Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА

Состав на 1 флакон:

Действующие вещества: пиперациллин натрия (в пересчете на пиперациллин) 2085,0 (2000,0)

мг/4170,0 (4000,0) мг, тазобактам натрия (в пересчете на тазобактам) 268,3 (250,0) мг/536,6

(500,0) мг.

Белый или почти белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа: антибактериальные средства системного действия; бета-

лактамные антибактериальные средства, пенициллины; комбинации пенициллинов, включая

комбинации с ингибиторами бета-лактамаз.

Код ATX: J01CR05.

ФАМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Механизм действия

Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА (стерильный пиперациллин и тазобактам)

представляет собой антибактериальный комбинированный препарат, состоящий из

полусинтетического антибиотика пиперациллина натрия и ингибитора β-лактамазы

тазобактама натрия, предназначенный для внутривенного введения. Таким образом,

тазобактам и пиперациллин сочетают в себе свойства антибактериального препарата

широкого спектра действия и ингибитора β-лактамазы.

Пиперациллин проявляет бактерицидную активность, которая является результатом

ингибирования образования перегородки при делении клеток и синтеза клеточной стенки.

Пиперациллин и другие β-лактамные антибиотики блокируют терминальную стадию

транспептидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки у чувствительных

бактерий посредством взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) –

бактериальными ферментами, которые осуществляют данную реакцию. В экспериментах

in vitro пиперациллин проявляет активность в отношении различных грамположительных

1

и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин обладает

сниженной активностью в отношении бактерий, обладающих определенными ферментами

семейства β-лактамаз, которые химически инактивируют пиперациллин и другие β-

лактамные антибиотики. Тазобактам, который обладает собственной очень низкой

антибактериальной активностью в связи с низкой аффинностью к ПБС, способствует

восстановлению или усилению действия пиперациллина в отношении многих

резистентных микроорганизмов. Тазобактам является мощным ингибитором многих β-

лактамаз класса А (пенициллиназ, цефалоспориназ и ферментов с расширенным спектром

активности). Он обладает непостоянной активностью в отношении карбапенемаз класса А

и β-лактамаз класса D. Тазобактам практически неактивен в отношении большинства

цефалоспориназ класса С и металлобеталактамаз класса В.

Две особенности тазобактама и пиперациллина лежат в основе повышенной активности в

отношении некоторых микроорганизмов, обладающих β-лактамазами, которые при их

оценке в качестве ферментных препаратов в меньшей степени ингибировались

тазобактамом и другими ингибиторами: тазобактам не индуцирует

хромосомоопосредованную продукцию β-лактамаз в концентрации, которая достигается

при использовании рекомендуемых режимов дозирования, а пиперациллин относительно

устойчив к действию ряда β-лактамаз.

Так же, как и другие β-лактамные антибиотики, пиперациллин в комбинации с

тазобактамом или без такового демонстрирует зависимую во времени бактерицидную

активность в отношении чувствительных микроорганизмов.

Механизмы развития резистентности

Существует три основных механизма развития резистентности к β-лактамным

антибактериальным препаратам: изменения целевых пенициллинсвязывающих белков

(ПСБ), приводящие к снижению сродства к антибиотикам; разрушение антибиотиков

бактериальными β-лактамазами, а также низкая внутриклеточная концентрация

антибиотиков в связи со снижением их захвата либо активным транспортом антибиотиков

из клеток.

У грамположительных бактерий главным механизмом резистентности к β-лактамным

антибактериальным препаратам, в том числе к тазобактаму и пиперациллину, является

изменение ПСБ. Этот механизм лежит в основе устойчивости к метициллину,

развивающейся у стафилококков, и устойчивости к пенициллину у Streptococcus

pneumoniae, также как у стрептококков группы viridans и у энтерококков. Резистентность,

обусловленная изменениями ПСБ, также развивается у грамотрицательных штаммов со

сложными питательными потребностями, таких как Haemophilus influenzae и Neisseria

2

gonorrhoeae. Комбинация пиперациллина и тазобактама не активна в отношении

штаммов, у которых резистентность к β-лактамным антибактериальным препаратам

определяется изменениями ПСБ. Как было указано выше, существуют некоторые β-

лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.

