Тигециклин-Бинергия

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг.

По 50 мг тигециклина во флаконы из прозрачного бесцветного стекла 1-го

гидролитического класса, герметично укупоренные резиновыми бромбутиловыми

пробками и обжатые колпачками алюминиевыми, или колпачками алюминиевыми

комбинированными, или колпачками комбинированными с пластиковыми дисками.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 5 флаконов помещают в контурную пластиковую упаковку (поддон) из пленки

поливинилхлоридной или из пленки полиэтилентерефталатной.

По 1 или 2 контурной пластиковой упаковке (поддона) с флаконами вместе с инструкцией

по применению помещают в пачку из картона.

Комплект (1 контурная пластиковая упаковка (поддон) с 5 флаконами препарата и

1 контурная пластиковая упаковка (поддон) с 5 ампулами растворителя (0,9 % раствор

натрия хлорида по 10 мл производства ФКП «Армавирская биофабрика», Россия)

помещают в пачку из картона.

Упаковка для стационаров:

По 25, 50 или 100 флаконов вместе с равным количеством инструкций по применению

помещают в коробку с разделительной вставкой, или перегородкой, или решеткой, или

сепаратором из картона.

Механизм действия

Антибиотик тигециклин принадлежит к классу глицилциклинов, структурно сходному с

тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 30S-субъ-

единицей рибосомы и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на A-сайт

1

рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные

цепи.

Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной ми-

нимальной подавляющей концентрации (МПК) тигециклина наблюдалось уменьшение на

два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli.

Механизм развития резистентности

Тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганиз-

мов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выве-

дение.

Однако в недавних исследованиях резистентность к тигециклину была обнаружена у энте-

робактерий и других микроорганизмов, вызванная эффлюксом и мутациями в рибосомном

белке.

Была продемонстрирована перекрестная резистентность между тигециклин и миноциклин

резистентными изолятами в группе Enterobacteriaceae, опосредованная эффлюксными

насосами, обеспечивающими множественную лекарственную устойчивость. Отсутствует

перекрестная резистентность, обоснованная мишенью действия, между тигециклином и

большинством классов антибиотиков.

Тигециклин подвергается воздействию хромосомальных эффлюксных насосов Proteeae и

Pseudomonas aeruginosa. В целом, микроорганизмы, принадлежащие к Proteeae, (Proteus

spp., Providencia spp. и Morganella spp.), менее чувствительны к тигециклину, чем другие

представители Enterobacteriaceae. Пониженная чувствительность представителей обеих

групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выве-

дения AcrAB. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter

baumannii.

In vitro чувствительность бактерий к тигециклину

Выберите только одну методологию определения чувствительности к антимикробным пре-

паратам (Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным пре-

паратам (EUCAST) или справочную информацию FDA, соответствующую локальным тре-

бованиям. Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI) не опубликовал кри-

терии чувствительности к тигециклину).

При проведении диско-диффузионного метода используются диски, пропитанные 15 мкг

тигециклина.

Справочная информация EUCAST (для стран, использующих EUCAST)

2

Пороговые значения для минимальной подавляющей концентрации (МПК) и диаметра

зоны подавления роста, установленные Европейским комитетом по определению чувстви-

тельности к антимикробным препаратам (EUCAST), следующие.

Таблица 1. Пороговые значения EUCAST

Микроорганизм МПК (мг/л) Диаметр зоны подавления

роста (мм)

≤ Ч ≥ Ч

(Чувствительные)/ (Чувствительные)/

> Р (Резистентные) < Р (Резистентные)

Enterobacterales (Enterobac- ≤ 0.5 / > 0.5 ≥18 / < 18 (*)

teriaceae):

Escherichia coli и

Citrobacter koseri: (†)

Staphylococcus spp. ≤ 0.5 / > 0.5 ≥19 / < 19

Enterococcus faecalis ≤ 0.25 / > 0.25 ≥20 / < 20

Enterococcus faecium ≤ 0.25 / > 0.25 ≥22 / < 22

Streptococcus групп ≤ 0.125 / > 0.125 ≥19 / < 19

А, В, С и G

Пороговые значения ФК/ФД(не видоспецифические)

≤ 0.5 / > 0.5 -

(†) Для других энтеробактерий активность тигециклина варьируется от недостаточной в

отношении Proteus spp., Morganella morganii и Providencia spp. к вариабельной у других

видов.

