышенное потоотделение в

ночное время.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: очень часто –

миалгия; часто – скелетно-мышечная боль, спазм мышц, боль в области грудной клетки

мышечно-скелетного происхождения, боль в области челюсти, боль в области шеи; нечасто

– боль в боку.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – боль, озноб; часто –

периферические отеки, реакции в месте введения препарата золедроновой кислоты в дозе

5 мг, некардиогенная боль в области грудной клетки.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения функции почек

При внутривенном введении бисфосфонатов, включая золедроновую кислоту, отмечались

случаи нарушения функции почек с повышением концентрации креатинина крови и, в

редких случаях, с острой почечной недостаточностью.

Нарушения функции почек после однократного применения золедроновой кислоты

наблюдались у пациентов с предшествующим нарушением функции почек, либо при

наличии дополнительных факторов риска (например, пожилой возраст, онкологические

пациенты, получающие химиотерапию, сопутствующее применение нефротоксических или

диуретических препаратов, или тяжелая дегидратация) с преобладанием у пациентов,

получавших препарат золедроновой кислоты в дозе 4 мг каждые 3–4 недели.

При этом у пациентов с нарушениями функции почек или любым из вышеперечисленных

факторов риска почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа или

приводящая к летальному исходу, встречалась редко. Следует соблюдать осторожность при

применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациентов с сопутствующими

22

онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, вследствие повышенного

риска развития почечной недостаточности.

При терапии препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг в течение 3-х лет у пациенток с

постменопаузальным остеопорозом частота повышения концентрации креатинина в плазме

крови и развития нарушения функции почек и почечной недостаточности не отличалась от

таковой при применении плацебо. У пациенток, получавших препарат золедроновой

кислоты в дозе 5 мг, несколько чаще наблюдалось преходящее повышение концентрации

креатинина крови в течение 10 дней после инфузии по сравнению с плацебо (1,8 % и 0,8 %

соответственно).

При применении золедроновой кислоты в дозе 5 мг в течение 2-х лет у мужчин с

остеопорозом частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции

почек была сходной с таковой в группе приема аледроновой кислоты.

У пациентов с остеопорозом, вызванном применением глюкокортикостероидов, на фоне

терапии препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг частота изменения клиренса

креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе приема

ризедроновой кислоты.

При применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациентов с переломами

бедренной кости частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции

почек была сходной с таковой в группе плацебо.

При применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациентов для

профилактики постменопаузального остеопороза частота изменений клиренса креатинина

и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе плацебо.

Гипокальциемия

У пациенток с постменопаузальным остеопорозом на фоне применения препарата

золедроновой кислоты в дозе 5 мг в 0,2 % случаев отмечалось снижение содержания

кальция (<1,87 ммоль/л) в сыворотке крови, клинических признаков гипокальциемии при

этом не наблюдалось.

При применении препарата у пациентов с переломами бедренной кости, при мужском

остеопорозе и остеопорозе, вызванном приемом глюкокортикостероидов, не было

пациентов, которым потребовалась срочная терапия при концентрации кальция в плазме

крови <1,87 ммоль/л.

При применении препарата у пациентов для профилактики постменопаузального

остеопороза одной пациентке потребовалась срочная терапия при содержании кальция в

плазме крови <1,87 ммоль/л.

23

У пациентов с болезнью Педжета приблизительно в 1 % случаев обнаруживалась

преходящая гипокальциемия, сопровождавшаяся клиническими проявлениями.

Реакции в месте введения препарата

При применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациенток с

постменопаузальным остеопорозом в 0,7 % случаев отмечались покраснение, отечность

и/или болезненность в месте введения.

У пациентов с переломами бедренной кости частота развития местных реакций была

сравнимой с таковой в группе плацебо.

При лечении остеопороза у мужчин частота развития реакции в месте введения препарата

золедроновой кислоты в дозе 5 мг оставляла 2,6 % (по сравнению с 1,4 % в группе приема

аледроновой кислоты).

У пациентов с остеопорозом, вызванным применением глюкокортикостероидов, не

отмечалось реакций в месте введения препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг.

При применении препарата для профилактики постменопаузального остеопороза частота

развития реакций в месте введения препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг составляла

1,1 % (по сравнению с 2,0 % в группе плацебо).