Клиническое исследование MERINO (инфекции кровотока, вызванные

микроорганизмами, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС))

В проспективном рандомизированном клиническом исследовании не меньшей

эффективности, целенаправленное лечение (т.е. основанное на подтвержденной in vitro

чувствительности) пиперациллином + тазобактамом не соответствовало критериям не

меньшей эффективности в отношении показателей смертности за 30-дневный период при

лечении инфекций кровотока, вызванных БРЛС-продуцирующими E. coli или Klebsiella

pneumoniae, у тяжело больных взрослых пациентов.

В общей сложности у 23 пациентов из 187 (12,3%), рандомизированных для получения

пиперациллина + тазобактама, наблюдался первичный исход в виде летального исхода в

течение 30 дней, а среди получавших меропенем таковых было 7 из 191 (3,7%), (разность

рисков: 8,6% [1-сторонний 97,5%-ный ДИ: от ∞ до 14,5%]; р = 0,90 для не меньшей

эффективности). Клинический и микробиологический ответ к 4 дню наблюдался у 121 из

177 пациентов (68,4%), в группе пиперациллина + тазобактама по сравнению с 138 из 185

(74,6%), рандомизированными для получения меропенема (разница рисков, - 6,2% [95%

ДИ, - 15,5- 3,1%]; Р = 0.19). Причина несоответствия в показателях летальности не ясна.

Спектр антибактериальной активности

Комбинация тазобактама и пиперациллина продемонстрировала активность в отношении

большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как в экспериментах in

vitro, так и при клинических инфекциях, являющихся показаниями к применению.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы)

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Acinetobacter baumanii

Escherichia coli

Haemophilus influenzae (исключая β-лактамаза-негативные, ампициллин-резистентные

штаммы)

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами, к которым

чувствителен штамм)

Грамотрицательные анаэробы:

3

Группа Bacteroides fragilis (B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron и B. vulgatus)

В экспериментах in vitro были получены следующие данные, однако их клиническая

значимость неизвестна.

Не менее чем в отношении 90 % следующих микроорганизмов минимальная подавляющая

концентрация (МПК) in vitro менее или равна пороговому значению чувствительности к

тазобактаму и пиперациллину. Однако безопасность и эффективность тазобактама и

пиперациллина при применении с целью лечения клинических инфекций, вызванных

данными бактериями, в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях не

установлена.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллин-чувствительные штаммы)

Staphylococcus epidermidis (только метициллин-чувствительные штаммы)

Streptococcus agalactiae †

Streptococcus pneumoniae † (только пенициллин-чувствительные штаммы)

Streptococcus pyogenes †

Streptococcus spp. группа Viridans †

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Citrobacter koseri

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Providencia stuartii

Providencia rettgeri

Salmonella enterica

Грамположительные анаэробы:

Clostridium perfringens

Грамотрицательные анаэробы:

Bacteroides distasonis

Prevotella melaninogenica

† Не продуцируют β-лактамазы и, в связи с этим являются чувствительными только к

пиперациллину.

4

Порошок для приготовления раствора для инфузий 2,0 г + 0,25 г и 4,0 г + 0,5 г.

Первичная упаковка: По 2 г пиперациллина и 0,25 г тазобактама во флаконы прозрачного

стекла типа I вместимостью 20 мл, с пробками из бромбутилкаучука или

хлорбутилкаучука и алюминиевыми колпачками или алюминиевыми колпачками с

защитной пластиковой крышкой (полипропилен).

По 4 г пиперациллина и 0,5 г тазобактама во флаконы прозрачного стекла типа I

вместимостью 30 мл с пробками из бромбутилкаучука или хлорбутилкаучука и

алюминиевыми колпачками или алюминиевыми колпачками с защитной пластиковой

крышкой (полипропилен).