(*) Пороговые значения диаметра зоны подавления роста установлены только для E. сoli.

Для C кoseri используют метод определения МПК.

ФК – фармакокинетика

ФД – фармакодинамика.

Имеются клинические данные об эффективности тигециклина в отношении анаэробных

бактерий при полимикробных интраабдоминальных инфекциях, однако корреляция между

значениями МПК, данными ФК/ФД и клиническим исходом не была выявлена. Таким об-

разом, пороговые значения для определения чувствительности не установлены.

Диапазоны контроля качества для определения чувствительности EUCAST приведены в

следующей таблице.

Таблица 2. Допустимые диапазоны контроля качества для

определения чувствительности (EUCAST)

Микроорганизм МПК диапазон Диаметр зоны подавления

(мг/л) роста (мм)

Escherichia coli АТСС 25922 0.03-0.25 20-27

3

Staphylococcus aureus АТСС 0.03-0.25 19-25

29213

Enterococcus faecalis АТСС 0.03-0.125 20-26

29212

Streptococcus pneumoniae 0.016-0.125 24-30

АТСС 49619

АТСС = Американская коллекция типовых культур

Справочная информация FDA (требование FDA США для инструкции по медицинскому

применению препарата, зарегистрированного в США).

Для получения конкретной информации о критериях интерпретации чувствительности и

связанных с ними методов тестирования и стандартов контроля качества, признанных FDA

для этого препарата, см.: https://www.fda.gov/STIC.

Для удобства пороговые значения FDA указаны в таблице ниже.

Таблица 3. Пороговые значения FDA

Минимальные подавляю- Диско-диффузионный ме-

щие концентрации (мкг/мл) тод (Диаметр зоны в мм)

Микроорганизмы Ч У Р Ч У Р

Staphylococcus aureus ≤ 0.5а - - ≥19 - -

(включая метициллинрези-

стентные штаммы)

Streptococcus spp. отличные ≤ 0.25 а - - ≥19 - -

от S. pneumoniae

Streptococcus pneumoniae ≤ 0.06 а - - ≥19 - -

Enterococcus faecalis (вклю- ≤ 0.25 а - - ≥19 - -

чая чувствительные к ван-

комицину штаммы)

Enterobacteriaceae б ≤ 2 4 ≥8 ≥19 15-18 ≤ 14

Haemophilus influenzae ≤ 0.25 а - - ≥19 - -

Анаэробы В ≤ 4 8 ≥16 - - -

Ч = Чувствительные; У = Умеренно-резистентные; Р = Резистентные

Для диско-диффузионного метода используются бумажные диски, пропитанные 15 мкг тигецик-

лина

а Текущее отсутствие резистентных штаммов не позволяет интерпретировать какие-либо резуль-

таты, кроме как «Чувствительные». Штаммы, дающие результаты МПК, указывающие на катего-

рию «Нечувствительные», должны быть отправлены в референс-лабораторию для дальнейшего

тестирования.

б Отмечена сниженная активность тигециклина in vitro против Morganella spp., Proteus spp. и

Providencia spp.

в Разведение в агаре

4

Соотношения ФК/ФД

Ограниченные данные на животных указывают на то, что площадь под кривой «концентра-

ция – время» (AUC)/ МПК является фармакодинамическим показателем, лучше всего свя-

занным с исходом. Фармакодинамические исследования на людях указывают на взаимо-

связь между AUC/ МПК и клинической, а также микробиологической эффективностью.

Тигециклин доказал свою эффективность для лечения интраабдоминальных инфекций, вы-

званных анаэробными бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетиче-

ских/фармакодинамических параметров. В связи с вышесказанным контрольные значения

МПК не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для микро-

организмов, принадлежащих к родам Bacteroides и Clostridium, в ряде случаев превышаю-

щие 2 мг/л.

Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при эн-

терококковых инфекциях. Тем не менее, показана положительная реакция на лечение ти-

гециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций.

Чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности у отдельных видов бактерий может ва-

рьировать в зависимости от времени и географического положения.