Остеонекроз челюсти

Случаи развития остеонекроза (наиболее часто – остеонекроз челюсти) имели место в

основном у онкологических пациентов, получающих лечение бисфосфонатами (включая

золедроновую кислоту – нечасто), в большинстве случаев после экстракции зуба или иных

стоматологических манипуляций. У большинства пациентов были симптомы местного

инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

Известными факторами риска остеонекроза челюсти являются онкологические

заболевания, сопутствующая терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные

препараты, радиотерапия, глюкокортикостероидов) и сопутствующие заболевания

(например, анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующая стоматологическая

патология). Хотя причинно-следственная связь остеонекроза челюсти с применением

бисфосфонатов не установлена, следует избегать стоматологических операций, поскольку

сроки восстановления после указанных операций могут увеличиваться (см. раздел «Особые

указания»).

В клинических исследованиях у пациентов с остеопорозом случай остеонекроза челюсти

имел место у 1 пациентки, получавшей препарат золедроновой кислоты в дозе 5 мг, и у 1

пациентки, получавшей плацебо. В обоих случаях отмечалось разрешение процесса.

При применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациентов с переломами

бедренной кости, при мужском остеопорозе и остеопорозе, вызванном приемом

24

глюкокортикостероидов, а также при применении препарата золедроновой кислоты в дозе

5 мг для профилактики постменопаузального остеопороза не отмечалось случаев развития

остеонекроза челюсти.

Фибрилляции предсердий

При применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациенток с

постменопаузальным остеопорозом общая частота развития фибрилляции предсердий на

фоне терапии препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг составляла 2,5 % (96 человек

из 3862) по сравнению с 1,9 % (75 из 3852) у пациентов, не получавших лечение препаратом

(группа плацебо). У 1,3 % больных (51 пациентка из 3862), получавших препарат

золедроновой кислоты в дозе 5 мг, и у 0,6 % (22 пациента из 3852) в группе плацебо данное

нежелательное явление было расценено как серьезное. Причина повышения частоты

фибрилляции предсердий на фоне терапии препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг в

данном исследовании не установлена. Повышение частоты фибрилляции предсердий в

сравнении с плацебо, отмеченное в данном исследовании, не было обнаружено в других

клинических исследованиях золедроновой кислоты.

Отдельные сообщения о нежелательных явлениях

Во время проведения пострегистрационных исследований были выявлены следующие

побочные реакции (поскольку сообщения получены в добровольном порядке от популяции

неопределенного размера, достоверно определить частоту развития данных НР не

представляется возможным, в связи с чем они классифицированы как частота неизвестна).

НР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В

пределах каждой группы органов и систем органов НР указаны в порядке уменьшения их

тяжести.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая

анафилактическую реакцию, анафилактический шок, ангионевротический отек,

бронхоспазм, крапивницу.

Нарушения метаболизма и питания: дегидратация (развивающаяся вследствие

постинфузионных явлений, таких как лихорадка, рвота и диарея), гипофосфатемия.

Нарушение со стороны органа зрения: склерит, воспаление периорбитальных тканей.

Нарушения со стороны сосудов: выраженное снижение артериального давления (у

пациентов с факторами риска).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: остеонекроз

челюсти.

25

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек, включая

почечную недостаточность, требующую проведения гемодиализа, или случаи летального

исхода*.

*особенно у пациентов с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо

дополнительных факторов риска (например, пожилой возраст, сопутствующая терапия

нефротоксическими препаратами, диуретическими средствами или при тяжелой

дегидратации).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы

заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об

этом врачу.

В настоящее время не существует достаточно клинических данных о случаях

передозировки препаратом золедроновой кислоты. Пациенты, получившие дозу препарата,

которая превосходит рекомендуемую, должны находиться под наблюдением врача.

При острой передозировке препаратом золедроновой кислоты (ограниченные данные)

отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения

электролитного состава, включая снижение концентрации кальция, фосфатов и магния в

плазме крови. Пациент, получивший дозу препарата золедроновой кислоты,

превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением. В

случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями,

показано проведение инфузии кальция глюконат. При невозможности внутривенного

введения препаратов кальция, возможен их пероральный прием.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов с

аминогликозидами, кальцитонином и «петлевыми» диуретиками, поскольку

одновременное действие этих препаратов проявляется увеличением продолжительности

снижения содержания кальция в плазме крови.