Вторичная упаковка: По 1 флакону в пачку картонную вместе с инструкцией по

применению.

Распределение

Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме в равновесном

состоянии представлены в таблицах 1-2. Максимальные концентрации пиперациллина и

тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения внутривенного введения.

Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой

при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерапии.

Таблица 1

Значения равновесных концентраций в плазме у взрослых после пятиминутного

внутривенного введения тазобактама и пиперациллина.

Значения концентрации пиперациллина в плазме (мкг/мл)

Доза 5** 30 мин 1 ч 2ч 3 ч 4 ч

Пиперациллина + тазобактама мин

2 г + 0,25 г 237 76 38 13 6 3

4 г + 0,5 г 364 165 92 37 16 7

Значения концентрации тазобактама в плазме (мкг/мл)

Доза 5** 30 мин 1 ч 2ч 3 ч 4 ч

пиперациллина + тазобактама мин

2 г + 0,25 г 23,4 8,0 4,5 1,7 0,9 0,7

4 г + 0,5 г 34,3 17,9 10,8 4,8 2,0 0,9

** Окончание 5 минутного введения

Таблица 2

Значения равновесных концентраций в плазме у взрослых после тридцатиминутного

внутривенного введения тазобактама и пиперациллина.

Значения концентрации пиперациллина в плазме (мкг/мл)

Доза 30** 1 ч 1,5 ч 2ч 3 ч 4 ч

пиперациллина + тазобактама мин

2 г + 0,25 г 134 57 29 17 5 2

4 г + 0,5 г 298 141 87 47 16 7

Значения концентрации тазобактама в плазме (мкг/мл)

Доза 30** 1 ч 1,5 ч 2ч 3 ч 4 ч

пиперациллина + тазобактама мин

2 г + 0,25 г 14,8 7,2 4,2 2,6 1Д 0,7

4 г + 0,5 г 33,8 17,3 11,7 6,8 2,8 1,3

** Окончание 30 минутного введения

При увеличении дозы комбинации 2 г пиперациллина + 0,25 г тазобактама до 4 г + 0,5 г,

соответственно, наблюдается непропорциональное увеличение значений (приблизительно на

28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%,

5

при этом присутствие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а присутствие

пиперациллина – на связывание тазобактама.

Тазобактам и пиперациллин широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в том

числе, в слизистой оболочке кишечника, слизистой оболочке желчного пузыря, легких, желчи,

женской репродуктивной системы (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние

концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме. Данные о

проникновении через гематоэнцефалический барьер нет.

Биотрансформация

В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью

дезэтиловое производное; тазобактам – в неактивный метаболит.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и

канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизменном виде, 68% введенной

дозы обнаруживается в моче, Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством

почечной экскреции, 80% введенной дозы обнаруживается в неизменном виде, а оставшееся

количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также

экскретируются с желчью.

После введения однократной и повторных доз пиперациллина+тазобактама здоровым

испытуемым период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от

0,7 до 1,2 часов и не зависел от дозы препарата или продолжительности инфузии. При

снижении клиренса креатинина период полувыведения пиперациллина и тазобактама

удлиняется.

Тазобактам не влияет на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин снижает скорость

выведения тазобактама.

Нарушение функции почек

По мере снижения клиренса креатинина периоды полувыведения пиперациллина и

тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин периоды

полувыведения пиперациллина и тазобактама возрастают, соответственно, в 2 и 4 раза, по

сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме

метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и

21% пиперациллина и тазобактама, причем 18% тазобактама выводится в форме его

метаболита.

Нарушение функции печени

Хотя у пациентов с нарушением функции печени периоды полувыведения пиперациллина и

6

тазобактама увеличиваются (на 25% и 18%, соответственно), коррекции дозы не требуется.