Микроорганизм

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы

Enterococcus spp. † (включая резистентные к ванкомицину штаммы)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus* (включая резистентные к метициллину штаммы)

Staphylococcus epidermidis (включая резистентные к метициллину штаммы)

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pyogenes*

Streptococcus pneumoniae†

Группа Streptococci viridans†

Грамотрицательные аэробы

Aeromonas hydrophila

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Haemophilus influenzae*

5

Legionella pneumophila*

Moraxella catarrhalis*

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

Pasteurella multocida

Анаэробы

Clostridioides difficile

Clostridium perfringens *

Peptostreptococcus spp. †

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Другие микроорганизмы

Chlamydia pneumoniae

Mycobacterium abscessus

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycoplasma pheumoniae

Виды, с потенциалом развития приобретенной резистентности

Грамотрицательные аэробы

Acinetobacter baumannii

Enterobacter cloacae*

Klebsiella aerogenes

Klebsiella oxytoca*

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii

Salmonella spp.

Serratia marcescens

Shigella spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Анаэробы

Группа Bacteroides fragilis†

Parabacteroides distasonis

Микроорганизмы, обладающие природной резистентностью

Грамотрицательные аэробы

Providencia spp.

Proteus spp.

Pseudomonas aeruginosa

*обозначает виды, в отношении которых считается, что активность была удовлетворительно про-

демонстрирована в клинических исследованиях.

6

†в клинических исследованиях была продемонстрирована активность в отношении чувствитель-

ного к ванкомицину Enterococcus faecalis; чувствительных к пенициллину пневмококков; среди

зеленящих стрептококков для группы Streptococcus anginosus (включая S. anginosus, S. interme-

dius и S. constellatus); среди Peptostreptococcus spp для P. micros; среди Bacteroides spp. для B.

fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. ovatus и B. vulgatus.

Всасывание

Поскольку тигециклин вводится внутривенно, он характеризуется 100 % биодоступностью.

Распределение

При концентрациях от 0,1 до 1,0 мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы

in vitro варьирует приблизительно от 71 % до 89 %. В фармакокинетических исследованиях

у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях.

В организме человека равновесный объем распределения тигециклина составил от 500 до

700 л (7-9 л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами

плазмы и накопление его в тканях.

Данные о способности тигециклина проникать через гематоэнцефалический барьер в орга-

низме человека отсутствуют.

Равновесная максимальная концентрация (С ) тигециклина в плазме крови составила

ssmax

866±233 нг/мл при 30-минутных инфузиях и 634±97 нг/мл при 60-минутных инфузиях. Пло-

щадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составила 2349±850 нг•час/мл.

0-12ч

Метаболизм

В среднем, менее 20 % тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, об-

наруженным в моче и кале, был неизмененный тигециклин, однако были обнаружены также

глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина.

Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изофермен-

тами цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4.

Tигециклин не показал НАДФ зависимость в подавлении CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и

CYP3A, из чего можно заключить отсутствие необратимого ингибитора этих изофермен-

тов.

Выведение

Отмечено, что 59 % назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть

неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33 % выводится почками. Дополнитель-

ные пути выведения – глюкуронидация и экскреция неизмененного тигециклина почками.

7

Общий клиренс тигециклина после внутривенной инфузии составляет 24 л/час. На почеч-

ный клиренс приходится приблизительно 13 % от общего клиренса. Тигециклин характе-

ризуется полиэкспоненциальным выведением из сыворотки, средний терминальный период

полувыведения из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 часа, однако

наблюдаются значительные индивидуальные различия.

В исследованиях in vitro с использованием клеточной линии с гиперпродукцией Р-глико-

протеина было установлено, что тигециклин является субстратом Р-гликопротеина. Воз-

можный вклад транспорта, опосредованного P-гликопротеина, в действие тигециклина не-

известен.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкими нарушениями функции печени фармакокинетический профиль од-

нократной дозы тигециклина не изменяется. Однако у пациентов со среднетяжелыми и тя-

желыми нарушениями функции печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью), общий

клиренс тигециклина снижается на 25 % и 55%, а период полувыведения увеличен на 23 %

и 43 %, соответственно.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакоки-

нетический профиль однократной дозы тигециклина не изменялся, в том числе и на фоне

гемодиализа. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC была на 30 %

больше, чем у пациентов с нормальной почечной функцией.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика тигециклина у пациентов пожилого возраста, в целом, не отличалась от

других возрастных групп.