Осторожность необходима при одновременном применении препарата золедроновой

кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

У пациентов с нарушением функции почек при применении препарата золедроновой

кислоты совместно с препаратами, которые выводятся преимущественно почками,

возможно повышение системного действия данных лекарственных средств.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата

золедроновой кислоты с ингибиторами ангиогенеза в связи с повышением частоты случаев

развития остеонекроза челюсти.

26

При одновременном применении с препаратом золедроновой кислоты других часто

применяемых лекарственных средств (противоопухолевые средства, диуретики (за

исключением «петлевых»), антибактериальные препараты, анальгезирующие средства)

каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.

При комбинированном применении препарата золедроновой кислоты с талидомидом не

требуется коррекции дозы золедроновой кислоты, за исключением применения у пациентов

с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести. Комбинированное

применение талидомида (100 мг или 200 мг 1 раз в сутки) и препарата золедроновой

кислоты в дозе 4 мг у пациентов с множественной миеломой существенно не влияет на

фармакокинетику препарата и КК.

Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию

кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск

развития гипокальциемии и гипомагниемии.

Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и не влияет на

изоферменты цитохрома Р450 человека in vitro. Специальных исследований по изучению

взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными средствами не

проводилось. Золедроновая кислота характеризуется относительно низкой степенью

связывания с белками плазмы крови (приблизительно 43–55 %), поэтому лекарственное

взаимодействие, обусловленное вытеснением лекарственных веществ с высокой степенью

связывания с белками, маловероятно; информацией о необходимости соблюдения

осторожности при одновременном применении с препаратами, способными оказывать

значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или

диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).

Фармацевтическое взаимодействие и вопросы совместимости

Раствор препарата золедроновой кислоты несовместим с растворами, содержащими

кальций или другие двухвалентные катионы (например, в одной системе для внутривенного

капельного введения).

При использовании для введения золедроновой кислоты стеклянных флаконов,

инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из поливинилхлорида,

полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия

хлорида или 5 % раствором декстрозы) каких-либо признаков несовместимости с

препаратом не обнаружено.

27

Для препарата в дозе 4 мг:

Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости

рекомендуется введение 0,9 % раствора натрия хлорида перед, параллельно или после

инфузии препаратом золедроновой кислоты в дозе 4 мг. Следует избегать гипергидратации

из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг необходим постоянный

контроль содержания кальция (скорректированного по альбумину), фосфора, магния и

концентрации креатинина в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии,

гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном

дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной

гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим

тщательный контроль функции почек у пациентов данной категории.

При решении вопроса о лечении препаратом золедроновой кислоты в дозе 4 мг у пациентов

с метастазами в кости с целью снижения риска патологических переломов, компрессии

спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в

проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости, следует принимать

во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения

препаратом.

Нарушение функции почек

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения

бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относится

дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, многократное введение

препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг и ли других бисфосфонатов, а также

применение нефротоксических лекарственных средств, и слишком быстрое введение

препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии

введения препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут,

возможность нарушения функции почек сохраняется.

Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования нарушения функции

почек вплоть до возникновения почечной недостаточности и возникновения

необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении

препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Повышение концентрации креатинина в плазме крови наблюдается у некоторых пациентов

при длительном применении препарата золедроновой кислоты в рекомендуемых дозах,

хотя с меньшей частотой.

28

Следует проводить определение концентрации креатинина сыворотки крови перед каждым

введением препарата. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной

степени тяжести с метастазами солидных злокачественных опухолей в кости и

множественной миеломой рекомендуется применение более низкой стартовой дозы

препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). При выявлении признаков нарушения

функции почек на фоне терапии, лечение следует возобновлять только после того, как

концентрация креатинина достигнет значений в пределах ±10 % от исходной величины (см.

раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата золедроновой кислоты в дозе

4 мг у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени противопоказано (см.

раздел «Противопоказания»).

Остеонекроз

Описаны случаи остеонекроза челюсти, в основном у пациентов с онкологическими

заболеваниями на фоне лечения бисфосфонатами, в том числе препаратом золедроновой

кислоты в дозе 4 мг. Многие из таких пациентов получали одновременную терапию

глюкокортикостероидами или химиотерапию. У многих пациентов имели место признаки

местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

В клинической практике наиболее часто развитие остеонекроза челюсти отмечалось у

пациентов с распространенным раком молочной железы и миеломной болезнью, а также

при наличии стоматологических заболеваний (после удаления зуба, при заболеваниях

пародонта, неудовлетворительной фиксации зубных протезов). Известными факторами

риска остеонекроза челюсти являются рак, одновременная терапия (химиотерапия, лучевая

терапия, антиангиогенные препараты, глюкокортикостероиды), сопутствующие состояния

(анемия, коагулопатии, инфекция, предшествующее заболевание полости рта).