Препарат Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА применяется для лечения системных и/или

местных бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к тазобактаму и

пиперациллину микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет:

 инфекции нижних дыхательных путей;

 инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);

 интраабдоминальные инфекции;

 инфекции кожи и мягких тканей;

 септицемия;

 гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом

периоде);

 бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с

аминогликозидами);

 инфекции костей и суставов;

 смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными

аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

 интраабдоминальные инфекции;

 инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Примечание: для септицемии, вызванной микроорганизмами, вырабатывающими бета-

лактамазу расширенного спектра. Частота случаев приобретенной резистентности для

отдельных видов патогенных микроорганизмов может варьироваться в зависимости от

географической зоны и от времени, поэтому необходимо располагать местной информацией о

резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.

 Гиперчувствительность к пиперациллину, тазобактаму, бета-лактамным препаратам (в

том числе, к пенициллинам, цефалоспоринам), ингибиторам бета-лактамаз или к

любому из вспомогательных веществ.

 Детский возраст до 2 лет.

Тяжелые кровотечения (в том числе, в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск

7

развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный энтероколит, детский

возраст, беременность, период лактации.

Почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин).

Пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Совместное применение высоких доз антикоагулянтов.

Гипокалиемия.

Препарат Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА применяют внутривенно капельно в течение не

менее 20-30 минут.

Дозы препарата и продолжительность лечения определяются тяжестью инфекционного

процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек

Рекомендуемая суточная доза составляет 12 г пиперациллина + 1,5 г тазобактама, которую

разделяют для нескольких введений каждые 6-8 часов.

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции. Суточная доза может

достигать 18 г пиперациллина + 2,25 г тазобактама, которую разделяют для нескольких

введений.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

При нейтропении:

У детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг с лихорадкой, возникшей на

фоне нейтропении, доза препарата Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА составляет 90 мг (80 мг

пиперациллина + 10 мг тазобактама) на килограмм массы тела, которую вводят каждые 6

часов в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг препарат Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА дозируется как

у взрослых, и его вводят в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

При интраабдоминалъной инфекции: у детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией

почек рекомендуемая доза составляет 112,5 мг (100 мг пиперациллина + 12,5 мг тазобактама)

на килограмм массы тела каждые 8 часов.

У детей с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек применяют такую же дозу,

как и у взрослых.

Продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней, с учетом того, что введение препарата

продолжают в течение, по крайней мере, 48 часов после исчезновения клинических признаков

инфекции.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу и

11

частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (масса тела > 50 кг) при почечной

недостаточности

Клиренс креатинина Рекомендуемые дозы тазобактама и пиперациллина

(мл/мин)

>40 Коррекции дозы не требуется

20-40 12 г + 1,5 г в сутки

4 г + 0,5 г через каждые 8 часов

<20 8 г + 1 г в сутки

4 г + 0,5 г каждые 12 часов

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г

пиперациллина + 1 г тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4

часа выводится 30-50% пиперациллина, следует применять одну дополнительную дозу 2 г

пиперациллина + 0,25 г тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью:

Фармакокинетика тазобактама и пиперациллина у детей с почечной недостаточностью не

изучена. Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении

нет. Для детей в возрасте 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется

корректировать дозу препарата Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА следующим образом:

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела < 50 кг) при почечной

недостаточности

Клиренс креатинина Рекомендуемые дозы тазобактама и пиперациллина

(мл/мин)

>50 112,5 мг/кг (100 мг пиперациллина + 12,5 мг тазобактама)

каждые 8 часов

<50 78,75 мг/кг (70 мг пиперациллина + 8,75 мг тазобактама)

каждые 8 часов

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый пациент должен находиться

под пристальным наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки.

Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между его

введением.

Нарушение функции печени

Коррекции дозы при нарушении функции печени не требуется.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы пожилым пациентам необходима только при наличии у них нарушения

функции почек.

Рекомендации по приготовлению раствора

Препарат Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА применяется только для внутривенного

12

введения.

Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными

объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения

содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин). Готовый раствор

представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

Дозировка/флакон Необходимый объем растворителя

(пиперациллин + тазобактам)

2 г + 0,25 г 10 мл

4 г + 0,5 г 20 мл

Растворители, применяемые для растворения препарата, совместимые с препаратом

Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА: 0,9% раствор натрия хлорида; стерильная вода для

инъекций; 5% раствор декстрозы.

Затем приготовленный раствор должен быть разведен до нужного для внутривенного введения

объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из перечисленных ниже совместимых

растворителей: 0,9% раствор натрия хлорида; стерильная вода для инъекций (максимально

рекомендуемый объем – 50 мл); 5% раствор декстрозы; 6% солевой раствор декстрана;

раствора Хартмана; Рингера ацетат; Рингера ацетат/малат; раствора Рингера лактат.

Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 ч после приготовления при

хранении при температуре не выше 25 °С или в течение 48 ч при хранении при температуре от

2 до 8 °С.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте

появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом:

очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥

1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (на основании

имеющихся данных оценить невозможно).

Системно-органный класс Частота Нежелательные реакции

Часто Кандидоз*

Инфекции и инвазии

Редко Псевдомембранозный колит

Часто Тромбоцитопения, анемия*

Нечасто Лейкопения

Нарушения со стороны крови

Редко Агранулоцитоз

и лимфатической системы

Панцитопения*, нейтропения,

Частота

гемолитическая анемия*, эозинофилия*,

13

Системно-органный класс Частота Нежелательные реакции

неизвестна тромбоцитоз*

Анафилактоидный шок*,

Нарушения со стороны Частота анафилактический шок*, анафилактоидная

иммунной системы неизвестна реакция*, анафилактическая реакция*,

гиперчувствительность*

Нарушения метаболизма и Гипокалиемия

Нечасто

питания

Часто Бессонница

Психические нарушения Частота Делирий*

неизвестна

Нарушения со стороны Часто Головная боль

нервной системы Нечасто Судороги

Снижение артериального давления,

Нарушения со стороны

Нечасто флебит, тромбофлебит, «приливы» крови

сердца и сосудов

к коже лица

Нарушения со стороны Редко Носовое кровотечение

дыхательной системы, Эозинофильная пневмония

Частота

органов грудной клетки и

неизвестна

средостения

Очень часто Диарея

Нарушения со стороны Боль в животе, рвота, запор, тошнота,

Часто

желудочно-кишечного тракта диспепсия

Редко Стоматит

Нарушения со стороны Гепатит*, желтуха

Частота

печени и желчевыводящих

неизвестна

путей

Часто Сыпь, кожный зуд

Полиморфная экссудативная эритема*,

Нарушения со стороны кожи Нечасто

крапивница, макулопапулезная сыпь*

и подкожных тканей

Редко Токсический эпидермальный некролиз*

Частота Синдром Стивенса-Джонсона*, буллезный

14

Системно-органный класс Частота Нежелательные реакции

неизвестна дерматит, лекарственная сыпь с

эозинофилией и системной

симптоматикой (DRESS - синдром),

острый генерализованный

экзантематозный пустулез,

эксфолиативный дерматит*, пурпура

Нарушения со стороны Артралгия, миалгия

мышечной, костной и Нечасто

соединительной ткани

Нарушения со стороны почек Частота Почечная недостаточность,

и мочевыводящих путей неизвестна тубулоинтерстициальный нефрит*

Повышение активности «печеночных»

трансаминаз (аланинаминотрансферазы

(АЛТ), аспартатаминотрансферазы

(АСТ)), повышение активности щелочной

фосфатазы, снижение концентрации

альбумина в крови, снижение

Часто

концентрации общего протеина в крови,

повышение концентрации креатинина в

плазме крови, положительная прямая

Лабораторные и

проба Кумбса, повышение концентрации

инструментальные данные

мочевины в плазме крови, увеличение

частичного тромбопластинового времени

Повышение концентрации билирубина в

плазме крови, снижение концентрации

Нечасто

глюкозы в плазме крови, увеличение

протромбинового времени

Увеличение времени кровотечения,

Частота

повышение активности

неизвестна

гаммаглутамилтрансферазы

Повышение температуры тела, местные

Общие нарушения и реакции

Часто реакции (покраснение, уплотнение в месте

в месте введения

введения)

15

Системно-органный класс Частота Нежелательные реакции

Нечасто Озноб

*нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.