Пол

Клинически значимые различия клиренса тигециклина у мужчин и женщин не установ-

лены.

Раса

Клиренс тигециклина не зависит от расы.

Масса тела

Клиренс, в том числе нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у

пациентов с разной массой тела, в том числе превышающей 125 кг. У пациентов с массой

тела более 125 кг величина AUC была на 25 % ниже. Данные о пациентах с массой тела

более 140 кг отсутствуют.

8

Взрослые

 Осложненные инфекции кожи и мягких тканей;

 Осложненные интраабдоминальные инфекции;

 Внебольничная пневмония.

Не применяется для лечения синдрома диабетической стопы, госпитальной пневмонии или

пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких.

Дети старше 8 лет:

 Осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Не применяется для лечения син-

дрома диабетической стопы;

 Осложненные интраабдоминальные инфекции.

Тигециклин показан к применению в случаях, когда альтернативные антибиотики не под-

ходят.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к антибиотикам

класса тетрациклинов.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Беременность

Результаты исследований на животных показывают, что тигециклин проникает через пла-

центу и обнаруживается в тканях плода. Тигециклин-Бинергия, как и другие антибактери-

альные препараты класса тетрациклинов, может вызывать необратимое изменение цвета

молочных зубов и обратимое подавление роста костей при применении в течении II и III

триместров беременности (см. раздел «Особые указания»). При применении тигециклина

наблюдалось снижение массы плода у крыс и кроликов (с соответствующими задержками

в оссификации). В доклинических исследованиях безопасности 14С-меченный тигециклин

проникал через плаценту и обнаруживался в тканях плода, в том числе в костной ткани. У

9

крыс и кроликов наблюдалось небольшое снижение массы плода и повышение частоты ма-

лых аномалий развития скелета (задержка оссификации костей) при назначении тигецик-

лина при экспозиции, превышавшей экспозицию у человека при применении суточной дозы

препарата в 4,7 и 1,1 раз, основываясь на экспозиции (AUC) у крыс и кроликов соответ-

ственно.

Не обнаружено тератогенного эффекта тигециклина на крыс или кроликов. В период бере-

менности применение препарата Тигециклин-Бинергия допустимо лишь в случае крайней

необходимости, когда польза для матери, превосходит возможный риск для плода.

Опыта применения препарата Тигециклин-Бинергия в период родов нет.

Период грудного вскармливания

Данных о поступлении тигециклина в грудное молоко у человека нет. Имеющиеся данные

исследований фармакодинамики/токсичности на животных показали, что тигециклин/мета-

болиты выделяются в грудное молоко. При необходимости применения тигециклина в пе-

риод лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Влияние тигециклина на фертильность у человека не изучалось. Доклинические исследова-

ния тигециклина, проведенные на крысах, не указывают на негативное воздействие на фер-

тильность или репродуктивную способность.

Внутривенно, капельно в течение 30-60 мин. (см. «Инструкция по приготовлению рас-

твора и введению препарата»).

Начальная доза для взрослых составляет 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 часов.

Курс лечения:

• при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, а также осложненных интраабдоми-

нальных инфекциях – 5-14 дней.

• при внебольничной пневмонии – 7-14 дней.

Продолжительность лечения определяется тяжестью и локализацией инфекции и клиниче-

ской реакцией пациента на лечение.

Печеночная недостаточность

Пациентам с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности (классы А и

В по классификации Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-

Пью) следует снизить дозу препарата на 50 %. Начальная доза препарата Тигециклин-Би-

нергия должна составлять 100 мг, а в последующем препарат применяют по 25 мг каждые

10

12 часов. При применении препарата Тигециклин-Бинергия у пациентов с тяжелой пече-

ночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность и контролировать реакцию

пациентов на лечение.

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе, не

требуется коррекция дозы.

Пожилые пациенты

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция дозы.

Применение у детей

Эффективность и безопасность у детей до 8 лет не установлена.

Тигециклин применяют у детей в возрасте 8 лет и старше после консультации со специали-

стом, обладающим опытом лечения инфекционных заболеваний. Тигециклин не следует

применять у детей в возрасте младше 8 лет из-за недостатка данных об эффективности и

безопасности препарата у данной группы, а также ввиду изменения окраски зубов (см. раз-

дел «Особые указания»).