Перед применением бисфосфонатов у пациентов с онкологическими заболеваниями

следует провести стоматологическое обследование и выполнить необходимые

профилактические процедуры, а также рекомендовать строгое соблюдение гигиены

полости рта.

Во время лечения бисфосфонатами следует по возможности избегать стоматологических

инвазивных вмешательств. У пациентов с остеонекрозом челюсти, возникшим на фоне

терапии бисфосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмешательства

может способствовать ухудшению состояния. Нет данных, что прерывание лечения

бисфосфонатами перед проведением стоматологического вмешательства снижает риск

остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на

индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

29

Описаны случаи остеонекроза иной локализации, в т. ч., тазовой кости, бедренной кости,

наружного слухового канала, в основном у взрослых пациентов с онкологическими

заболеваниями, получающих терапию бисфосфонатами, в т. ч., препаратом золедроновой

кислоты в дозе 4 мг.

Атипичные переломы бедренной кости

Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов

бедренной кости у пациентов, длительное время получающих лечение бисфосфонатами по

поводу остеопороза. Поперечные или короткие косые переломы могут локализоваться в

любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки.

Описанные переломы возникают после минимальной травмы или самопроизвольно.

Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто сопровождающиеся

признаками стрессовых переломов по результатам визуализирующих диагностических

исследований, которые возникают за недели и месяцы до развития полного (завершенного)

перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с обеих сторон, поэтому при

возникновении перелома бедренной кости у пациента, получающего терапию

бисфосфонатами, следует провести обследование контрлатеральной бедренной кости.

Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. Были получены

сообщения об атипичных переломах бедренной кости у пациентов, получающих лечение

препаратом золедроновой кислоты в дозе 4 мг, однако причинно-следственная связь этих

переломов с терапией золедроновой кислотой не была установлена. Решение о

прекращении терапии препаратом золедроновой кислоты в дозе 4 мг у пациентов с

подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения обследования должно

основываться на индивидуальной оценке соотношения ожидаемой пользы к возможному

риску.

Пациентов, получающих терапию препаратом золедроновой кислоты в дозе 4 мг, следует

предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре

или паховой области; каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы,

должен быть обследован для выявления возможного незавершенного (неполного) перелома

бедренной кости.

Мышечная боль

В клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в некоторых

случаях ограничивающей трудоспособность боли в костях, суставах и мышцах на фоне

лечения бисфосфонатами, к которым относится и золедроновая кислота. Указанные

симптомы развивались в течение периода от одного до нескольких месяцев после начала

лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов отмечено разрешение

30

симптомов. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии

или применении другого бисфосфоната.

Гипокальциемия

В клинической практике сообщалось о развитии гипокальциемии у пациентов, получающих

лечение препаратом золедроновой кислоты в дозе 4 мг. В случае развития тяжелой

гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нервной системы

(судороги, тетания и онемение), сердечной аритмии. В некоторых случаях гипокальциемия

может представлять угрозу для жизни.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата золедроновой кислоты в дозе

4 мг одновременно с другими лекарственными средствами, способными вызывать

гипокальциемию, поскольку это может привести к синергическому взаимодействию и

развитию гипокальциемии тяжелой степени. Перед началом терапии препаратом

золедроновой кислоты в дозе 4 мг следует определить уровень кальция в сыворотке крови

и скорректировать гипокальциемию. Пациенты должны получать адекватное восполнение

препаратами кальция и витамин D.

Пациенты, получающие терапию препаратом золедроновой кислоты в дозе 4 мг, не должны

одновременно получать препарат золедроновой кислоты в дозе 5 мг, так же, как и другие

бисфосфонаты.

Эффективность и безопасность применения препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг в

педиатрической практике до настоящего времени не установлены.

Для препарата в дозе 5 мг:

Врачу следует проинформировать пациентов об основных проявлениях гипокальциемии и

обеспечить регулярное наблюдение пациентов, входящих в группу риска.