Симптомы

В пострегистрационном периоде поступали сообщения о случаях передозировки препаратом

пиперациллин + тазобактам. Симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея,

повышенная нейромышечная возбудимость и судороги.

Лечение

В случае передозировки, лечение пиперациллином + тазобактамом следует прекратить.

Специфический антидот неизвестен.

Должно проводиться поддерживающее и симптоматическое лечение, соответствующее

состоянию больного.

Чрезмерно высокую концентрацию пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно

уменьшить с помощью гемодиализа.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Совместное применение препарата Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА с пробенецидом

увеличивает периоды полувыведения и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и

тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без

изменения.

В исследованиях была выявлена повышенная частота развития острого повреждения почек у

пациентов, которые получали терапию комбинацией пиперациллина и тазобактама совместно

с ванкомицином, по сравнению с пациентами, получающими только ванкомицин. Некоторые

их этих исследований показали, что взаимодействие зависит от дозы ванкомицина.

Экспертные рекомендации предлагают интенсивное дозирование ванкомицина и поддержание

минимальной концентрации на уровне 15-20 мг/л, что выше целевой минимальной

концентрации 5-10 мг/л, которая была рекомендована в более ранних публикациях. Для

достижения таких минимальных концентраций практикующие врачи часто вынуждены

назначать дозы ванкомицина, превышающие рекомендации производителя. Таким образом,

существует вероятность, что в дополнение к повышенному риску развития индуцированной

ванкомицином нефротоксичности, описанной в связи с соблюдением этих рекомендаций,

увеличение риска нефротоксичности может также быть обусловлено взаимодействием с

пиперациллином + тазобактамом.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между препаратом Пиперациллин-

16

Тазобактам ЭЛЬФА и ванкомицином.

Пиперациллин, в том числе и при совместном применении с тазобактамом, не оказывал

значимого влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией

почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек.

Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась

при применении тобрамицина.

Одновременное применение препарата Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА и векурония

бромида может привести к более длительной нервномышечной блокаде, вызываемой

последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с

другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении с препаратом Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА гепарина,

непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови,

в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы

свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического

эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Совместное применение с аминогликозидами

Препарат не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными

средствами, в т.ч. с аминогликозидами. При применении совместно с другими антибиотиками,

препараты следует вводить раздельно; наиболее предпочтительно введение

пиперациллина+[тазобактам] и аминогликозидов разграничить во времени.

Перед началом лечения препаратом Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА следует подробно

опросить пациента, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности в

анамнезе, в том числе, связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые

аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с

повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют

прекращения введения препарата и применения эпинефрина (Адреналина) и проведения

других экстренных мероприятий.

У пациентов, принимающих препарат Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА, отмечались

случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и

токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной

симптоматикой (DRESS - синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез.

В случае появления сыпи, пациентов необходимо тщательно наблюдать и в случае

прогрессирования симптомов, следует прекратить прием препарата.

17

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой,

длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит

может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В

таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата Пиперациллин-

Тазобактам ЭЛЬФА и назначить соответствующую терапию (например, ванкомицин,

метронидазол перорально). Препараты, ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При лечении препаратом Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА, особенно длительном,

возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически

контролировать показатели периферической крови.

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе,

следует с осторожностью применять пиперациллин + тазобактам вследствие его

потенциальной нефротоксичности. Дозу и частоту введения следует корректировать с

учетом степени нарушения функции почек.