Доза для детей в возрасте 8-11 лет составляет 1,2 мг/кг каждые 12 часов. Максимальная доза

• 50 мг тигециклина каждые 12 часов.

Доза для детей в возрасте 12-17 лет составляет 50 мг тигециклина каждые 12 часов.

Внутривенная инфузия тигециклина должна продолжаться в течение 30-60 минут каждые

12 часов.

Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата

Приготовление

Перед применением следует развести содержимое каждого флакона препарата Тигециклин-

Бинергия с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы для инъекций

или раствора Рингера лактата в количестве 5,3 мл для получения готового раствора с кон-

центрацией тигециклина 10 мг/мл (Примечание: 5 мл готового раствора содержат 50 мг ти-

гециклина, каждый флакон содержит избыток препарата 6 %). Флакон осторожно вращают

до полного растворения препарата.

5 мл готового раствора переносят во флакон с раствором для инфузий вместимостью

100 мл (для дозы 100 мг необходимо взять готовый раствор из 2 флаконов, для дозы 50 мг

• из одного флакона). Максимальная концентрация конечного раствора для внутривенной

инфузии не должна превышать 1 мг/мл.

Цвет готового раствора должен быть желтым или оранжевым. Если раствор имеет другой

цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается.

11

Готовый раствор препарата Тигециклин-Бинергия можно хранить при комнатной темпера-

туре (не выше 25° С) не более 24 часов. В случае если температура хранения выше 25° С,

готовый раствор следует использовать немедленно. Сразу после разведения готового рас-

твора с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы для инъекций,

конечный раствор для инфузии может храниться в холодильнике при температуре

от 2°С до 8° С не более 48 часов.

Введение

Тигециклин-Бинергия вводится внутривенно через отдельную инфузионную систему или

через Т-образный катетер. Если внутривенный катетер используется для последовательного

введения нескольких лекарственных препаратов, то его необходимо промыть перед инфу-

зией препарата Тигециклин-Бинергия с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % рас-

твора декстрозы для инъекций или раствора Рингера лактата. При проведении инфузии сле-

дует учитывать совместимость тигециклина и других препаратов, вводимых через один ка-

тетер (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Наиболее часто наблюдаются тошнота (29,9 %) и рвота (19,9 %), которые обычно возни-

кают в начале лечения (в первый или второй день лечения) и, в большинстве случаев, имеют

легкое или среднетяжелое течение. Причиной прекращения терапии препаратом тигецик-

лин чаще всего являлись тошнота (1,6 %) и рвота (1,3 %).

Побочные эффекты представлены по органам и системам в классификации: очень часто

(≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100, но < 1/10); нечасто ( ≥ 1/1000, но < 1/100); редко ( ≥ 1/10 000, но

< 1/1000); очень редко (≤ 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных

оценить невозможно).

Со стороны системы крови и органов кроветворения:

Часто: увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ),

увеличение протромбинового времени (ПВ), анемия, тромбоцитопения.

Нечасто: эозинофилия, увеличение международного нормализованного отношения

(МНО).

Редко: гипофибриногенемия.

Со стороны иммунной системы:

Частота неизвестна: анафилактические/анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы:

12

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Часто: флебит.

Нечасто: тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: тошнота, рвота, диарея.

Часто: боль в животе, диспепсия, анорексия.

Нечасто: острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансфе-

разы (АЛТ)*, гипербилирубинемия.

Нечасто: желтуха.

Частота неизвестна: выраженные нарушения функции печени и печеночная недостаточ-

ность, холестаз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

Часто: зуд, сыпь.

Частота неизвестна: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочеполовой системы:

Нечасто: вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея.

Общие реакции и реакции в месте введения:

Часто: астения, замедленное заживление ран, абсцесс, инфекции, реакции в месте введе-

ния, сепсис.

Нечасто: воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции, озноб, септический шок, ал-

лергические реакции.

Лабораторные показатели:

Часто: повышение азота мочевины крови, повышение активности щелочной фосфатазы в

плазме крови, повышение активности амилазы в плазме крови, гипопротеинемия.

Нечасто: повышение креатинина в крови, гипокальциемия, гипонатриемия, гипогликемия.

Со стороны дыхательной системы:

Часто: пневмония.