Терапию препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациентов с костной болезнью

Педжета должны проводить только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения

данного заболевания. Выраженность послеинфузионных нежелательных явлений,

развивающихся в течение 3 дней после инфузии, может быть уменьшена применением

парацетамола или ибупрофена сразу после инфузии препарата золедроновой кислоты в дозе

5 мг.

Золедроновая кислота в дозировке 4 мг и 5 мг не являются взаимозаменяемыми и не должны

применяться одновременно.

При наличии гипокальциемии перед началом применения препарата золедроновой кислоты

в дозе 5 мг необходимо провести лечение адекватными дозами кальция и витамина D.

Также следует провести терапию других имеющихся нарушений минерального обмена

(например, возникающих после операций на щитовидной и паращитовидной железах, при

31

гипопаратиреозе или снижении всасывания кальция в кишечнике) и обеспечить регулярное

наблюдение пациентов с гипокальциемией.

Нарушения функции почек

Для снижения риска развития нарушений со стороны почек следует соблюдать следующие

указания:

• Препарат противопоказан пациентам с нарушениями функции почек тяжелой

степени тяжести (клиренс креатинина <35 мл/мин);

• Перед каждым введением препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг необходимо

определять клиренс креатинина (например, по формуле Кокрофта-Голта). На фоне

терапии препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациентов, имеющих в

анамнезе нарушения функции почек, транзиторное повышение концентрации

креатинина в плазме крови может быть выше, чем у пациентов с нормальной

функцией почек. При применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг у

пациентов, имеющих факторы риска возникновения нарушений со стороны почек,

определение концентрации креатинина в плазме крови должно проводиться

регулярно;

• Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата

золедроновой кислоты в дозе 5 мг с препаратами, способными оказывать значимое

влияние на функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными

средствами»);

• Перед введением препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг следует обеспечить

адекватную гидратацию организма. Это особенно важно для пациентов в возрасте

˃65 лет, а также у пациентов, получающих терапию диуретическими средствами;

• Доза препарата золедроновой кислоты при однократной внутривенной инфузии не

должна превышать 5 мг, при этом введение препарата золедроновой кислоты

следует проводить в течение не менее 15 мин.

Костно-мышечная боль

В пострегистрационных исследованиях применения бисфофонатов, в том числе препарата

золедроновой кислоты в дозе 5 мг, были зарегистрированы случаи развития выраженной, в

некоторых случаях некупируемой, костно-мышечной, суставной и/или мышечной боли.

Указанные симптомы развивались как в первый день лечения препаратом золедроновой

кислоты в дозе 5 мг, так и в течение нескольких месяцев после начала терапии. В случае

развития тяжелых симптомов следует рассмотреть возможность отмены препарата

золедроновой кислоты в дозе 5 мг. В большинстве случаев после отмены препарата

золедроновой кислоты в дозе 5 мг симптомы регрессировали, однако, после возобновления

32

терапии препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг или другими бисфосфонатами у

группы пациентов симптомы возобновлялись.

Остеонекроз челюсти

Факторами риска развития остеонекроза являются онкологические заболевания,

сопутствующая терапия (например, химиотерапия, одновременное применение с

препаратами ингибиторами ангиогенеза, лучевая терапия, лечение

глюкокортикостероидами) и наличие других сопутствующих заболеваний (например,

анемии, коагулопатий, инфекций, заболеваний зубов в анамнезе).

Хотя причинно-следственная связь остеонекроза челюсти с приемом бисфосфонатов не

установлена, следует избегать стоматологических операций, поскольку сроки

восстановления после указанных операций могут увеличиться. До начала лечения

бисфосфонатами необходимо провести стоматологическое обследование и заранее

выполнить необходимые профилактические процедуры у пациентов, имеющих факторы

риска (онкологические заболевания, химиотерапия, лечение глюкокортикостероидами,

несоблюдение гигиены полости рта).

Во время лечения золедроновой кислотой целесообразно поддерживать надлежащую

гигиену ротовой полости, проходить рутинное обследование у стоматолога и

незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах со стороны ротовой полости.

При развитии остеонекроза челюсти на фоне терапии бисфосфонатами проведение

стоматологических операций может ухудшить состояние. Нет сведений о том, что

прерывание лечения бисфосфонатами до стоматологических вмешательств снижает риск

остеонекроза челюсти. Тактика лечения конкретного пациента должна быть основана на

индивидуальной оценке соотношения польза/риск.