Во вторичном анализе при использовании данных крупного многоцентрового и

рандомизированного контролируемого исследования была изучена скорость клубочковой

фильтрации (СКФ) после введения наиболее часто применяемых антибиотиков у больных

в критическом состоянии. При сравнении с другими антибиотиками применение

комбинации пиперациллина и тазобактама было связано с более низкой степенью

обратимого восстановления СКФ. Согласно данному исследованию пиперациллин +

тазобактам был причиной задержки восстановления функции почек у этих пациентов.

При совместном применении комбинации пиперациллина и тазобактама и ванкомицина

может отмечаться увеличение частоты развития острого повреждения почек.

В ряде случаев (чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью) вероятно

появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных

показателей системы свёртывания крови (времени свертывания крови, агрегации

тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует

отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые

могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения препаратом

Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА. Следует тщательно наблюдать пациентов во время

терапии. В случае развития суперинфекции следует принять адекватные меры.

Как и при применении других препаратов пенициллинового ряда, на фоне терапии

препаратом Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА возможно развитие неврологических

осложнений, проявляющихся судорогами (судорожными приступами). Данные реакции

чаще всего отмечаются при применении препарата в высоких дозах, особенно у пациентов

18

с нарушением функции почек.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Очень редко сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, получавших

пиперациллин+[тазобактам]. ГЛГ – это опасный для жизни синдром патологической

активации иммунитета, характеризующийся клиническими признаками и симптомами

чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия,

гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке

крови, цитопения и гемофагоцитоз). У пациентов при развитии ранних проявлений

активации патологического иммунитета, оценка должна быть проведена немедленно. Если

установлен диагноз ГЛГ, лечение препаратом пиперациллин+[тазобактам] следует

прекратить.

Влияние на лабораторные тесты

Во время применения препарата Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА возможен

ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода,

основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому рекомендуется проводить пробу,

основанную на ферментативном окислении глюкозы.

Имеются данные, что у пациентов, получающих препарат Пиперациллин-Тазобактам

ЭЛЬФА, возможны ложноположительные результаты теста на галактоманнан,

производимого тест-системами компании Био-Рад (Platelia Aspergillus ИФА). Сообщалось

о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами при

применении теста Platelia Aspergillus.

Таким образом, у пациентов, получающих тазобактам и пиперациллин, следует

критически относиться к положительным результатам теста на галактоманнан и

перепроверять с помощью других диагностических методов.

Вспомогательные вещества (натрий)

Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА 2,0 г + 0,25 г

Данный препарат содержит 112 мг натрия на флакон, что эквивалентно 5,6 % от

рекомендуемого ВОЗ максимального суточного потребления натрия, составляющего для

взрослого человека 2 г.

Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА 4,0 г + 0,5 г

Данный препарат содержит 224 мг натрия на флакон, что эквивалентно 11,2 % от

рекомендуемого ВОЗ максимального суточного потребления натрия, составляющего для

взрослого человека 2 г.

Это может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов.

У пациентов с гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют

19

выведению калия, в период лечения препаратом Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА

может развиваться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание

электролитов в сыворотке крови).

Дети

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТОМ И

ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ

Исследования влияния препарата Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА на способность

управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности,

требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не

проводились.

При появлении нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы (судороги)

следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Хранить при температуре не выше 25 °С, в защищенном от света месте.

Приготовленный раствор хранить при температуре от 2 до 8 °С не более 48 часов.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту.

20

ВЛАДЕЛЕЦ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ / ОРГАНИЗАЦИЯ,

ПРИНИМАЮЩАЯ ПРЕТЕНЗИИ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ

Российская Федерация

АО «Научно-производственный центр «ЭЛЬФА»

115088, г. Москва, ул. Угрешская, д. 14, стр. 2

тел./факс: +7 (495) 679-89-60

ООО «Рузфарма», Россия

143132, Московская обл., г. Руза,

рп. Тучково, ул. Комсомольская, д. 12, стр.1

21