Реакции, характерные для антибиотиков: псевдомембранозный колит.

• повышение активности АЛТ и ACT отмечали чаще после окончания терапии тигецикли-

ном.

13

В ходе объединенного анализа клинических данных 13 исследований 3 и 4 фазы по приме-

нению тигециклина по зарегистрированным и незарегистрированным показаниям, выяв-

лена большая общая летальность (т.е. смерть от любых причин, в том числе не связанных с

лечением) у пациентов с тяжелыми инфекциями, получавших тигециклин. Общая леталь-

ность у пациентов, получавших тигециклин, составила 4 % (150/3788), препараты сравне-

ния – 3 % (110/3646), разница относительного риска летального исхода – 0,6 % (доверитель-

ный интервал (ДИ): 0,1 - 1,2). Причины повышения общей летальности у пациентов, полу-

чавших тигециклин, не установлены. В целом летальные исходы были результатом ухуд-

шения течения инфекции, осложнений инфекции или сопутствующих заболеваний.

Дети

Данные применения тигециклина у детей ограничены двумя фармакокинетическими иссле-

дованиями и одним открытым клиническим исследованием на небольшой группе детей.

Новых или неожиданных данных по безопасности препарата в этих исследованиях не было

выявлено.

В открытом фармакокинетическом исследовании с однократной эскалацией дозы безопас-

ность тигециклина исследовалась на 25 пациентах детского возраста (от 8 до 16 лет), кото-

рые недавно перенесли инфекционное заболевание. Профиль побочных эффектов у детей

был в целом схож с таковым у взрослых.

Безопасность тигециклина была также исследована на 58 пациентах детского возраста

(8-11 лет), с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (15 пациентов), осложнен-

ными интраабдоминальными инфекциями (24 пациента) или внебольничной пневмонией

(19 пациентов). Профиль побочных эффектов у этих 58 пациентов был таким же, как и у

взрослых, за исключением тошноты (48,3 %), рвоты (46,6 %) и повышения уровня липазы

в плазме крови (6,9 %), которые отмечались у детей чаще, чем у взрослых.

Не описана. Внутривенное введение тигециклина здоровым добровольцам в дозе 300 мг

при 60-минутной продолжительности введения приводило к учащению тошноты и рвоты.

Гемодиализ не обеспечивает удаления тигециклина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Совместимость/несовместимость с лекарственными препаратами и растворите-

лями при одновременном введении

Совместимость

14

Препарат Тигециклин-Бинергия совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раство-

ром декстрозы для инъекций или раствором Рингера лактата. При введении через Т-образ-

ный катетер препарат Тигециклин-Бинергия, растворенный в 0,9 % растворе натрия хло-

рида или 5 % растворе декстрозы для инъекций, совместим с амикацином, добутамином,

допамином, гентамицином, галоперидолом, раствором Рингера лактата, лидокаином, мето-

клопрамидом, морфином, норэпинефрином, пиперациллином/тазобактамом (лекарствен-

ная форма, содержащая этилендиаминтетраацетат – ЭДТА), калия хлоридом, пропофолом,

ранитидином, теофиллином и тобрамицином.

Несовместимость

При применении через Т-образный катетер препарат Тигециклин-Бинергия несовместим с

амфотерицином В, амфотерицином В липосомальным, диазепамом, эзомепразолом и

омепразолом.

Варфарин

При сопутствующем применении тигециклина и варфарина (в однократной дозе 25 мг)

наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40 % и 23 %, повышение

AUC варфарина на 68% и 29% соответственно. Механизм такого взаимодействия до насто-

ящего времени не установлен. Поскольку тигециклин может удлинять как ПВ/МНО, так и

АЧТВ, при применении препарата Тигециклин-Бинергия одновременно с антикоагулян-

тами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных

проб. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина.

Ингибиторы или индукторы изоферментов системы цитохрома Р450

Тигециклин не подвергается метаболизму посредством изоферментов системы цитохрома

Р450, поэтому ожидается, что активные вещества, подавляющие или индуцирующие актив-

ность изоферментов системы цитохрома Р450, не будут изменять клиренс тигециклина.

В свою очередь препарат Тигециклин-Бинергия вряд ли окажет влияние на метаболизм ука-

занных групп лекарственных соединений.

Исследования in vitro показали, что тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный

следующими шестью изоферментами цитохрома CYP: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4.