Отмечались случаи возникновения переломов другой локализации (в т.ч., бедренной кости,

тазовой кости, коленного сустава, плечевой кости), однако у пациентов, получавших

лечение препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг, причинно-следственная связь с

приемом препарата не установлена.

Отмечались отдельные случаи бронхоконстрикции у пациентов с полным или неполным

сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух

и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных

противовоспалительных препаратов (в т.ч. в анамнезе) на фоне приема бисфосфонатов.

Хотя в клинических исследованиях с участием препарата золедроновой кислоты в дозе

5 мг таких случаев отмечено не было, рекомендуется применять препарат золедроновой

кислоты в дозе 5 мг с осторожностью у пациентов с полным или неполным сочетанием

бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и

33

непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных

противовоспалительных препаратов (в т.ч. в анамнезе).

Остеонекроз наружного слухового прохода

Зарегистрированы случаи развития остеонекроза наружного слухового прохода при

лечении бисфосфонатами, которые наблюдались, в основном, при длительной терапии.

Возможными факторами риска развития остеонекроза наружного слухового прохода

являются применение глюкокортикостероидных препаратов, химиотерапия и/или такие

местные факторы риска как инфекция или травма. Необходимо помнить о возможности

развития остеонекроза наружного слухового прохода у пациентов, получающих

бисфосфонаты, с симптомами хронической инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости

Имеются сообщения о случаях атипичных подвертельных и диафизарных переломов

бедренной кости у пациентов, длительно получающих антиостеопоретическую терапию

бисфосфонатами. Эти переломы, поперечные или короткие косые, локализуются на любом

участке от малого вертела до надмыщелков и возникают, как правило, спонтанно или после

незначительной травмы. До обнаружения бедренных переломов пациенты могут на

протяжении нескольких недель или месяцев испытывать боль в области бедра или паха.

Переломы часто двусторонние, поэтому при диагностировании перелома бедренной кости

у пациента, получающего бисфосфонаты, также необходимо обследовать

контрлатеральную бедренную кость. Есть сообщения, что данные переломы

сопровождаются медленным заживлением (срастанием). Решение об отмене терапии

бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичные переломы бедренной кости

должно быть основано на индивидуальной оценке соотношения риска и пользы. Четкая

причинно-следственная связь между применением бисфосфонатов и переломами

бедренной кости установлена не была, так как атипичные переломы также возникали у

пациентов с остеопорозом, которые не получали терапию бисфосфонатами. Все пациенты,

получающие терапию бисфосфонатами, включая препарат золедроновой кислоты в дозе

5 мг, должны быть информированы о необходимости сообщать о любой боли в области

бедра или паха, и любой такой пациент должен быть обследован на наличие у него

переломов бедренной кости.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими

механизмами

Изучения влияния препарата золедроновой кислоты на способность управлять

транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Однако, в связи с

тем, что головокружение является одним из побочных эффектов препарата золедроновой

34

кислоты, пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально

опасных видов деятельности. При появлении описанного нежелательного явления следует

воздержаться от указанных видов деятельности. В случае возникновения побочных реакций

со стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления

транспортными средствами и другими механизмами, а также занятий видами деятельности,

требующими концентрации внимания, напряжения психомоторных функций.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Не использовать после истечения срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Фирма-владелец регистрационного удостоверения

ООО «Фарм-Синтез»

Адрес: 249010, Калужская обл., район Боровский, г. Боровск, ул. Московская, д. 30

• ООО «КОМПАНИЯ «ДЕКО»

Адрес: Тверская обл., г.о. Вышневолоцкий, п. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а

или

• ООО «Фарм-Синтез»

Адрес: Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)

• ООО «КОМПАНИЯ «ДЕКО»

Адрес: Тверская обл., г.о. Вышневолоцкий, п. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а

или

35

• ООО «Фарм-Синтез»

Адреса:

Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30;

Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30, помещ. 4

Выпускающий контроль качества

ООО «Фарм-Синтез»

Адрес: Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30, помещ. 4

Организация, принимающая претензии

АО «Фарм-Синтез»

Адрес: 121357, г. Москва, вн. тер. г. муниципальный округ Можайский, ул. Верейская, д. 29,

стр. 134, этаж 4, ком. 22

Тел.: +7 (495) 796-94-33

e-mail: info@pharm-sintez.ru; npr@pharm-sintez.ru

www.pharm-sintez.ru

36