Дигоксин

Препарат Тигециклин-Бинергия в рекомендуемой дозе не влияет на скорость и степень вса-

сывания или клиренс дигоксина (0,5 мг с последующим назначением в суточной дозе

0,25 мг). Дигоксин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина. Поэтому при

применении Тигециклина-Бинергия совместно с дигоксином коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (например, кетоконазола или

15

циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицина) может повли-

ять на фармакокинетику тигециклина.

Пероральные контрацептивы

При применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффектив-

ность контрацептивов может снижаться.

В исследованиях in vitro антагонизм между тигециклином и другими антибиотиками, при-

надлежащими к часто применяемым классам, не наблюдался.

Ингибиторы кальциневрина

Одновременное применение тигециклина и ингибиторов кальциневрина, таких как такро-

лимус и циклоспорин, может привести к повышению минимальных концентраций ингиби-

торов кальциневрина в плазме крови. Следовательно, во время терапии тигециклином сле-

дует контролировать концентрации ингибиторов кальциневрина в плазме крови, чтобы из-

бежать развития лекарственной токсичности.

Чтобы уменьшить развитие резистентности и обеспечить эффективность терапии, необхо-

димо использовать препарат Тигециклин-Бинергия только для лечения инфекционных за-

болеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к препарату.

Для выбора и коррекции антибактериальной терапии, по возможности, следует проводить

микробиологическую идентификацию возбудителя и определять его чувствительность к

тигециклину. Препарат Тигециклин-Бинергия может использоваться для эмпирической ан-

тибактериальной монотерапии до получения результатов микробиологических тестов.

Антибиотики, принадлежащие к классу глицилциклинов, имеют структурное сходство с ан-

тибиотиками класса тетрациклинов. Препарат Тигециклин-Бинергия может вызывать не-

благоприятные реакции, сходные с неблагоприятными реакциями на антибиотики класса

тетрациклинов. Такими реакциями могут быть повышенная светочувствительность, внут-

ричерепная гипертензия, панкреатит и антианаболическое действие, приводящее к повы-

шению содержания азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гипофосфатемии. Приме-

нение препарата Тигециклин-Бинергия у пациентов с известной повышенной чувствитель-

ностью к антибиотикам тетрациклинового ряда противопоказано.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, в том числе анафилактический шок, отмеча-

ются при применении практически всех антибактериальных средств, включая Тигециклин-

Бинергия.

Пациенты, у которых на фоне лечения препаратом Тигециклин-Бинергия отмечаются изме-

16

нения результатов печеночных тестов, должны наблюдаться для своевременного выявле-

ния признаков нарушений функции печени (зарегистрированы единичные случаи значи-

тельных нарушений функции печени и печеночной недостаточности) и оценки соотноше-

ния пользы и риска продолжения терапии препаратом Тигециклин-Бинергия. Нежелатель-

ные реакции могут развиваться уже после того, как терапия была завершена.

Эффективность и безопасность Тигециклин-Бинергия у пациентов с госпитальной пневмо-

нией не была подтверждена результатами клинических исследований.

Псевдомембранозный колит различной степени тяжести отмечают при приеме практически

всех антибактериальных препаратов, включая Тигециклин-Бинергия. Необходимо учиты-

вать возможность такого диагноза в случае возникновения диареи во время или после за-

вершения лечения. При подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, или

подтверждении данного диагноза может потребоваться прекращение использования анти-

биотиков, кроме тех, что назначены для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile.

При назначении препарата Тигециклин-Бинергия пациентам с осложненными интраабдо-

минальными инфекциями вследствие прободения кишечника, или пациентам с начинаю-

щимся сепсисом или септическим шоком следует обязательно рассмотреть целесообраз-

ность применения комбинированной антибактериальной терапии.

Применение препарата Тигециклин-Бинергия, как и любого другого антибиотика, может

способствовать избыточному росту невосприимчивых микроорганизмов, включая грибы.

Во время лечения пациенты должны находиться под пристальным контролем. При диагно-

стике суперинфекции следует принять надлежащие меры.

Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина не установлено. Экскреция с желчью

составляет приблизительно 50 % от общей экскреции тигециклина. Поэтому пациенты с

холестазом должны находиться под наблюдением врача.

Опыт применения препарата Тигециклин-Бинергия для лечения инфекций у пациентов с

сопутствующими заболеваниями тяжелого течения ограничен.

Применение препарата Тигециклин-Бинергия во время развития зубов (вторая половина бе-

ременности, младенчество и детский возраст до 8 лет) может привести к постоянному из-

менению цвета зубов (желто-серовато-коричневый). Эта нежелательная реакция является

более частой при долгосрочном применении тетрациклинов, но отмечалась и после много-

кратных краткосрочных курсов терапии. Также сообщалось о гипоплазии эмали. Если Ти-

гециклин-Бинергия применяется во время II или III триместра беременности, следует сооб-

щить пациентке о потенциальном риске для плода.

Применение препарата Тигециклин-Бинергия во II или III триместрах беременности, в мла-

17

денческом и детском возрасте до 8 лет может вызвать обратимое ингибирование роста ко-

стей. Все тетрациклины образуют стабильный комплекс с кальцием в любой формирующей

кость ткани. Если Тигециклин-Бинергия применяется во время II или III триместра бере-

менности, следует сообщить пациентке о потенциальном риске для плода.

Имеются сообщения о развитии острого панкреатита на фоне применения тигециклина, в

некоторых случаях с летальным исходом. Необходимо проявлять осторожность при приме-

нении препарата Тигециклин-Бинергия у пациентов с подозрением на острый панкреатит

(клинические симптомы или соответствующие изменения лабораторных показателей). Из-

вестно о случаях развития острого панкреатита у пациентов, не имевших факторов риска

развития данного заболевания. Обычно симптомы панкреатита исчезают после отмены пре-

парата. Необходимо учитывать возможность отмены препарата у пациентов с симптомами

панкреатита.

До начала терапии препаратом Тигециклин-Бинергия, а также регулярно во время терапии

следует контролировать параметры системы свертывания крови, включая фибриноген (см.

раздел «Побочное действие»). В проспективном анализе результатов клинических исследо-

ваний было отмечено некоторое увеличение общей летальности (т.е. смерти от любых при-

чин) в группе пациентов, получавших тигециклин, по сравнению с группой пациентов, по-

лучавших препараты сравнения. Поэтому препарат Тигециклин-Бинергия должен приме-

няться только в случаях отсутствия альтернативной терапии.

Применение у детей

Данные о применении тигециклина у детей ограничены. Поэтому применение препарата

рекомендовано в тех ситуациях, когда альтернативная антибактериальная терапия недо-

ступна.

Тошнота и рвота являются самыми распространенными побочными реакциями у детей и

подростков. Следует особое внимание уделить риску дегидратации.

Боль в области живота часто встречающийся побочный эффект у детей, также как и у взрос-

лых. Следует учитывать, что боль в области живота может быть связана с развитием пан-

креатита. В случае развития панкреатита терапия тигециклином должна быть прекращена.

До начала терапии тигециклином, а также регулярно во время терапии следует контроли-

ровать функциональные пробы печени, параметры системы свертывания крови, гематоло-

гические параметры, концентрацию амилазы и липазы.

Тигециклин не следует применять у детей в возрасте младше 8 лет из-за недостатка данных

об эффективности и безопасности препарата у данной группы, а также ввиду изменения

окраски зубов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Вспомогательные вещества

18

Препарат Тигециклин-Бинергия содержит натрий. Данный препарат содержит менее 1

ммоль (23 мг) натрия в 5 мл концентрата, то есть по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования влияния тигециклина на способность к управлению транспортом и работе с

механизмами не проводились. Пациенты, получающие тигециклин, могут испытывать го-

ловокружение, которое может повлиять на способность к вождению и работе с механиз-

мами.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (в

пачке).

Хранить в недоступном для детей месте.

19

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения/ Организация, принимающая претензии

АО «Бинергия»

Россия, 143930, Московская область, г.о. Балашиха, г. Балашиха, мкр. Салтыковка,

ш. Разинское, д. 69, эт. /помещ. 1/41, офис 106А

Тел.: 8-495-580-55-02

Факс: 8-495-580-55-03

e-mail: info@binergia.ru

ФКП «Армавирская биофабрика»

352212, Краснодарский край, Новокубанский район, п. Прогресс, ул. Мечникова, д. 11.

20